Amiloidoza jetre

Amiloidoza je obično sustavna, opća patologija koju karakterizira nakupljanje amiloida (specifičnog glikoproteina) u tkivima i naknadni poremećaj normalne funkcije organa. Amiloidoza jetre mnogo je rjeđa nego amiloidoza bubrega i slezene [1]ali gotovo uvijek prati sustavno oštećenje tijela. [2]Nijedna od postojećih tehnika snimanja ne može specifično pokazati prisutnost amiloida. Čak i kad se sumnja klinički i radiološki, dijagnoza amiloidoze ovisi o biopsiji tkiva kako bi se potvrdila prisutnost amiloidnih naslaga. [3]Liječenje je složeno, sveobuhvatno i uključuje imunosupresivne i simptomatske mjere. U teškim slučajevima može biti potrebna transplantacija jetre.

Epidemiologija

Uspjeh liječenja izravno ovisi o pravovremenoj dijagnozi bolesti, koja uzrokuje stvaranje proteinsko-polisaharidnog kompleksa (amiloida) u različitim organima i jetri. Kao što praksa pokazuje, amiloidozu je teško pretpostaviti ili posumnjati, iako ju je moguće identificirati i potvrditi. Činjenica je da je u više od 80% neprepoznatih slučajeva bolest klinički maskirana jetrenom patologijom. Najučinkovitija dijagnostička metoda je biopsija.

Amiloidoza jetre je rjeđi problem u usporedbi s amiloidozom bubrega. Istodobno, svi slučajevi jetrenih lezija popraćeni su lezijama drugih organa. Najčešće, patologija utječe pretežno na strukturne dijelove jetrene trijade, što određuje minimalnu i nespecifičnost simptomatologije. Kliničko-morfološka slika hepatocelularne deficijencije i portalne hipertenzije očituje se u difuznom i intralobularnom tipu patologije.

Biopsija jetre je opravdana kada je prisutna hepatomegalija bez prethodnih jetrenih simptoma i u odsutnosti nefrotskog sindroma.

Difuzna zahvaćenost jetre viđa se u oko 25% slučajeva, au 75% bolesnika zahvaćeni su samo portalni traktovi.

Primarna amiloidoza zahvaća jetru u 90% slučajeva, dok sekundarna amiloidoza zahvaća jetru u samo 47% slučajeva.

Izolirana zahvaćenost jetre izuzetno je rijetka. Bubrezi (oko 93% slučajeva), slezena (72%), srce (57%), gušterača (36%), nadbubrežne žlijezde (29%), crijeva i pluća (po 21%) obično su zahvaćeni istovremeno.

Žene obolijevaju gotovo dvostruko češće od muškaraca. Prosječni životni vijek bolesnika s amiloidozom je 52-64 godine.

Uzroci amiloidoza jetre

Amiloidoza se odvija stvaranjem i nakupljanjem složenog kompleksa polisaharid-protein - amiloida - u tkivu jetre. Problem pojave primarne lezije do danas je nedovoljno proučen. Što se tiče sekundarne patologije, njezin izgled obično je povezan s takvim bolestima:

• kronični zarazni procesi (tuberkuloza, sifilis, aktinomikoza);
• gnojni upalni procesi (mikrobni endokarditis, osteomijelitis, bronhiektazija, itd.);
• Maligne bolesti (leukemija, visceralni karcinom, limfogranulomatoza).

Reaktivni oblik amiloidoze nalazimo u bolesnika s pridruženom aterosklerozom, reumatološkim bolestima (Bechterewova bolest, reumatoidni artritis), psorijazom, kroničnim upalnim i multisistemskim procesima (uključujući sarkoidozu). Glavni čimbenici rizika: nasljedna predispozicija, poremećaji stanične imunosti, hiperglobulinemija.

Patogeneza

Postoji niz pretpostavki o podrijetlu amiloidoze jetre. Većina stručnjaka pridržava se verzije disproteinoze, imunološke i mutacijske prirode bolesti, kao i lokalne stanične geneze. Verzija stanične geneze uključuje promjene u reakcijama koje djeluju na staničnoj razini (stvaranje fibrilarnih prekursora amiloida pomoću kompleksa makrofaga), iako se amiloid stvara i nakuplja izvan staničnih struktura.

Verzija disproteinoze temelji se na činjenici da je amiloid proizvod nepravilnog metabolizma proteina. Osnovna patogenetska poveznica problema je disproteinemija i hiperfibrinogenemija, koje dovode do nakupljanja grubo dispergiranih proteinskih i paraproteinskih frakcija u plazmi.

Prema imunološkoj verziji, stvaranje amiloida je uzrokovano reakcijom antigen-antitijelo, gdje proizvodi raspadanja tkiva ili strani proteini djeluju kao antigeni. Nakupljanje amiloida nalazi se uglavnom u području stvaranja antitijela i prekomjerne prisutnosti antigena.

Najvjerodostojnijom verzijom znanstvenici smatraju teoriju mutacije, koja uzima u obzir niz mutagenih čimbenika koji mogu dovesti do abnormalnosti u sintezi proteina.

Amiloid je složen hipoprotein koji se sastoji od globularnih i fibrilarnih proteina u kombinaciji s polisaharidima. Amiloidne nakupine zahvaćaju intimu i adventiciju vaskularne mreže, stromu parenhimatoznih organa, strukturu žlijezda itd. Amiloidne nakupine ne uzrokuju funkcionalna oštećenja. Male nakupine ne uzrokuju funkcionalne poremećaje, ali s intenzivnom prisutnošću amiloida jetra se povećava u volumenu, mijenja izgled organa, razvija se nedostatak funkcije.

Amiloidoza jetre karakterizirana je taloženjem amiloidnih fibrila u Dysseovom prostoru, koje obično počinje u periportalnoj regiji, iako je ponekad centrilobularna i može se taložiti i u jetrenoj vaskulaturi. [4], [5]U teškim slučajevima taloženje amiloida dovodi do tlačne atrofije hepatocita, što sprječava prolaz žuči, što dovodi do kolestaze, ili može blokirati sinusoide, što dovodi do portalne hipertenzije. [6], [7], [8]

Simptomi amiloidoza jetre

Klinička slika amiloidoze jetre je raznolika, ovisi o intenzitetu akumulacije amiloida, njegovim biokemijskim karakteristikama, trajanju patološkog procesa, stupnju oštećenja organa i poremećaju njihovog funkcionalnog stanja.

U latentnom stadiju amiloidoze, kada se nakupine amiloida u jetri mogu otkriti samo mikroskopskim pregledom, prvi znakovi bolesti su odsutni. S daljnjim razvojem i povećanjem funkcionalnog deficita organa, simptomatologija napreduje.

Jetra se postupno zgušnjava, povećava. Metodom palpacije mogu se palpirati promijenjene, ali glatke i bezbolne granice organa. Rijetko, patologija je popraćena boli u subkostalnom području s desne strane, dispepsijom, povećanjem slezene, žutilom kože, sluznice i bjeloočnice, hemoragijskim sindromom.

Najkarakterističniji simptomi amiloidoze jetre: [9], [10]

• Nakupljanje amiloida u jetri uzrokuje hepatomegaliju u 33-92% bolesnika;
• blaga žutica
• portalna hipertenzija;
• umjerena do teška kolestaza.

Budući da amiloidoza vrlo rijetko zahvaća samo jedan organ, obično je prisutna dodatna simptomatologija:

• Kada oštećenje bubrega razvija nefrotski sindrom i arterijsku hipertenziju s daljnjim zatajenjem bubrega, edemom, ponekad trombozom bubrežne vene, leukociturija, hematurija, hipoproteinemija, azotemija i tako dalje;
• kada je srce pogođeno, razvija se stanje slično restriktivnoj kardiomiopatiji (poremećaji ritma, kardiomegalija, sve veći srčani deficit, slabost i dispneja, edem, rjeđe - nakupljanje tekućine u trbušnoj i pleuralnoj šupljini, perikarditis);
• Ako je zahvaćen probavni trakt, može se javiti makroglosija, slabost i peristaltika jednjaka, mučnina i žgaravica, zatvor ili proljev itd.;
• kada je gušterača pogođena, prisutni su simptomi kroničnog pankreatitisa;
• Ako je zahvaćen mišićno-koštani mehanizam, razvijaju se simetrični poliartritis, sindrom karpalnog tunela, miopatije, a ako je zahvaćen živčani sustav, polineuropatije, paralize, ortostatski nizak krvni tlak, pojačano znojenje, demencija.

Ako se patološka reakcija proširi na kožu, pojavljuju se brojni voštani plakovi na licu, vratu, kožnim naborima. Moguća je slika neurodermatitisa, crvene skvamozne groznice, sklerodermije.

Kombinacija višestrukih amiloidnih lezija i raznolika simptomatologija znatno otežavaju identifikaciju hepatičke amiloidoze i zahtijevaju sveobuhvatnu i cjelovitu dijagnozu.

Obrasci

Prema klasifikaciji WHO-a, razlikuje se pet vrsta amiloidoze:

• AL (primarni);
• AA (sekundarni);
• ATTR (nasljedni i senilni sustavni);
• Aβ2M (u bolesnika na hemodijalizi);
• AIAPP (u bolesnika s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu);
• AB (za Alzheimerovu bolest);
• AANF (senilna atrijska amiloidoza).

Postoji lokalna amiloidoza jetre, ali češće je to sustavna lezija, u kojoj patološki proces također uključuje bubrege, srce, slezenu, živčani sustav, kao i druge organe i tkiva.

Komplikacije i posljedice

Sistemska amiloidoza postupno dovodi do razvoja akutnih patoloških procesa koji zauzvrat mogu dovesti do smrti. Među najčešćim i po život opasnim komplikacijama su sljedeće:

• česte zarazne (bakterijske, virusne) patologije, uključujući upale pluća, pijelonefritis, glomerulonefritis;
• kronično zatajenje jetre i bubrega;
• kronično zatajenje srca (može prethoditi infarktu miokarda);
• hemoragijski udari.

Venska tromboza nastaje kao posljedica nakupljanja i taloženja proteina na stjenkama vena. Lumen zahvaćenih posuda se sužava, razvija se zatajenje organa. Tijekom vremena, u pozadini dugotrajne hiperproteinemije, posuda se može potpuno zatvoriti. Bilo koja od komplikacija može dovesti do nepovoljnog ishoda - smrti.

Dijagnostika amiloidoza jetre

Ako se sumnja na amiloidozu jetre, dijagnostičke mjere se provode nakon obveznih konzultacija, kako gastroenterologa i terapeuta, tako i reumatologa, kardiologa, dermatologa, neurologa, urologa. Važno je sveobuhvatno procijeniti podatke anamneze i kliničkih manifestacija, provesti sveobuhvatnu laboratorijsku i instrumentalnu dijagnostiku.

Testovi nužno uključuju pregled urina i krvi. Kod amiloidoze jetre često se nalazi kombinacija leukociturije s proteinurijom i cilindrurijom, a hipoproteinemija - s hiperlipidemijom, anemijom, hiponatrijemijom i hipokalcemijom, smanjenim brojem trombocita. Paraproteini se otkrivaju u urinu i elektroforezi seruma.

Instrumentalna dijagnostika uključuje:

• EKG, eho;
• ultrazvuk abdomena;
• X-zrake želuca, jednjaka;
• irigografija, rendgensko zračenje barijem;
• endoskopija.

Radiološki nalazi jetrene amiloidoze uključuju nespecifičnu hepatomegaliju, povećanu ehogenost na ultrazvuku ili gustoću na kompjutoriziranoj tomografiji (CT) i povećan intenzitet T1 signala na magnetskoj rezonanciji (MRI). [11], [12]Scintigrafija s pokazateljima povezanim s Tc-99m pokazuje heterogeni unos, ali je nespecifičan. [13], [14]Pokazalo se da GC povećava ukočenost jetre mjerenoelastografija; [15], [16], [17]ali postoji nekoliko izvješća o slučajevima. Elastografija magnetskom rezonancijom (MRE) trenutno je najtočnija neinvazivna metoda za otkrivanje i stadiranje fibroze jetre, [18], [19]MRE je koristan za otkrivanje progresije, odgovora na liječenje i predviđanje jetrene dekompenzacije u bolesnika s fibrozom jetre. [20]

Amiloidoza jetre na ultrazvuku je teško odrediti: utvrđuje se povećanje organa, a najspecifičnija hepatomegalija prelazi 15 cm. Pod kontrolom ultrazvuka izvodi se biopsija, koja postaje odlučujući pokazatelj za dijagnozu. Posebnom iglom uzima se mala količina jetrenog tkiva, zatim se boji posebnom bojom i ispituje pod mikroskopom, što omogućuje izravni uvid u amiloidne naslage.

Konačna dijagnoza postavlja se tek nakon otkrivanja amiloidnih fibrila u tkivu jetre i drugih organa. Genetski uvjetovan tip amiloidoze utvrđuje se pomnim genetsko-medicinskim pregledom rodovnice.

Diferencijalna dijagnoza

Na amiloidozu treba posumnjati u svih bolesnika s kombinacijom bubrežne proteinurije, restriktivne kardiomiopatije, autonomne ili periferne neuropatije i hepatomijelije, čak i u odsutnosti monoklonskog paraproteina. Provjera tipa amiloidoze vrlo je važna jer je liječenje lezija različite etiologije vrlo različito.

Histološka dijagnoza uključuje bojenje kongo crvenilom nakon čega slijedi mikroskopski pregled u polarizirajućem svjetlu. Preporučljivo je biopsirati nekoliko uzoraka tkiva odjednom. Ako rezultat bojenja postane pozitivan, radi se imunohistokemijska analiza pomoću monoklonskih protutijela na prekursorske proteine ​​kako bi se identificirala vrsta amiloida.

Analiza DNA provodi se kako bi se razlikovala primarna amiloidoza od različitih varijacija genetski uvjetovane amiloidoze. Amiloidne fibrile mogu se izolirati iz uzoraka biopsije i sekvestrirati u pojedinačne aminokiseline.

Dodatne studije za određivanje diskrazije plazma stanica:

• elektroforeza serumskih proteina krvi i urina;
• imunotest za slobodne lake lance;
• Imunofiksacija (imunobloting) serumskih proteina;
• aspiracija koštane srži i trepanobiopsija.

Dijagnoza amiloidoze jetre je dugotrajan i naporan proces, koji zahtijeva povećanu pažnju stručnjaka i kvalitetnu opremljenost klinika i laboratorija.

Liječenje amiloidoza jetre

Mjere liječenja usmjerene su na smanjenje koncentracije već postojećih amiloidnih proteina u krvi (eliminacija uzroka amiloidoze) i podržavanje adekvatne funkcije jetre.

Sekundarna amiloidoza zahtijeva blokiranje upalnog procesa (u kroničnim zaraznim i autoimunim patologijama). Kod autoimunih bolesti preporuča se primjena citostatika. Kako bi se uklonili kronični zarazni procesi, područje upale često se kirurški uklanja. Često ovaj pristup može zaustaviti daljnje napredovanje amiloidoze i poboljšati funkciju jetre.

Primarna amiloidoza zahtijeva primjenu kemopreventivnih lijekova, a ponekad i transplantaciju koštane srži.

Trenutačne smjernice preporučuju kombinaciju ciklofosfamida, bortezomiba, deksametazona (CyBorD) i daratumumaba kao prvu liniju terapije u bolesnika s tek dijagnosticiranom AL.

Bortezomib je inhibitor proteasoma. Proteasomi su uključeni u smanjenje proteotoksičnosti i regulaciju proteina koji kontroliraju staničnu progresiju i apoptozu. Plazma stanice koje stvaraju amiloid posebno su osjetljive na inhibiciju proteasoma jer se oslanjaju na proteasom da smanji toksične učinke lakih lanaca i spriječi apoptozu.

Daratumumumab je monoklonsko protutijelo (mAb) koje se veže na CD38, transmembranski glikoprotein izražen na površini plazma stanica, izazivajući apoptozu. To je jedini lijek posebno odobren za liječenje AL amiloidoze kada se koristi s CyBorD-om. Učinkovitost CyBorD-daratumumumaba je vrlo visoka, sa 78% pacijenata postiže značajan hematološki odgovor (definiran kao potpuni odgovor ili vrlo dobar djelomični odgovor). Medijan preživljenja u maloj skupini pacijenata koji su primali CyBorD (n = 15) bio je 655 dana u usporedbi sa 178 dana za pacijente koji su primali drugu terapiju na bazi melfalana i deksametazona (n = 10). 4

Međutim, ove terapije imaju brojne nuspojave, uključujući kardiotoksičnost, što dovodi do potrebe za smanjenjem doze ili obustavom liječenja, te korištenjem drugih manje učinkovitih, ali podnošljivijih terapijskih strategija.

Isatuximab, monoklonsko protutijelo protiv CD38 slično daratumumabu, proučava se za liječenje diskrazije plazma stanica koja je u osnovi AL-a.

Tri monoklonska antitijela birtamimab, CAEL-101 i AT-03 trenutno se proučavaju za uklanjanje amiloidnih fibrila iz oboljelih organa. Rezultati ovih studija moći će ponuditi izravne dokaze za hipotezu da uklanjanjem taloženih fibrila lakog lanca iz organa dolazi do poboljšanja funkcije organa. [21]

Kako bi se podržala funkcija jetre, propisani su lijekovi na bazi urso-deoksikolne kiseline (primjer - Ursosan). Urso-deoksikolna kiselina pomaže stabilizirati stanične membrane, smanjuje štetni učinak toksičnih masnih kiselina u zastoju žuči izazvanom amiloidnim naslagama i pomaže u uspostavljanju normalnog otjecanja žuči.

Osim toga, simptomatska terapija i potpora funkcioniranju drugih vitalnih struktura kao što su živčani sustav, srce, bubrezi itd. Potporna terapija bolesnika s amiloidozom jetre uključuje različite kliničke aspekte, uključujući liječenje zatajenja srca, aritmija, poremećaja provođenja, tromboembolije i popratnu prisutnost aortne stenoze.

Ostali tretmani ovise o vrsti amiloidoze i dijelovima tijela koji su zahvaćeni. Tretmani mogu uključivati: [22]

• lijekovi koji ublažavaju simptome, kao što su lijekovi protiv bolova, lijekovi protiv mučnine ili lijekovi koji smanjuju oticanje (diuretici);
• lijekovi za smanjenje amiloida;
• dijaliza bubrega;
• transplantacija jetre.

Jetra proizvodi 95% TTR-a (transtiretina, proteina uključenog u transport tiroksina (T4) i proteina koji veže retinol. Transtiretin se uglavnom sintetizira u jetri i bogat je beta nitima koje imaju tendenciju agregacije u netopljive amiloidne fibrile) izmjerenog u serumu . Stoga se transplantacija jetre povijesno (od 1990.) predlagala kao prva linija terapije za uklanjanje glavnog izvora amiloidogenog TTR-a u bolesnika s obiteljskim oblikom (ATTRv), dok nije indicirana u obliku ATTR-wt. Transplantacija jetre mladih pacijenata u ranim fazama bolesti povezana je s visokom stopom preživljenja od 20 godina. Čini se da je transplantacija jetre učinkovitija kod nekih mutacija, a manje učinkovita kod drugih, kao što je V122I (povezana s kardiomiopatijom). Kombinirana transplantacija jetre i srca također je moguća u mladih ATTRv bolesnika s kardiomiopatijom, a literaturni podaci o maloj skupini bolesnika upućuju na to da ova kombinacija ima bolju prognozu od same transplantacije srca.

Bolesnicima s jetrenom amiloidozom kontraindicirano je uzimanje srčanih glikozida i antagonista kalcija kao što su diltiazem ili verapamil, koji se mogu akumulirati u amiloidu. ACE inhibitori i beta-adrenoblokatori se koriste s oprezom.

U ortostatskoj hipotenziji propisuju se mineralokortikoidi ili glukokortikosteroidi, uzimajući u obzir da mogu izazvati dekompenzaciju zatajenja srca. Alfa-adrenomimetik midodrin (Gutron) također se koristi s oprezom.

Antikonvulzivi i antidepresivi prikladni su kod neuropatija.

U nekim slučajevima amiloidoze jetre liječnici moraju razmotriti transplantaciju organa.

Prevencija

Zbog nedostatka informacija o patogenezi amiloidoze jetre, stručnjaci ne mogu razviti specifičnu prevenciju bolesti. Stoga su glavni napori svedeni na pravodobno otkrivanje i liječenje svih kroničnih patologija koje mogu izazvati razvoj poremećaja. Ako u obitelji postoje slučajevi amiloidoze bilo koje lokalizacije, preporuča se sustavno posjećivati ​​liječnike za dispanzerske preglede.

Općenito, preventivne mjere svode se na pravovremeno uklanjanje zaraznih bolesti, osobito onih koje imaju tendenciju transformacije u kronični proces. Riječ je o sprječavanju razvoja tuberkuloze, plućnih infekcija i dr. Važno je pravodobno otkrivanje i adekvatno liječenje streptokoknih infekcija koje mogu postati uzročnici kroničnih oblika autoimunih upalnih procesa. Riječ je o skarlatini, streptokoknom tonzilitisu itd.

Ako pacijent već ima autoimunu bolest, tada se treba sustavno konzultirati s liječnikom, promatrati aktivnost patologije, primijeniti potrebne lijekove koje je propisao liječnik, prilagoditi doze prema indikacijama.

Prognoza

Prognoza za bolesnike s jetrenom amiloidozom je nepovoljna. Bolest raste polako, ali kontinuirano, što na kraju uzrokuje disfunkciju zahvaćenih organa i smrtni ishod - posebice, zbog zatajenja organa.

Bolesnici sa sustavnom patologijom uglavnom umiru kao posljedica razvoja kroničnog zatajenja bubrega, iako u nekim slučajevima hemodijaliza ili kontinuirana ambulantna peritonejska dijaliza poboljšavaju prognozu takvih bolesnika. Stopa preživljenja bolesnika na hemodijalizi, bez obzira na vrstu, može se usporediti s onima s drugim sustavnim patologijama i dijabetes melitusom.

Glavni uzrok smrti tijekom hemodijalize je razvoj komplikacija iz kardiovaskularnog sustava.

Transplantacija jetre dugo se smatra jednom od glavnih metoda liječenja bolesti, a najoptimističnije stope preživljavanja opažene su kod pacijenata čija dob ne prelazi 50 godina (pod uvjetom da je patološki proces kratkotrajan i indeks tjelesne mase je normalan). Nešto lošiju prognozu imaju bolesnici s amiloidozom jetre u kombinaciji s perifernom neuropatijom.