Amiloidoza jetre

Amiloidoza je obično sistemska, opća patologija koju karakterizira nakupljanje amiloida (specifičnog glikoproteina) u tkivima i posljedično poremećaj normalne funkcije organa. Amiloidoza jetre mnogo je rjeđa od amiloidoza bubrega i slezene [ 1 ], ali gotovo uvijek prati sistemsko oštećenje tijela. Nijedna od postojećih tehnika snimanja ne može specifično pokazati prisutnost amiloida. Čak i kada se klinički i radiološki posumnja, dijagnoza amiloidoze ovisi o biopsiji tkiva kako bi se potvrdila prisutnost amiloidnih naslaga. [ 3 ] Liječenje je složeno, sveobuhvatno i uključuje imunosupresivne i simptomatske mjere. U teškim slučajevima može biti potrebna transplantacija jetre.

Epidemiologija

Uspjeh liječenja izravno ovisi o pravovremenoj dijagnozi bolesti, koja uzrokuje stvaranje proteinsko-polisaharidnog kompleksa (amiloida) u raznim organima i jetri. Kao što praksa pokazuje, amiloidozu je teško pretpostaviti ili posumnjati, iako ju je moguće identificirati i potvrditi. Činjenica je da je u više od 80% neprepoznatih slučajeva bolest klinički maskirana patologijom jetre. Najučinkovitija dijagnostička metoda je biopsija.

Amiloidoza jetre je rjeđi problem u usporedbi s bubrežnom amiloidozom. Istovremeno, svi slučajevi lezija jetre popraćeni su lezijama drugih organa. Najčešće patologija zahvaća pretežno strukturne dijelove jetrene trijade, što određuje minimalnu i nespecifičnu simptomatologiju. Klinička i morfološka slika hepatocelularne insuficijencije i portalne hipertenzije manifestira se u difuznom i intralobularnom tipu patologije.

Biopsija jetre je opravdana kada je prisutna hepatomegalija bez prethodnih jetrenih simptoma i u odsutnosti nefrotskog sindroma.

Difuzna zahvaćenost jetre opaža se u oko 25% slučajeva, a u 75% pacijenata zahvaćeni su samo portalni traktovi.

Primarna amiloidoza zahvaća jetru u 90% slučajeva, dok sekundarna amiloidoza zahvaća jetru samo u 47% slučajeva.

Izolirana zahvaćenost jetre izuzetno je rijetka. Bubrezi (oko 93% slučajeva), slezena (72%), srce (57%), gušterača (36%), nadbubrežne žlijezde (29%), crijeva i pluća (po 21%) obično su zahvaćeni sinkrono.

Žene obolijevaju od bolesti gotovo dvostruko češće od muškaraca. Prosječni životni vijek pacijenata s amiloidozom je 52-64 godine.

Uzroci hepatičke amiloidoze

Amiloidoza se javlja stvaranjem i nakupljanjem složenog polisaharidno-proteinskog kompleksa - amiloida - u tkivu jetre. Problem nastanka primarne lezije do danas nije dovoljno proučen. Što se tiče sekundarne patologije, njezina pojava obično je povezana s takvim bolestima:

• Kronični zarazni procesi (tuberkuloza, sifilis, aktinomikoza);
• Gnojni upalni procesi (mikrobni endokarditis, osteomijelitis, bronhiektatička bolest itd.);
• Maligne bolesti (leukemija, visceralni rak, limfogranulomatoza).

Reaktivni oblik amiloidoze nalazi se kod pacijenata s istodobnom aterosklerozom, reumatološkim bolestima (Bechterewova bolest, reumatoidni artritis), psorijazom, kroničnim upalnim i multisistemskim procesima (uključujući sarkoidozu). Glavni čimbenici rizika: nasljedna predispozicija, poremećaji staničnog imuniteta, hiperglobulinemija.

Patogeneza

Postoji niz pretpostavki o podrijetlu amiloidoze jetre. Većina stručnjaka pridržava se verzije o disproteinozi, imunološkoj i mutacijskoj prirodi bolesti, kao i lokalnoj staničnoj genezi. Verzija stanične geneze uključuje promjene u reakcijama koje djeluju na staničnoj razini (stvaranje fibrilarnih prekursora amiloida pomoću kompleksa makrofaga), iako se amiloid stvara i nakuplja izvan staničnih struktura.

Verzija disproteinoze temelji se na činjenici da je amiloid produkt nepravilnog metabolizma proteina. Osnovna patogenetska veza problema leži u disproteinemiji i hiperfibrinogenemiji, koje dovode do nakupljanja grubo dispergiranih proteinskih i paraproteinskih frakcija u plazmi.

Prema imunološkoj verziji, stvaranje amiloida uzrokovano je reakcijom antigen-antitijelo, gdje produkti raspadanja tkiva ili strani proteini djeluju kao antigeni. Nakupljanje amiloida nalazi se uglavnom u području stvaranja antitijela i prekomjerne prisutnosti antigena.

Znanstvenici smatraju najvjerojatnijom verzijom teoriju mutacija, koja uzima u obzir niz mutagenih čimbenika koji mogu dovesti do abnormalnosti u sintezi proteina.

Amiloid je složeni hipoprotein koji se sastoji od globularnih i fibrilarnih proteina kombiniranih s polisaharidima. Nakupine amiloida utječu na intimu i adventiciju vaskularne mreže, stromu parenhimskih organa, strukturu žlijezda itd. Nakupine amiloida ne uzrokuju funkcionalna oštećenja. Male nakupine ne uzrokuju funkcionalne poremećaje, ali s intenzivnom prisutnošću amiloida jetra se povećava u volumenu, mijenja izgled organa, razvija se nedostatak funkcije.

Amiloidoza jetre karakterizirana je taloženjem amiloidnih fibrila u Dysseovom prostoru, koje obično počinje u periportalnoj regiji, iako je ponekad centrilobularno i može se taložiti i u hepatičkoj vaskulaturi. [ 4 ], [ 5 ] U teškim slučajevima, taloženje amiloida dovodi do atrofije hepatocita pod pritiskom, što sprječava prolaz žuči, što rezultira kolestazom, ili može blokirati sinusoide, što rezultira portalnom hipertenzijom. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi hepatičke amiloidoze

Klinička slika amiloidoze jetre je raznolika i ovisi o intenzitetu nakupljanja amiloida, njegovim biokemijskim značajkama, trajanju patološkog procesa, stupnju oštećenja organa i kršenju njihovog funkcionalnog stanja.

U latentnoj fazi amiloidoze, kada se nakupine amiloida u jetri mogu otkriti samo mikroskopskim pregledom, prvi znakovi bolesti su odsutni. S daljnjim razvojem i sve većim funkcionalnim deficitom organa, simptomatologija napreduje.

Jetra se postupno zadebljava, povećava. Metodom palpacije mogu se palpirati promijenjeni, ali glatki i bezbolni rubovi organa. Rijetko je patologija popraćena bolovima u subkostalnom području s desne strane, dispepsijom, povećanjem slezene, žutilom kože, sluznica i bjeloočnica, hemoragičnim sindromom.

Najkarakterističniji simptomi amiloidoze jetre: [ 9 ], [ 10 ]

• Nakupljanje amiloida u jetri uzrokuje hepatomegaliju u 33-92% pacijenata;
• Blaga žutica
• Portalna hipertenzija;
• Umjerena do teška kolestaza.

Budući da amiloidoza vrlo rijetko zahvaća samo jedan organ, obično je prisutna dodatna simptomatologija:

• Kada se oštećenje bubrega razvija nefrotski sindrom i arterijska hipertenzija s daljnjim zatajenjem bubrega, edemom, ponekad trombozom bubrežnih vena, leukociturijom, hematurijom, hipoproteinemijom, azotemijom i tako dalje;
• Kada je zahvaćeno srce, razvija se stanje slično restriktivnoj kardiomiopatiji (poremećaji ritma, kardiomegalija, rastući srčani deficit, slabost i dispneja, edem, rjeđe - nakupljanje tekućine u trbušnoj i pleuralnoj šupljini, perikarditis);
• Ako je zahvaćen probavni trakt, mogu se javiti makroglosija, slabost i peristaltika jednjaka, mučnina i žgaravica, zatvor ili proljev itd.;
• Kada je zahvaćena gušterača, prisutni su simptomi kroničnog pankreatitisa;
• Ako je uključen mišićno-koštani mehanizam, razvija se simetrični poliartritis, sindrom karpalnog tunela, miopatije, a ako je zahvaćen živčani sustav, nalaze se polineuropatije, paraliza, ortostatski nizak krvni tlak, pojačano znojenje, demencija.

Ako se patološka reakcija proširi na kožu, na licu, vratu i kožnim naborima pojavljuju se brojne voštane ploče. Moguća je slika neurodermatitisa, crvene skvamozne groznice, skleroderme.

Kombinacija višestrukih amiloidnih lezija i raznolikost simptomatologije znatno otežavaju identifikaciju amiloidoze jetre te zahtijevaju sveobuhvatnu i potpunu dijagnozu.

Obrasci

Prema klasifikaciji WHO-a, razlikuje se pet vrsta amiloidoze:

• AL (primarni);
• AA (sekundarni);
• ATTR (nasljedni i senilni sistemski);
• Aβ2M (u bolesnika na hemodijalizi);
• AIAPP (u bolesnika s inzulinski neovisnim dijabetesom melitusom);
• AB (za Alzheimerovu bolest);
• AANF (senilna atrijska amiloidoza).

Postoji lokalna amiloidoza jetre, ali češće je to sistemska lezija, u kojoj patološki proces zahvaća i bubrege, srce, slezenu, živčani sustav, kao i druge organe i tkiva.

Komplikacije i posljedice

Sistemska amiloidoza postupno dovodi do razvoja akutnih patoloških procesa koji zauzvrat mogu dovesti do smrti. Među najčešćim i po život opasnim komplikacijama su sljedeće:

• Česte zarazne (bakterijske, virusne) patologije, uključujući pneumonije, pijelonefritis, glomerulonefritis;
• Kronično zatajenje jetre i bubrega;
• Kronično zatajenje srca (može prethoditi infarktu miokarda);
• Hemoragijski moždani udari.

Venska tromboza nastaje kao rezultat nakupljanja i taloženja proteina na venskim stijenkama. Lumen zahvaćenih krvnih žila se sužava, razvija se zatajenje organa. Vremenom, na pozadini dugotrajne hiperproteinemije, krvna žila se može potpuno zatvoriti. Bilo koja od komplikacija može dovesti do nepovoljnog ishoda - smrti.

Dijagnostika hepatičke amiloidoze

Ako se sumnja na amiloidozu jetre, dijagnostičke mjere se provode nakon obveznih konzultacija, kako gastroenterologa i terapeuta, tako i reumatologa, kardiologa, dermatologa, neurologa, urologa. Važno je sveobuhvatno procijeniti podatke anamneze i kliničkih manifestacija, provesti sveobuhvatnu laboratorijsku i instrumentalnu dijagnostiku.

Pretrage nužno uključuju pregled urina i krvi. Kod amiloidoze jetre često se nalazi kombinacija leukociturije s proteinurijom i cilindrurijom, a hipoproteinemija - s hiperlipidemijom, anemijom, hiponatremijom i hipokalcemijom, smanjenim brojem trombocita. Paraproteini se otkrivaju elektroforezom urina i seruma.

Instrumentalna dijagnostika uključuje:

• EKG, Ehokardiogram;
• Ultrazvuk abdomena;
• Rendgenske snimke želuca, jednjaka;
• Irigografija, rendgenske snimke s barijem;
• Endoskopija.

Radiološki nalazi amiloidoze jetre uključuju nespecifične hepatomegalije, povećanu ehogenost na ultrazvuku ili gustoću na kompjuteriziranoj tomografiji (CT) i povećani intenzitet T1 signala na magnetskoj rezonanci (MRI). [ 12 ] Scintigrafija s indikatorima povezanim s Tc-99m pokazuje heterogenu apsorpciju, ali je nespecifična. [ 13 ], [ 14 ] Pokazalo se da GC povećava krutost jetre mjerenu elastografijom; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], ali postoji malo izvješća o slučajevima. Magnetska rezonantna elastografija (MRE) trenutno je najtočnija neinvazivna metoda za otkrivanje i određivanje stadija fibroze jetre, [ 18 ], [ 19 ] MRE je koristan za otkrivanje progresije, odgovora na liječenje i predviđanje dekompenzacije jetre kod pacijenata s fibrozom jetre. [ 20 ]

Amiloidoza jetre na ultrazvuku je teško određena: određuje se povećanje organa, s najspecifičnijom hepatomegalijom koja prelazi 15 cm. Pod kontrolom ultrazvuka provodi se biopsija koja postaje odlučujući pokazatelj za dijagnozu. Pomoću posebne igle uzima se mala količina tkiva jetre, zatim se boji posebnom bojom i pregledava pod mikroskopom, što vam omogućuje izravno vidjeti amiloidne naslage.

Definitivna dijagnoza postavlja se tek nakon otkrivanja amiloidnih fibrila u tkivu jetre i drugih organa. Genetski određen tip amiloidoze određuje se pažljivim genetsko-medicinskim pregledom rodovnika.

Diferencijalna dijagnoza

Na amiloidoznu bolest treba posumnjati kod svih pacijenata s kombinacijom bubrežne proteinurije, restriktivne kardiomiopatije, autonomne ili periferne neuropatije i hepatomijelije, čak i u odsutnosti monoklonskog paraproteina. Provjera vrste amiloidoze vrlo je važna jer je liječenje lezija različitih etiologija vrlo različito.

Histološka dijagnoza uključuje bojenje Kongo crvenom bojom, a zatim mikroskopski pregled u polarizirajućem svjetlu. Preporučljivo je biopsirati nekoliko uzoraka tkiva odjednom. Ako rezultat bojenja postane pozitivan, provodi se imunohistokemijska analiza korištenjem monoklonskih antitijela na prekursorske proteine kako bi se identificirala vrsta amiloida.

Analiza DNK provodi se kako bi se razlikovala primarna amiloidoza od različitih varijacija genetski određene amiloidoze. Amiloidni fibrili mogu se izolirati iz uzoraka biopsije i sekvestrirati u pojedinačne aminokiseline.

Dodatne studije za određivanje diskrazije plazma stanica:

• Elektroforeza serumskih proteina krvi i urina;
• Imunotest za slobodne lake lance;
• Imunofiksacija (imunobloting) serumskih proteina;
• Aspiracija koštane srži i trepanobiopsija.

Dijagnoza amiloidoze jetre je dugotrajan i naporan proces koji zahtijeva povećanu pažnju stručnjaka i kvalitetnu opremu klinika i laboratorija.

Liječenje hepatičke amiloidoze

Mjere liječenja usmjerene su na smanjenje koncentracije već postojećih amiloidnih proteina u krvi (uklanjanje uzroka amiloidoze) i podršku adekvatnoj funkciji jetre.

Sekundarna amiloidoza zahtijeva blokiranje upalnog procesa (kod kroničnih zaraznih i autoimunih patologija). Kod autoimunih bolesti preporučuje se primjena citostatika. Kako bi se uklonili kronični zarazni procesi, područje upale često se kirurški uklanja. Često ovaj pristup može zaustaviti daljnje napredovanje amiloidoze i poboljšati funkciju jetre.

Primarna amiloidoza zahtijeva upotrebu kemopreventivnih lijekova, a ponekad i transplantaciju koštane srži.

Trenutne smjernice preporučuju kombinaciju ciklofosfamida, bortezomiba, deksametazona (CyBorD) i daratumumaba kao terapiju prve linije u bolesnika s novodijagnosticiranom AL.

Bortezomib je inhibitor proteasoma. Proteasomi su uključeni u smanjenje proteotoksičnosti i regulaciju proteina koji kontroliraju staničnu progresiju i apoptozu. Plazma stanice koje stvaraju amiloid posebno su osjetljive na inhibiciju proteasoma jer se oslanjaju na proteasom kako bi smanjile toksične učinke lakih lanaca i spriječile apoptozu.

Daratumumumab je monoklonsko antitijelo (mAb) koje se veže na CD38, transmembranski glikoprotein eksprimiran na površini plazma stanica, inducirajući apoptozu. To je jedini lijek posebno odobren za liječenje AL amiloidoze kada se koristi s CyBorD-om. Učinkovitost CyBorD-daratumumumaba je vrlo visoka, s 78% pacijenata koji su postigli značajan hematološki odgovor (definiran kao potpuni odgovor ili vrlo dobar parcijalni odgovor). Medijan preživljavanja u maloj skupini pacijenata koji su primali CyBorD (n = 15) bio je 655 dana u usporedbi sa 178 dana za pacijente koji su primali drugu terapiju na bazi melfalana i deksametazona (n = 10). 4

Međutim, ove terapije imaju brojne nuspojave, uključujući kardiotoksičnost, što dovodi do potrebe za smanjenjem doze ili obustavom liječenja te korištenjem drugih manje učinkovitih, ali podnošljivijih terapijskih strategija.

Isatuximab, monoklonsko antitijelo protiv CD38 slično daratumumabu, proučava se za liječenje diskrazije plazma stanica koja je u osnovi AL.

Tri monoklonska antitijela, birtamimab, CAEL-101 i AT-03, trenutno se proučavaju za uklanjanje amiloidnih fibrila iz oboljelih organa. Rezultati ovih studija moći će ponuditi izravne dokaze za hipotezu da uklanjanjem fibrila lakih lanaca iz organa dolazi do poboljšanja funkcije organa. [ 21 ]

Kako bi se podržala funkcija jetre, propisuju se lijekovi na bazi urso-deoksikolne kiseline (primjer - Ursosan). Urso-deoksikolna kiselina pomaže u stabilizaciji staničnih membrana, smanjuje štetan učinak toksičnih masnih kiselina na stazu žuči uzrokovanu amiloidnim naslagama i pomaže u vraćanju normalnog odljeva žuči.

Osim toga, simptomatska terapija i podrška funkcioniranju drugih vitalnih struktura poput živčanog sustava, srca, bubrega itd. Potporna terapija za pacijente s amiloidozom jetre uključuje različite kliničke aspekte, uključujući liječenje zatajenja srca, aritmija, poremećaja provođenja, tromboembolije i istodobne prisutnosti aortne stenoze.

Drugi tretmani ovise o vrsti amiloidoze i o tome koji su dijelovi tijela zahvaćeni. Tretmani mogu uključivati: [ 22 ]

• Lijekovi koji ublažavaju simptome, kao što su lijekovi protiv bolova, lijekovi protiv mučnine ili lijekovi koji smanjuju oticanje (diuretici);
• Lijekovi za smanjenje amiloida;
• Dijaliza bubrega;
• Transplantacija jetre.

Jetra proizvodi 95% TTR-a (transtiretin, protein uključen u transport tiroksina (T4) i protein koji veže retinol. Transtiretin se uglavnom sintetizira u jetri i bogat je beta nitima koje se teže agregaciji u netopljive amiloidne fibrile) mjereno u serumu. Stoga se transplantacija jetre povijesno (od 1990.) predlaže kao terapija prve linije za uklanjanje glavnog izvora amiloidogenog TTR-a kod pacijenata s familiarnim oblikom (ATTRv), dok nije indicirana kod ATTR-wt oblika. Transplantacija jetre kod mladih pacijenata u ranim fazama bolesti povezana je s visokom 20-godišnjom stopom preživljavanja. Transplantacija jetre čini se učinkovitijom kod nekih mutacija, a manje učinkovita kod drugih, poput V122I (povezane s kardiomiopatijom). Kombinirana transplantacija jetre i srca također je moguća kod mladih ATTRv pacijenata s kardiomiopatijom, a podaci iz literature o maloj skupini pacijenata sugeriraju da ova kombinacija ima bolju prognozu od same transplantacije srca.

Pacijentima s amiloidozom jetre kontraindicirano je uzimanje srčanih glikozida i antagonista kalcija poput diltiazema ili verapamila, koji se mogu nakupljati u amiloidu. ACE inhibitori i beta-adrenoblokatori primjenjuju se s oprezom.

Kod ortostatske hipotenzije propisuju se mineralokortikoidi ili glukokortikosteroidi, uzimajući u obzir da mogu uzrokovati dekompenzaciju zatajenja srca. Alfa-adrenomimetik midodrin (Gutron) također se koristi s oprezom.

Antikonvulzivi i antidepresivi su prikladni kod neuropatija.

U nekim slučajevima amiloidoze jetre, liječnici moraju razmotriti transplantaciju organa.

Prevencija

Zbog nedostatka informacija o patogenezi amiloidoze jetre, stručnjaci ne mogu razviti specifičnu prevenciju bolesti. Stoga se glavni napori svode na pravovremeno otkrivanje i liječenje bilo kakvih kroničnih patologija koje mogu izazvati razvoj poremećaja. Ako u obitelji postoje slučajevi amiloidoze bilo koje lokalizacije, preporučuje se sustavno posjećivanje liječnika radi ambulantnih pregleda.

Općenito, preventivne mjere svode se na pravovremeno uklanjanje zaraznih bolesti, posebno onih koje imaju tendenciju transformacije u kronični proces. Riječ je o sprječavanju razvoja tuberkuloze, plućnih infekcija itd. Važno je pravovremeno otkrivanje i adekvatno liječenje streptokoknih infekcija, koje mogu postati uzrok kroničnih oblika autoimunih upalnih procesa. Govorimo o šarlahu, streptokoknom tonzilitisu itd.

Ako pacijent već ima autoimunu bolest, tada se treba sustavno konzultirati s liječnikom, promatrati aktivnost patologije, primijeniti potrebne lijekove koje je propisao liječnik, prilagoditi doze prema indikacijama.

Prognoza

Prognoza za pacijente s amiloidozom jetre je nepovoljna. Bolest se sporo, ali kontinuirano pogoršava, što na kraju uzrokuje disfunkciju zahvaćenih organa i smrtonosni ishod - posebno zbog zatajenja organa.

Pacijenti sa sistemskom patologijom uglavnom umiru kao posljedica razvoja kroničnog zatajenja bubrega, iako u nekim slučajevima hemodijaliza ili kontinuirana ambulantna peritonealna dijaliza poboljšava prognozu takvih pacijenata. Stopa preživljavanja pacijenata na hemodijalizi, bez obzira na vrstu, može se usporediti s onom kod osoba s drugim sistemskim patologijama i dijabetesom melitusom.

Glavni uzrok smrti tijekom hemodijalize je razvoj komplikacija iz kardiovaskularnog sustava.

Transplantacija jetre dugo se smatra jednom od glavnih metoda liječenja bolesti, a najoptimističnije stope preživljavanja uočavaju se kod pacijenata čija dob ne prelazi 50 godina (pod uvjetom da je patološki proces kratkotrajan i da je indeks tjelesne mase normalan). Pacijenti s amiloidozom jetre u kombinaciji s perifernom neuropatijom imaju nešto lošiju prognozu.