Amiloidoza jetre

Amiloidoza je obično sistemska, opća patologija karakterizirana akumulacijom amiloida (specifičnog glikoproteina) u tkivima i naknadnim poremećajem funkcije normalne organe. Amiloidoza jetre mnogo je rjeđa od bubrega i slezene [1], ali gotovo uvijek prati sistemsko oštećenje tijela. Nijedna od postojećih tehnika snimanja ne može posebno pokazati prisutnost amiloida. Čak i kada se sumnja na klinički i radiološki, dijagnoza amiloidoze ovisi o biopsiji tkiva kako bi se potvrdila prisutnost amiloidnih naslaga. [3] liječenje je složeno, sveobuhvatno i uključuje imunosupresivne i simptomatske mjere. U teškim slučajevima može biti potrebna transplantacija jetre.

Epidemiologija

Uspjeh liječenja izravno ovisi o pravovremenoj dijagnozi bolesti, što uzrokuje stvaranje proteinsko-polisaharidnog kompleksa (amiloida) u različitim organima i jetri. Kao što praksa pokazuje, amiloidozu je teško pretpostaviti ili sumnjati, iako je moguće prepoznati i potvrditi. Činjenica je da je u više od 80% nepriznatih slučajeva bolest klinički maskirana jetrenom patologijom. Najučinkovitija dijagnostička metoda je biopsija.

Amiloidoza jetre je rjeđi problem u usporedbi s bubrežnom amiloidozom. Istodobno, svi slučajevi jetrenih lezija prate lezije drugih organa. Najčešće patologija utječe na pretežno strukturne dijelove jetrene trijade, što određuje minimalnu i nespecifičnost simptomatologije. Klinička i morfološka slika hepatocelularnog nedostatka i portalne hipertenzije očituje se u difuznoj i intralobularnoj vrsti patologije.

Biopsija jetre opravdana je kada je hepatomegalija prisutna bez prethodnih simptoma jetre i u nedostatku nefrotskog sindroma.

Difuzno uključivanje jetre zabilježeno je u oko 25% slučajeva, a u 75% bolesnika utječe samo na portalni trakti.

Primarna amiloidoza utječe na jetru u 90% slučajeva, dok sekundarna amiloidoza utječe na jetru u samo 47% slučajeva.

Izolirana uključenost jetre izuzetno je rijetka. Bubrezi (oko 93%slučajeva), slezine (72%), srce (57%), gušterača (36%), adrenalne žlijezde (29%), crijeva i pluća (21%svaka) obično utječu sinkrono.

Žene dobivaju bolest gotovo dvostruko češće od muškaraca. Prosječni životni vijek bolesnika s amiloidozom je 52-64 godine.

Uzroci amiloidoza jetre

Amiloidoza se odvija s stvaranjem i nakupljanjem složenog kompleksa polisaharid-proteina - amiloida - u jetrenom tkivu. Problem pojave primarne lezije do danas je nedovoljno proučavan. Što se tiče sekundarne patologije, njegov je izgled obično povezan s takvim bolestima:

• Kronični infektivni procesi (tuberkuloza, sifilis, aktinomikoza);
• Purulentni upalni procesi (mikrobni endokarditis, osteomijelitis, bronhiektatska bolest itd.);
• Maligne bolesti (leukemija, visceralni karcinom, limfogranulomatoza).

Reaktivni oblik amiloidoze nalazi se u bolesnika s istodobnom aterosklerozom, reumatološkim bolestima (Bechterewova bolest, reumatoidni artritis), psorijaza, kronične upalne i multisistemske procese (uključujući sarkoidozu). Glavni čimbenici rizika: nasljedna predispozicija, stanični poremećaji imuniteta, hiperglobulinemija.

Patogeneza

Postoji niz pretpostavki u vezi s podrijetlom amiloidoze jetre. Većina stručnjaka pridržava se verzije disproteinoze, imunološke i mutacijske prirode bolesti, kao i lokalne stanične geneze. Verzija stanične geneze uključuje promjene u reakcijama koje rade na staničnoj razini (stvaranje fibrilarnih prekursora amiloida kompleksom makrofaga), iako se formira amiloid i akumulira izvan staničnih struktura.

Verzija disproteinoze temelji se na činjenici da je amiloid produkt nepravilnog metabolizma proteina. Osnovna patogenetska veza problema leži u disproteinemiji i hiperfibrinogenemiji, što dovodi do nakupljanja grubih raspršenih frakcija proteina i paraproteina u plazmi.

Prema imunološkoj verziji, stvaranje amiloida uzrokovano je reakcijom antigen-antitijela, gdje proizvodi propadanja tkiva ili strani proteini djeluju kao antigeni. Amiloidna akumulacija nalazi se uglavnom u području stvaranja antitijela i prekomjerne prisutnosti antigena.

Najvjerojatnija verzija znanstvenici smatraju teoriju mutacije koja uzima u obzir različite mutagene čimbenike koji mogu dovesti do abnormalnosti u sintezi proteina.

Amiloid je složen hipoprotein koji se sastoji od globularnih i fibrilarnih proteina u kombinaciji s polisaharidima. Amiloidne akumulacije utječu na intimu i adventitiju vaskularne mreže, stroma parenhimatnih organa, strukturu žlijezda itd. Amiloidne akumulacije ne uzrokuju funkcionalno oštećenje. Male akumulacije ne uzrokuju funkcionalne poremećaje, ali s intenzivnom amiloidnom prisutnošću jetre povećava se volumen, mijenja pojavu organa, razvija nedostatak funkcije.

Amiloidoza jetre karakterizira taloženje amiloidnih fibrila u prostoru disse, koji obično započinje u periportalnoj regiji, iako je ponekad centrilobularna i može se odlagati u jetrenoj vaskulaturi. [4], [5] U teškim slučajevima, taloženje amiloida dovodi do atrofije pritiska hepatocita, što sprečava prolazak žuči, što rezultira kolestazom ili može blokirati sinusoide, što rezultira hipertenzijom portala. [6], [7], [8]

Simptomi amiloidoza jetre

Klinička slika u amiloidozi jetre je raznolika, ovisi o intenzitetu akumulacije amiloida, o njegovim biokemijskim značajkama, trajanju patološkog procesa, stupnju oštećenja organa i kršenja njihovog funkcionalnog stanja.

U latentnom stadiju amiloidoze, kada se amiloidne akumulacije u jetri mogu otkriti samo mikroskopskim pregledom, prvi znakovi bolesti nisu prisutni. Daljnjim razvojem i povećanjem funkcionalnog deficita organa, simptomatologija napreduje.

Jetra se postupno zgušnjava, povećava. Metoda palpacije može se palpirati izmijenjena, ali glatka i bezbolna granica organa. Rijetko je patologija popraćena bolovima u subkostalnom području s desne strane, dispepsia, proširenje slezene, požurivanje kože, sluznice i sklerae, hemoragični sindrom.

Najkarakterističniji simptomi u jetri amiloidoze: [9], [10]

• Amiloidna akumulacija u jetri uzrokuje hepatomegaliju u 33-92% bolesnika;
• Blaga žutica
• Portalna hipertenzija;
• Umjerena do teška kolestaza.

Budući da amiloidoza vrlo rijetko utječe na samo jedan organ, obično je prisutna dodatna simptomatologija:

• Kada se oštećenje bubrega razvija nefrotski sindrom i arterijska hipertenzija s daljnjim zatajenjem bubrega, edemom, ponekad trombozom bubrežne vene, leukociturijom, hematurijom, hipoproteinemijom, azotemijom i tako dalje;
• Kad je srce pogođeno, razvija se stanje slično restriktivnoj kardiomiopatiji (poremećaji ritma, kardiomegalija, povećanje srčanog deficita, slabost i dispneja, edem, rjeđe - nakupljanje tekućine u trbušnom i pleuralnoj šupljini, perikarditis);
• Ako je pogođen probavni trakt, mogu se pojaviti makroglossia, slabost i ezofagealni peristaltika, mučnina i žgaravica, zatvor ili proljev itd.;
• Kada je pogođen gušterača, prisutni su simptomi kroničnog pankreatitisa;
• Ako je uključen mišićno-koštani mehanizam, razvijaju se simetrični poliartritis, sindrom karpalnog tunela, miopatije, a ako je pogođen živčani sustav, pronađene su polineuropatije, paraliza, ortostatski niski krvni tlak, povećana znojenja, demencija.

Ako se patološka reakcija širi na kožu, na licu, vratu, nagibu kože pojavljuju se brojni voštani plakovi. Moguća je slika neurodermatitisa, crvene pločaste groznice, skleroderme.

Kombinacija više amiloidnih lezija i raznolikosti simptomatologije otežava identifikaciju jetrene amiloidoze i zahtijevaju sveobuhvatnu i potpunu dijagnozu.

Obrasci

Prema klasifikaciji WHO-a, razlikuje se pet vrsta amiloidoze:

• Al (primarno);
• AA (sekundarni);
• ATTH (nasljedna i senilna sistemska);
• Aβ2M (u bolesnika na hemodijalizi);
• AIAPP (u bolesnika s dijabetes melitusom neovisan o inzulinu);
• AB (za Alzheimerovu bolest);
• AANF (senilna atrijska amiloidoza).

Postoji lokalna amiloidoza jetre, ali češće se radi o sistemskoj leziji, u kojoj patološki proces uključuje i bubrege, srce, slezinu, živčani sustav, kao i druge organe i tkiva.

Komplikacije i posljedice

Sistemska amiloidoza postupno dovodi do razvoja akutnih patoloških procesa koji zauzvrat mogu dovesti do smrti. Među najčešćim i po život opasnijim komplikacijama su sljedeće:

• Česte infektivne (bakterijske, virusne) patologije, uključujući pneumonije, pilonefritis, glomerulonefritis;
• Kronično jetreno i bubrežno zatajenje;
• Kronično zatajenje srca (može prethoditi infarktu miokarda);
• Hemoragični potezi.

Venova tromboza nastaje kao rezultat nakupljanja i taloženja proteina na venskim zidovima. Lumen pogođenih žila sužava se, zatajenje organa razvija se. S vremenom, u pozadini dugoročne hiperproteinemije, plovilo se može potpuno zatvoriti. Bilo koja od komplikacija može dovesti do nepovoljnog ishoda - smrti.

Dijagnostika amiloidoza jetre

Ako se sumnja na amiloidozu jetre, dijagnostičke mjere provode se nakon obaveznih savjetovanja, i gastroenterologa i terapeuta, i reumatologa, kardiologa, dermatologa, neurologa, urologa. Važno je sveobuhvatno procijeniti podatke anamneze i kliničkih manifestacija, provesti sveobuhvatnu laboratorijsku i instrumentalnu dijagnostiku.

Testovi nužno uključuju urin i pregled krvi. Kod jetrene amiloidoze često se nalazi kombinacija leukociturije s proteinurijom i cilindrurijom, a hipoproteinemija - s hiperlipidemijom, anemijom, hiponatremijom i hipokalcemijom, smanjeni broj trombocita. Paraproteini su otkriveni u urina i serumskoj elektroforezi.

Instrumentalna dijagnostika uključuje:

• EKG, ECHO;
• Trbušni ultrazvuk;
• X-zrake želuca, jednjaka;
• Navodnjavanje, barijski rendgenski zraci;
• Endoskopija.

Radiološki nalazi jetrene amiloidoze uključuju nespecifičnu hepatomegaliju, povećanu ehogenost na ultrazvuku ili gustoći na računalnoj tomografiji (CT) i povećani intenzitet signala T1 na magnetskoj rezonanci (MRI). [12] Scintigrafija s pokazateljima povezanim s TC-99M pokazuje heterogeni unos, ali nije nespecifičan. [13], [14] pokazalo se da GC povećava krutost jetre izmjerene elastografijom; [15], [16], [17] Ali malo je izvještaja o slučajevima. Elastografija magnetske rezonancije (MRE) trenutno je najtačnija neinvazivna metoda za otkrivanje i stavljanje fibroze jetre, [18], [19] MRE je koristan za otkrivanje progresije, odgovor na liječenje i predviđanje jetrene dekompenzacije u bolesnika s fibrozom jetre. [20]

Teško je utvrditi amiloidozu jetre na ultrazvuku: određuje se povećanje organa, pri čemu je najpelije specifičnija hepatomegalija veća od 15 cm. Pod kontrolom ultrazvuka provodi se biopsija, što postaje određujući pokazatelj dijagnoze. Pomoću posebne igle uzima se mala količina jetrenog tkiva, zatim je obojena posebnom bojom i pregledava se pod mikroskopom, što vam omogućuje izravno vidite amiloidne naslage.

Konačna dijagnoza postavlja se tek nakon otkrivanja amiloidnih fibrila u tkivu jetre i drugih organa. Genetski određena vrsta amiloidoze određena je pažljivim genetskim medicinskim pregledom rodovnika.

Diferencijalna dijagnoza

Amiloidozu treba sumnjati u sve bolesnike s kombinacijom bubrežne proteinurije, restriktivne kardiomiopatije, autonomne ili periferne neuropatije i hepatomyelije, čak i u nedostatku monoklonskog paraproteina. Provjera vrste amiloidoze vrlo je važno jer je liječenje lezija različitih etiologija vrlo različito.

Histološka dijagnoza uključuje bojenje s crvenom kongom, nakon čega slijedi mikroskopsko ispitivanje u polarizirajućoj svjetlosti. Preporučljivo je biopsiju nekoliko uzoraka tkiva odjednom. Ako rezultat bojenja postane pozitivan, imunohistokemijska analiza provodi se korištenjem monoklonskih antitijela na proteine prekursora za identificiranje vrste amiloida.

DNA analiza se provodi radi razlikovanja primarne amiloidoze i različitih varijacija genetski određene amiloidoze. Amiloidni fibrili mogu se izolirati iz uzoraka biopsije i izdvojiti se u pojedinačne aminokiseline.

Dodatne studije za određivanje diskrazije plazma stanica:

• Elektroforeza serumskih proteina krvi i urina;
• Imunološki test za lance slobodnog svjetla;
• Imunofiksacija (imunobloting) serumskih proteina;
• Aspiracija koštane srži i trepanobiopsija.

Dijagnoza jetrene amiloidoze dugotrajan je i laburistički proces, što zahtijeva povećanu pažnju stručnjaka i kvalitetne opreme klinika i laboratorija.

Liječenje amiloidoza jetre

Mjere liječenja usmjerene su na smanjenje koncentracije već postojećih amiloidnih proteina u krvi (uklanjanje uzroka amiloidoze) i podržavanje odgovarajuće funkcije jetre.

Sekundarna amiloidoza zahtijeva blokiranje upalnog procesa (u kroničnim zaraznim i autoimunim patologijama). Kod autoimunih bolesti preporučuje se upotreba citostatika. Da bi se uklonili kronični infektivni procesi, područje upale često se kirurški uklanja. Često ovaj pristup može zaustaviti daljnje napredovanje amiloidoze i poboljšati funkciju jetre.

Primarna amiloidoza zahtijeva uporabu kemopreventivnih lijekova, a ponekad i transplantacije koštane srži.

Trenutne smjernice preporučuju kombinaciju ciklofosfamida, bortezomiba, deksametazona (cybord) i daratumumaba kao terapije prve linije u bolesnika koji su novo dijagnosticirani AL.

Bortezomib je inhibitor proteasoma. Proteasomi su uključeni u smanjenje proteotoksičnosti i regulaciju proteina koji kontroliraju staničnu progresiju i apoptozu. Plazma stanice koje stvaraju amiloid posebno su osjetljive na inhibiciju proteasoma jer se oslanjaju na proteasom kako bi smanjile toksične učinke lakih lanaca i spriječile apoptozu.

Daratumumumum je monoklonsko antitijelo (mAb) koje se veže na CD38, transmembranski glikoprotein eksprimiran na površini stanica plazme, inducirajući apoptozu. To je jedini lijek koji je posebno odobren za liječenje AL amiloidoze kada se koristi s cybordom. Učinkovitost cybord-daratumumumumaba je vrlo visoka, a 78% bolesnika postigao je značajan hematološki odgovor (definirano kao potpuni odgovor ili vrlo dobar djelomični odgovor). Medijan preživljavanja u maloj skupini bolesnika koji su primali cybord (n = 15) iznosio je 655 dana u usporedbi sa 178 dana za pacijente koji su primali drugo liječenje utemeljenom na melfalan-deksametazonu (n = 10). 4

Međutim, ove terapije imaju brojne nuspojave, uključujući kardiotoksičnost, što dovodi do potrebe za smanjenjem doze ili suspenzijom liječenja i upotrebom drugih manje učinkovitih, ali podnošljivijih terapijskih strategija.

Isatuximab, monoklonsko antitijelo protiv CD38 slično kao daratumumab, proučava se za liječenje diskrazije plazma stanica koja je u osnovi AL.

Trenutno se proučavaju tri monoklonska antitijela Birtamimab, CAEL-101 i AT-03 za uklanjanje amiloidnih fibrila iz bolesnih organa. Rezultati ovih studija moći će ponuditi izravne dokaze za hipotezu da uklanjanjem vlakana taloženja lakog lanca iz organa dolazi do poboljšanja funkcije organa. [21]

Da bi podržali funkciju jetre, propisani su lijekovi na temelju urso-deoksikolične kiseline (primjer - ursosan). Urso-deoksiholna kiselina pomaže stabiliziranju staničnih membrana, smanjuje štetni učinak toksičnih masnih kiselina u stazi žuči izazvano amiloidnim naslagama i pomaže u vraćanju normalnog odljeva žuči.

Pored toga, simptomatska terapija i podrška za funkcioniranje drugih vitalnih struktura kao što su živčani sustav, srce, bubrezi itd. Potporna terapija za bolesnike s jetrenom amiloidozom uključuje različite kliničke aspekte, uključujući liječenje zatajenja srca, aritmije, poremećaje provodljivosti, tromboemboliju i istodobnu prisutnost aortičkog stenosa.

Ostali tretmani ovise o vrsti amiloidoze i na koji dijelovi tijela utječu. Tretmani mogu uključivati: [22]

• Lijekovi koji ublažavaju simptome, poput ublažavanja bolova, lijekova za mučnine ili lijekova koji smanjuju oticanje (diuretike);
• Lijekovi za smanjenje amiloida;
• Dijaliza bubrega;
• Transplantacija jetre.

Jetra proizvodi 95% TTR-a (transtheretin, protein koji sudjeluje u transportnom prometu tiroksina (T4) i proteina koji veže retinol. Transtyretin se uglavnom sintetizira u jetri i bogat je beta nitima koji teže agregiranim u netopljive amiloidne fibrile) mjeren u serumu. Stoga je transplantacija jetre povijesno (od 1990.) predložena kao terapija prve linije za uklanjanje glavnog izvora amiloidogenog TTR-a u bolesnika s obiteljskim oblikom (ARTTV), dok nije naznačena u obliku ATTT-WT. Transplantacija jetre mladih bolesnika u ranim fazama bolesti povezana je s visokom 20-godišnjom stopom preživljavanja. Čini se da je transplantacija jetre učinkovitija u nekim mutacijama, a manje učinkovita u drugima, poput V122i (povezano s kardiomiopatijom). Kombinirana transplantacija jetre i srca moguća je i kod mladih ARTTV bolesnika s kardiomiopatijom, a podaci literature o maloj skupini bolesnika sugeriraju da ova kombinacija ima bolju prognozu od samo transplantacije srca.

Pacijenti s jetrenom amiloidozom kontraindicirani su uzimajući srčane glikozide i antagoniste kalcija poput diltiazema ili verapamila, koji se mogu akumulirati u amiloidu. ACE inhibitori i beta-adrenoblokari koriste se s oprezom.

U ortostatskoj hipotenziji propisani su mineralokortikoidi ili glukokortikosteroidi, uzimajući u obzir da mogu uzrokovati dekompenzaciju zatajenja srca. Alfa-adrenomimetički midodrin (gutror) također se koristi s oprezom.

Antikonvulzivi i antidepresivi prikladni su u neuropatijama.

U nekim slučajevima jetrene amiloidoze, liječnici moraju razmotriti transplantaciju organa.

Prevencija

Zbog nedostatka informacija o patogenezi amiloidoze jetre, stručnjaci ne mogu razviti specifičnu prevenciju bolesti. Stoga se glavni napori svode na pravovremeno otkrivanje i liječenje bilo kakvih kroničnih patologija koje mogu izazvati razvoj poremećaja. Ako postoje slučajevi amiloidoze bilo koje lokalizacije u obitelji, preporučuje se sustavno posjetiti liječnike radi ispitivanja ambulanta.

Općenito, preventivne mjere se smanjuju na pravovremeno uklanjanje zaraznih bolesti, posebno onih koje se obično pretvaraju u kronični proces. Radi se o sprečavanju razvoja tuberkuloze, plućnih infekcija itd. Važno je pravovremeno otkrivanje i adekvatno liječenje streptokoknih infekcija, što može postati uzrok kroničnih oblika autoimunih upalnih procesa. Govorimo o Scarlatini, streptokoknom tonzilitisu itd.

Ako pacijent već ima autoimunu bolest, tada bi se trebao sustavno savjetovati s liječnikom, promatrati aktivnost patologije, primijeniti potrebne lijekove kako je propisao liječnik, prilagodite doze prema naznakama.

Prognoza

Prognoza za bolesnike s jetrenom amiloidozom je nepovoljna. Bolest se polako, ali kontinuirano povećava, što na kraju uzrokuje disfunkciju pogođenih organa i smrtonosnog ishoda - posebno zbog zatajenja organa.

Bolesnici sa sistemskom patologijom uglavnom umiru kao rezultat razvoja kroničnog zatajenja bubrega, iako u nekim slučajevima hemodijaliza ili kontinuirana ambulantna peritonealna dijaliza poboljšava prognozu takvih bolesnika. Stopa preživljavanja bolesnika na hemodijalizi, bez obzira na vrstu, može se usporediti s onom kod osoba s drugim sistemskim patologijama i dijabetes melitusom.

Glavni uzrok smrti tijekom hemodijalize je razvoj komplikacija kardiovaskularnog sustava.

Transplantacija jetre odavno se smatra jednom od glavnih metoda liječenja bolesti, a najoptimističnije stope preživljavanja opažene su u bolesnika čija dob ne prelazi 50 godina (pod uvjetom da je patološki proces kratkotrajan, a indeks tjelesne mase normalan). Pacijenti s amiloidozom jetre u kombinaciji s perifernom neuropatijom imaju nešto lošiju prognozu.