Antidepresivi

Antidepresivi su skupina psihotropnih lijekova koja uključuje sintetske lijekove različitih kemijskih struktura i lijekove prirodnog podrijetla (na primjer, derivate gospine trave).

Tijekom gotovo pola stoljeća kliničke upotrebe antidepresiva, korišteni su različiti metodološki pristupi za njihovu sistematizaciju.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinamička klasifikacija

Temelji se na idejama o učincima koji odražavaju rezultat utjecaja antidepresiva na različite neurotransmiterske sustave. Prema glavnom mehanizmu djelovanja, lijekovi se dijele u sljedeće skupine:

1. Inhibitori presinaptičkog unosa neurotransmitera.
2. Blokatori metaboličkih putova za uništavanje neuroamina.
3. Aktivatori ponovnog preuzimanja serotonina.
4. Antidepresivi s receptorskim mehanizmom djelovanja.

Ova podjela je prilično proizvoljna, budući da odražava samo primarno farmakološko djelovanje antidepresiva. Za praktičan rad važna je potpuna procjena farmakološkog profila lijeka, uključujući i primarnu točku njegove primjene i prirodu njegovog učinka na druge receptore.

U nastavku slijedi opis skupina antidepresiva koji nisu samo registrirani u Ruskoj Federaciji, već i onih koji se koriste u stranim klinikama. Opis potonjih napravljen je kako bi se liječnici u praksi informirali o prednostima i nedostacima određenog lijeka iz modernog arsenala antidepresiva.

Mješovita klasifikacija antidepresiva

Klasifikacija je nastala sredinom prošlog stoljeća i predviđala je podjelu lijekova u dvije glavne skupine: ireverzibilne MAO inhibitore i TA. Imala je određeni klinički značaj, budući da je u toj fazi razvoja psihijatrije pokazano da se teške endogene depresije bolje liječe tiazidnim diureticima, a kod neurotskih depresija primjena MAO inhibitora je učinkovitija. Dakle, istovremeno je koristila dva principa podjele lijekova, naime, prema njihovoj kemijskoj strukturi i prirodi terapijskog učinka. Trenutno ima veći povijesni značaj, iako je u početku definirala glavne principe za naknadnu diferencijaciju antidepresiva.

Klasifikacija antidepresiva prema kemijskoj strukturi

U kliničkom aspektu, to je malo informacija, budući da ne daje nikakvu ideju ni o učinkovitosti ni o nuspojavama antidepresivne terapije. Međutim, od velike je važnosti za sintezu novih sredstava, uzimajući u obzir njihove stereokemijske karakteristike. Primjer je izolacija escitaloprama, koji je uključen u molekulu citaloprama zajedno s R-enantiomerom. Nakon eliminacije R-citaloprama, dobiven je snažniji učinak novog antidepresiva na ponovnu pohranu serotonina, što je dovelo do veće kliničke učinkovitosti i bolje podnošljivosti u usporedbi s prethodnikom. Stvaranje ovog lijeka omogućilo je istraživačima da govore o "alosteričnoj modulaciji", pojačavajući antidepresivni učinak, s izdvajanjem posebne klase antidepresiva - alosteričnih inhibitora ponovne pohrane serotonina.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Inhibitori presinaptičkog unosa neurotransmitera

Trenutno su ovi antidepresivi najčešće korišteni u praksi. Prva hipoteza koja objašnjava mehanizam antidepresivnog djelovanja imipramina kao osnivača ove skupine istaknula je njegov učinak na adrenergičke sustave. Dalje je razrađena u radu J. Glowinskog, J. Axelroda (1964.), koji su pokazali da imipramin inhibira ponovni unos norepinefrina u završecima presinaptičkih živčanih vlakana, što dovodi do povećanja količine medijatora u sinaptičkoj pukotini. Kasnije je otkriveno da imipramin inhibira ne samo ponovni unos norepinefrina, već i serotonina.

U istim tim godinama učinjeni su prvi pokušaji otkrivanja veze između kliničkih učinaka i farmakološkog profila prvih antidepresiva. Sugerirano je da blokada ponovne pohrane serotonina, praćena njegovom akumulacijom, dovodi do poboljšanja raspoloženja, a blokada ponovne pohrane norepinefrina korelira s povećanjem aktivnosti. Međutim, na temelju početnih hipoteza bilo je teško objasniti činjenicu da se farmakološki učinak (povećanje razine neurotransmitera) antidepresiva javlja gotovo odmah, a terapijski učinak manifestira se tek nakon 2-3 tjedna. Kasnije je utvrđeno da terapijski učinak antidepresiva nije toliko povezan s fenomenom inhibicije ponovne pohrane neurotransmitera, koliko s promjenom osjetljivosti sinaptičkih receptora na njih. To je označilo početak razvoja adaptivnih hipoteza o terapijskom učinku antidepresiva. Studije su pokazale da kronična primjena većine antidepresiva uzrokuje niz promjena u postsinaptičkim membranama, poput smanjenja gustoće serotonin 5-HT2 i a2-adrenergičkih receptora, povećanja broja GABA-ergičnih receptora itd. Jedan od novih koncepata sugerira da je depresija rezultat poremećaja neuronskih mreža, a rad antidepresiva je poboljšanje informacijskih procesa u oštećenim mrežama. Osnova oštećenja tih mreža je kršenje procesa neuroplastičnosti. Tako se pokazalo da dugotrajna primjena antidepresiva povećava razvoj novih neurona u hipokampusu i drugim dijelovima limbičkog sustava mozga. Ova zapažanja posebno su važna za razumijevanje uzroka neobičnog djelovanja antidepresiva kada se propisuju bez obzira na vrstu lijeka: stanični odgovor je odgođen u vremenu, što objašnjava razlog odgođenog odgovora na terapiju antidepresivima.

Nakon otkrića imipramina, sinteza novih lijekova krenula je putem stvaranja lijekova slične kemijske strukture, koji se tradicionalno i danas nazivaju tricikličkim antidepresivima.

Postoje razlike u terminologiji u literaturi na engleskom i ruskom jeziku. Tako se u ruskoj literaturi izraz "triciklički antidepresivi" (TA) odnosi na antidepresive samo tricikličke strukture, dok u literaturi na engleskom jeziku skupina TA uključuje lijekove i tricikličke i tetracikličke strukture. Ovaj pristup je do određene mjere umjetan, budući da se lijekovi s tri- i tetracikličkom strukturom razlikuju ne samo po kemijskoj strukturi, već i po mehanizmu djelovanja. Na primjer, tetraciklički antidepresiv mianserin ima jedinstven mehanizam djelovanja, prema kojem povećava oslobađanje norepinefrina blokiranjem presinaptičkih a2-adrenoreceptora.

Kasnije, s nakupljanjem iskustva u kliničkoj primjeni, razvoj lijekova odvijao se uzimajući u obzir njihovu selektivnost, tj. sposobnost selektivnog utjecaja na određene receptore. Neselektivni inhibitori ponovnog preuzimanja neurotransmitera.

Klasični triciklički antidepresivi, ovisno o broju metilnih skupina na dušikovom dijelu - bočnom lancu, dijele se na sekundarne i tercijarne amine. Tercijarni amini uključuju amitriptilin, imipramin i klomipramin; sekundarni amini uključuju nortriptilin i desipramin. Smatra se da tercijarni amini imaju veći afinitet za serotoninske receptore, dok sekundarni amini imaju veći afinitet za noradrenergičke receptore. Klomipramin ima najveći učinak na ponovnu pohranu serotonina iz skupine klasičnih tricikličkih antidepresiva. Svi lijekovi srodni tercijarnim aminima imaju približno isti učinak na ponovnu pohranu norepinefrina. Neki autori smatraju da je svrsishodno izolirati tricikličke antidepresive s pretežno serotonergičkim (S-TA) i noradrenergičkim (N-TA) djelovanjem. Prema SN Prema Mosolovoj (1995.), klinički značaj takve podjele je upitan, a to je posljedica ne samo činjenice da su noradrenergički i serotonergički sustavi usko povezani, već i činjenice da većina TA nije selektivna i gotovo podjednako blokira presinaptičko preuzimanje norepinefrina i serotonina. To potvrđuje i činjenica da se tercijarni amini u tijelu metaboliziraju u sekundarne amine. Aktivni metaboliti ovih lijekova - desipramin, nortriptilin i desmetilklomipramin, koji utječu na prijenos norepinefrina - sudjeluju u integralnom antidepresivnom učinku lijeka. Dakle, većina tradicionalnih TA su lijekovi koji utječu i na ponovnu pohranu serotonina i norepinefrina. Svi predstavnici ove skupine antidepresiva imaju vrlo neznatan učinak na ponovnu pohranu dopamina. Istovremeno, to su spojevi sa širokim neurokemijskim profilom i sposobni su izazvati mnoge sekundarne farmakodinamičke učinke. Mogu utjecati ne samo na unos monoamina, već i na središnje i periferne muskarinske kolinergičke receptore, a2-adrenoreceptore i histaminske receptore, što je povezano s većinom nuspojava terapije.

Nuspojave klasičnih tricikličkih antidepresiva su raznolike.

Suha usta, midrijaza, povišen intraokularni tlak, poremećaj akomodacije, tahikardija, zatvor (do paralitičkog ileusa) i retencija urina povezani su s perifernim antikolinergičkim djelovanjem TA.

U tom smislu, lijekovi su kontraindicirani kod glaukoma, hiperplazije prostate. Periferni antikolinergički učinci ovise o dozi i nestaju nakon smanjenja doze lijeka.

Središnji antikolinergički učinak ovih antidepresiva povezan je s mogućim razvojem delirija i napadaja prilikom njihovog uzimanja. Ove nuspojave također imaju učinak ovisan o dozi. Konkretno, rizik od razvoja delirija povećava se s koncentracijama amitriptilina u krvi većim od 300 ng/ml, a javlja se znatno češće kada koncentracija dosegne 450 ng/ml pri uzimanju amitriptilina. Antikolinergički učinci također mogu doprinijeti razvoju tahikardije.

Sedativni učinak povezan je s blokadom histaminskih H1 receptora ovim antidepresivima. Može se koristiti za liječenje poremećaja spavanja povezanih s depresijom, ali dnevna pospanost često komplicira terapiju i uzrokuje negativan stav pacijenata prema uzimanju lijekova. Lijekove sa sedativnim učinkom prikladno je propisivati pacijentima s teškom anksioznošću u ranim fazama terapije, ali u kasnijim fazama pretjerana sedacija otežava adekvatnu procjenu stanja pacijenta.

Klasični TA imaju izraženu kardiotoksičnost, koja se manifestira kao poremećaji provođenja u atrioventrikularnom čvoru i ventrikulama srca (učinak sličan kininu), aritmije i smanjena kontraktilnost miokarda.

Kod dugotrajne primjene klasične TA moguće je povećanje apetita, a potom i povećanje tjelesne težine, što povećava već ionako visok rizik od razvoja metaboličkog sindroma kod depresije.

Ozbiljan razlog zašto treba biti vrlo oprezan pri propisivanju klasične TA je učestalost izvršenih samoubojstava povezanih s predoziranjem drogama. U literaturi je zabilježena izravna veza između upotrebe ovih lijekova i smrtonosnog ishoda pokušaja samoubojstva.

Nuspojave terapije zahtijevaju oprez pri propisivanju klasične TA. Prema suvremenim standardima terapije depresije koje su razvili stručnjaci WHO-a, ovi lijekovi nisu lijekovi prve linije i njihova se primjena preporučuje samo u bolničkim uvjetima iz dva razloga. Prvo, zbog velikog broja različitih nuspojava. Drugo, pri propisivanju klasične TA potrebna je titracija doze. Prije propisivanja ovih lijekova, pacijenti trebaju proći pregled kako bi se isključili klinički značajni somatski poremećaji. S obzirom na izražen kardiotoksični učinak, prije propisivanja lijekova ove skupine potreban je EKG. Pacijenti s QT intervalom većim od 450 ms predstavljaju rizičnu skupinu za razvoj komplikacija iz kardiovaskularnog sustava, pa je primjena ovih lijekova nepoželjna; prisutnost glaukoma ili adenoma prostate također je kontraindikacija za propisivanje klasične TA.

SSRI su skupina lijekova koji su heterogene kemijske strukture (mono-, di- i multiciklički spojevi), ali imaju zajednički mehanizam djelovanja. Antidepresivna aktivnost SSRI-a dokazana je u velikom broju kontroliranih studija. SSRI-i su pronašli široku primjenu ne samo u liječenju depresije, već i u liječenju poremećaja depresivnog spektra (opsesivno-kompulzivni, anksiozno-fobični poremećaji, socijalna fobija itd.). SSRI-i u suvremenoj globalnoj kliničkoj praksi lijekovi su prve linije u liječenju depresije. Ova skupina uključuje 6 antidepresiva: fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram.

Fluoksetin ima najjači inhibitorni učinak na 5-HT2c receptore od svih SSRI-a. Inhibicija ovih receptora utječe na aktivnost norepinefrinskog i dopaminskog sustava. Taj učinak određuje aktivirajuća svojstva lijeka, koja su izražena u većoj mjeri nego kod drugih SSRI-a. S kliničkog gledišta, taj učinak se može okarakterizirati kao nesiguran. S jedne strane, učinak lijeka na 5-HT2c receptore može uzrokovati nesanicu, povećanu anksioznost i razvoj agitacije. S druge strane, ovaj farmakološki učinak je poželjan kod pacijenata s hipersomnijom, inhibicijom i apatoanergičkim depresijama.

Sertralin, za razliku od drugih antidepresiva ove skupine, ima sposobnost blokiranja ponovne pohrane dopamina, ali slabije od inhibicije ponovne pohrane serotonina. Učinak na ponovnu pohranu dopamina javlja se pri primjeni lijeka u visokim dozama. Rezultat afiniteta za dopaminske receptore je njegova sposobnost izazivanja ekstrapiramidalnih simptoma. Sertralin je učinkovit u liječenju melankolične, produljene depresije i psihotične depresije.

Fluvoksamin ima jedinstven klinički učinak, koji se može objasniti njegovim sekundarnim farmakodinamičkim svojstvima, naime učinkom na D1 receptore, koji su povezani sa stimulacijom kognitivne aktivnosti. Stoga se fluvoksamin može smatrati lijekom izbora u liječenju depresije kod starijih bolesnika, praćene teškim kognitivnim oštećenjem. Osim toga, prisutnost pozitivnog učinka na kognitivne procese i pamćenje čini ga preporučljivim za upotrebu kod bolesnika koji se bave mentalnim radom.

Paroksetin je najsnažniji inhibitor ponovne pohrane serotonina, a ponovnu pohranu norepinefrina inhibira jače od drugih SSRI-a. Taj učinak nije toliko izražen kod paroksetina kao kod TA (amitriptilina). Lijek, u usporedbi s drugim SSRI-ima, također ima najveći afinitet za muskarinske receptore. Stoga se pri primjeni paroksetina češće bilježe zatvor, zadržavanje urina i sklonost debljanju. Osim toga, ima jači sedativni učinak od drugih, što se može koristiti u liječenju pacijenata s teškom anksioznošću.

Citalopram ima najveći afinitet za histaminske H1 receptore u usporedbi s drugim SSRI-ima. Afinitet lijeka za H1 receptore, na primjer, više je od 100 puta veći od afiniteta fluvoksamina. To je povezano sa sposobnošću citaloprama da poveća žudnju za ugljikohidratima i tako doprinese razvoju pretilosti.

Escitalopram je aktivni S-enantiomer citaloprama. Escitalopram ima malo drugačiji mehanizam djelovanja od drugih serotonergičnih antidepresiva: stupa u interakciju ne samo s primarnim mjestom vezanja proteina transportera serotonina, već i sa sekundarnim (alosteričkim) mjestom, što dovodi do brže, snažnije i trajnije blokade ponovne pohrane serotonina zbog modulirajućeg učinka alosteričkog vezanja. Istodobno, escitalopram karakterizira niži afinitet za histaminske H1 receptore u usporedbi s citalopramom.

Nuspojave SSRI-a povezane su s učinkom na prijenos serotonina. Serotoninski receptori široko su prisutni u središnjem i perifernom živčanom sustavu, kao i u organima i tkivima (glatki mišići bronha, gastrointestinalni trakt, krvne stijenke itd.). Najčešće nuspojave su gastrointestinalni poremećaji: mučnina, rjeđe povraćanje, proljev (zbog prekomjerne stimulacije 5-HT3 receptora serotonina podtipa 3). Ovi poremećaji vrlo često (u 25-40% slučajeva) javljaju se u ranim fazama terapije i prolazni su. Kako bi se smanjila vjerojatnost njihove pojave, preporučuje se započeti terapiju niskim dnevnim dozama lijekova, nakon čega slijedi povećanje do 4.-5. dana liječenja.

Pobuđivanje serotoninskih receptora može biti popraćeno tremorom, hiperrefleksijom, poremećenom koordinacijom pokreta, dizartrijom, glavoboljom. Otprilike 30% pacijenata koji uzimaju SSRI (osobito paroksetin, sertralin) doživljava seksualnu disfunkciju, izraženu slabljenjem erekcije, odgođenom ejakulacijom, djelomičnom ili potpunom anorgazmijom, što često dovodi do odbijanja nastavka terapije. Ove nuspojave također ovise o dozi i kada se pojave, preporučuje se smanjenje doze lijeka.

Najopasnija komplikacija terapije ovim antidepresivima je "serotoninski sindrom". Prema SN Mosolovu i suradnicima (1995.), početne manifestacije serotoninskog sindroma uglavnom utječu na gastrointestinalni i živčani sustav tijela. U početku se javljaju tutnjava, trbušne kolike, nadutost, rijetka stolica, mučnina, rjeđe povraćanje i druge dispeptičke pojave. Neurološki simptomi uključuju ekstrapiramidne simptome (tremor, dizartrija, nemir, mišićna hipertonija), hiperrefleksija i miokloničko trzanje, koji obično počinju u stopalima i šire se po cijelom tijelu. Mogu se javiti poremećaji kretanja u obliku ataksije (otkrivaju se pomoću testova). Iako serotonergički antidepresivi praktički nemaju učinak na kardiovaskularni sustav i čak su sposobni usporiti otkucaje srca, s razvojem serotoninskog sindroma često se opaža tahikardija i povišen krvni tlak.

S pogoršanjem općeg stanja, mnogi pacijenti razvijaju manično stanje (ne treba ga miješati s mogućom afektivnom inverzijom) s naletom ideja, ubrzanim nerazgovijetnim govorom, poremećajima spavanja, hiperaktivnošću, a ponekad i sa zbunjenošću i simptomima dezorijentacije. Završna faza serotoninskog sindroma vrlo podsjeća na sliku NMS-a: tjelesna temperatura naglo raste, pojavljuje se obilno znojenje, lice nalik maski i njegova masnoća. Smrt nastupa od akutnih kardiovaskularnih poremećaja. Takav maligni tijek izuzetno je rijedak (opisani su izolirani slučajevi s kombinacijom SSRI-a s MAO inhibitorima), ali karakteristični gastrointestinalni i neurološki poremećaji prilično su česti s kombiniranom terapijom serotonergičkim lijekovima, a u kombinaciji s MAO inhibitorima, prema nekim podacima, kod gotovo polovice pacijenata.

Ako se pojavi serotoninski sindrom, lijek se mora odmah prekinuti, a pacijentu se moraju propisati antiserotoninski lijekovi: beta-blokatori (propranolol), benzodiazepini itd.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina nazivaju se i lijekovima dvostrukog djelovanja. To su sredstva čiji je mehanizam djelovanja, poput klasične TA, povezan sa sposobnošću inhibicije ponovne pohrane dva neurotransmitera, ali su u pogledu profila podnošljivosti bliži SSRI-ima. Tijekom kliničkih ispitivanja dokazali su se kao antidepresivi s izraženom timoanaleptičkom aktivnošću.

Venlafaksin nema afinitet za M-kolinergičke, α-adrenoreceptorske ili H1 receptore. Ima širok terapijski raspon. Blokada ponovne pohrane serotonina i norepinefrina ovisi o dozi. Pri primjeni visokih doza lijeka postoji rizik od povišenja krvnog tlaka. Sindrom odvikavanja često se javlja kada se prekine uzimanje venlafaksina.

Duloksetin, kao i venlafaksin, nema značajan afinitet za M-kolinergičke, α-adreno- ili β-receptore. Što se tiče učinka na prijenos norepinefrina, značajno nadmašuje druge lijekove u ovoj skupini. Snažan učinak na metabolizam norepinefrina određuje manje povoljan profil podnošljivosti venlafaksina u usporedbi sa SSRI-ima zbog rizika od razvoja napadaja tahikardije i povišenog krvnog tlaka.

Milnacipran ima snažniji učinak na prijenos norepinefrina nego na serotonin. U minimalnim dozama (50 mg/dan), milnacipran djeluje kao selektivni inhibitor ponovne pohrane norepinefrina, ali s povećanjem doze dodaje se serotonergički učinak. Poput drugih selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i norepinefrina, milnacipran nema afinitet za M-kolinergičke, a-adreno- ili H1-receptore itd. Što se tiče profila nuspojava, milnacipran je sličan SSRI-ima, ali se češće bilježe vrtoglavica, pojačano znojenje i zadržavanje urina.

Blokatori metaboličkog puta neuroamina (inhibitori monoaminooksidaze)

MAO je specifični enzim koji katalizira oksidativnu deaminaciju monoamina, igra ključnu ulogu u metabolizmu i inaktivaciji serotonina, norepinefrina i, djelomično, dopamina. Mehanizam djelovanja MAO inhibitora sastoji se u blokiranju ovog enzima, što dovodi do usporavanja metaboličke razgradnje monoaminskih neurotransmitera s povećanjem njihovog unutarstaničnog sadržaja i presinaptičkog oslobađanja. Učinak inhibicije vidljiv je već pri jednokratnoj primjeni lijekova. MAO inhibitori također uzrokuju deaminaciju beta-feniletilamina, dopamina i tiramina, koji u tijelo ulaze hranom. Poremećaj deaminacije tiramina neselektivnim ireverzibilnim MAO inhibitorima dovodi do takozvanog sindroma sira (ili tiramina), koji se očituje razvojem hipertenzivne krize pri konzumiranju hrane bogate tiraminom (sir, vrhnje, dimljeno meso, mahunarke, pivo, kava, crna vina, kvasac, čokolada, goveđa i pileća jetra itd.). Pri korištenju neselektivnih ireverzibilnih MAO inhibitora, ovi proizvodi moraju se isključiti iz prehrane.

MAO inhibitori se dijele u dvije skupine:

• neselektivni ireverzibilni MAO inhibitori (nialamid);
• selektivni reverzibilni MAO inhibitori (pirlindol, moklobemid, befol, tetrindol).

Kliničko iskustvo, koje je potvrdilo težinu i potencijalnu opasnost nuspojava ireverzibilnih MAO inhibitora (hepatotoksičnost, pojačavanje presorskih učinaka tiramina), povezanih s dugotrajnom, povećavajućom s unosom ili ireverzibilnom inhibicijom enzimske aktivnosti, zahtijevalo je napuštanje široke upotrebe lijekova ove serije. Trenutno se smatraju samo lijekovima druge linije.

Selektivni reverzibilni MAO inhibitori imaju visoku antidepresivnu aktivnost, dobru podnošljivost i nižu toksičnost. Smatraju se jednako učinkovitima kao TA i SSRI, ali nešto manje učinkovitima od ireverzibilnih MAO inhibitora. Među nuspojavama ovih lijekova potrebno je napomenuti blagu suhoću usta, tahikardiju, dispeptičke pojave; u rijetkim slučajevima mogu se javiti vrtoglavica, glavobolja, anksioznost, nemir i alergijske reakcije na koži. Postoji visok rizik od razvoja serotoninskog sindroma kada se MAO inhibitori kombiniraju s drugim antidepresivima koji povećavaju razinu serotonina - SSRI, TA, specifični serotonergički antidepresivi. Kako bi se spriječio razvoj teških nuspojava, potrebno je pridržavati se intervala pri propisivanju serotonergičnih lijekova, koji ovisi o poluživotu korištenih lijekova, ali ne manje od 2 tjedna prije i nakon propisivanja ireverzibilnih MAO inhibitora. Pri primjeni MAO inhibitora nakon fluoksetina, interval bez lijeka se povećava na 4 tjedna. Pri propisivanju serotonergičnih lijekova nakon reverzibilnog MAO inhibitora moklobemida, može se smanjiti na 3 dana. Prehrambena ograničenja za proizvode koji sadrže tiramin pri korištenju reverzibilnih MAO inhibitora nisu toliko stroga, već ovise o dozi lijeka. Stoga, pri korištenju moklobemida u dozama iznad 900 mg/dan, rizik od interakcija s tiraminom postaje klinički značajan.

Pirlindol (Pirazidol) je domaći antidepresiv koji su prije više od 30 godina zajednički razvili farmakolozi i psihijatri Istraživačkog instituta za psihijatriju Ministarstva zdravstva Ruske Federacije. Gotovo 20 godina lijek se uspješno koristio za liječenje depresije sve dok njegova proizvodnja nije prekinuta zbog ekonomske situacije. Nakon desetogodišnje pauze, proizvodnja je nastavljena 2002. godine.

Ovaj lijek je jedan od prvih predstavnika selektivnih reverzibilnih MAO inhibitora. Prema svojoj kemijskoj strukturi pripada skupini tetracikličkih antidepresiva. Pirlindol pokazuje originalan mehanizam djelovanja, posjedujući sposobnost istovremenog inhibiranja MAO aktivnosti i blokiranja putova metaboličke destrukcije monoamina, selektivno deaminirajući serotonin i adrenalin. Djelujući na ovaj način na trenutno poznate neurokemijske mehanizme depresije, lijek ostvaruje svoja antidepresivna svojstva.

Pirlindol se brzo apsorbira, apsorpcija se usporava unosom hrane. Bioraspoloživost je 20-30%. Više od 95% lijeka veže se na proteine plazme. Glavni metabolički put je bubrežni. Farmakokinetika pirlindola ne pokazuje linearnu ovisnost o dozi. Poluvrijeme eliminacije kreće se od 1,7 do 3,0 sata.

Rezultati znanstvenih istraživanja u prva dva desetljeća nakon stvaranja pirlindola pokazali su značajnu jedinstvenost lijeka. Ove studije pokazale su nesumnjivu učinkovitost pirlindola u odnosu na depresivne simptome, prilično brz početak terapijskog učinka i visoku sigurnost primjene. Pirlindol nije nadmašio antidepresive prve generacije u snazi timoanaleptičkog učinka, pa im je čak bio i inferiorniji u tome, ali je pokazao određene prednosti zbog činjenice da nije uzrokovao pogoršanje psihotičnih simptoma, agitacije i afektivne inverzije. Aktivirajući učinak pirlindola karakterizirao je blagi učinak na simptome inhibicije i adinamije, nije doveo do povećane anksioznosti, uznemirenosti i napetosti. Širok raspon terapijskih učinaka lijeka na manifestacije depresije jednoglasno je prepoznat, u vezi s čime je pirlindol nazvan lijekom univerzalnog, uravnoteženog djelovanja. Najzanimljivija značajka antidepresivnog djelovanja pirlindola bila je kombinacija aktivirajućeg i istovremenog antianksioznog učinka u odsutnosti hipersedacije, pospanosti i povećane inhibicije, što je poznato kao karakteristično za tiazidne diuretike. Uočena odsutnost oštre disocijacije između aktivirajućeg i anksiolitičkog djelovanja pirlindola odredila je skladan terapijski učinak na simptome depresije. Već na samom početku kliničkog ispitivanja lijeka uočen je njegov učinak ovisan o dozi. Primjena lijeka u malim i srednjim dozama (75-125 mg/dan) jasnije je otkrila njegov aktivirajući učinak, s povećanjem doze (do 200 mg/dan i više) antianksiolitična komponenta djelovanja bila je očitija.

Povratak pirlindola u kliničku praksu potvrdio je njegovu potražnju i sposobnost natjecanja s novim antidepresivima zbog praktičke odsutnosti antikolinergičkih nuspojava, relativno visoke učinkovitosti i dostupnosti. S gledišta kliničara suočenog s izborom antidepresiva u specifičnoj kliničkoj situaciji, važno je da pirlindol ima svoju terapijsku nišu, čije su se granice značajno proširile zbog činjenice da su blage i umjerene depresije s atipičnom slikom i prevalencijom anksiozno-hipohondričnih poremećaja u njihovoj strukturi postale češće. U liječenje ovih raširenih poremećaja uključeni su i psihijatri i internisti. Propisivanje pirlindola potpuno je opravdano i donosi najveći učinak u slučaju nejasnih, nedovoljno jasno definiranih ili polimorfnih depresivnih sindroma, kao i u nestabilnim stanjima s fluktuacijama dubine i varijabilnosti strukturnih komponenti depresije.

U dosad provedenim studijama, psihofarmakološka aktivnost pirlindola procijenjena je s gledišta koncepta pozitivne i negativne učinkovitosti kako ga je shvatio AB Smulevich (2003.). Pokazalo se da u liječenju nepsihotičnih depresija pirlindol pokazuje pouzdanu učinkovitost kod depresija s prevlasti pozitivne učinkovitosti (vitalni, anksiozni i senesto-hipohondrijski simptomi). Depresije s negativnom učinkovitošću (apatoadinamska, depersonalizacija) značajno su lošije reagirale na liječenje pirlindolom.

Osim upotrebe lijeka u općoj psihijatriji, pokazalo se da se pirlindol može uspješno koristiti za ublažavanje afektivnih poremećaja povezanih s raznim patologijama unutarnjih organa, na primjer, u liječenju vegetativnih i somatiziranih depresija. Dokazana je dobra podnošljivost lijeka u kombinaciji s mentalnom i somatskom patologijom te mogućnost kombiniranja s osnovnom terapijom. Lijek nema kardiotoksičnost, ne utječe na krvni tlak, broj otkucaja srca, ne uzrokuje ortostatsku hipotenziju i pokazuje zaštitna svojstva u uvjetima hipoksije tkiva zbog poremećaja cirkulacije. Napominje se da pirlindol ne stupa u klinički značajne interakcije s glavnim kardiotropnim sredstvima koja se koriste u liječenju koronarne bolesti srca.

Liječenje pirlindolom obično nije popraćeno razvojem klinički značajnih nuspojava ili su one vrlo rijetke u usporedbi s onima uočenim pri primjeni tiazidnih diuretika i ireverzibilnih MAO inhibitora. Ortostatska hipotenzija i srčana aritmija obično se ne opažaju. Seksualna odstupanja tipična za neke antidepresive nisu zabilježena. Antikolinergički učinci poput pospanosti i sedacije vrlo su rijetki. Istodobno, primjena pirlindola obično ne dovodi do povećanja ili razvoja nesanice i agitacije, a rijetko uzrokuje gastrointestinalne poremećaje. Pirlindol je nekompatibilan s drugim MAO inhibitorima, uključujući lijekove slične aktivnosti (furazolidon, prokarbazin, selegilin). Kada se pirlindol koristi zajedno s adrenomimeticima i proizvodima koji sadrže tiramin, moguće je povećanje presornog učinka. Nije preporučljivo istovremeno uzimati pirlindol i hormone štitnjače zbog rizika od razvoja arterijske hipertenzije. Pirlindol ima sposobnost pojačati učinak analgetika. Istodobna primjena pirlindola s tiazidnim diureticima i SSRI-ima je nepoželjna, budući da se mogu pojaviti simptomi serotonergijske hiperaktivnosti, ali njihova je primjena dopuštena odmah nakon prestanka uzimanja pirlindola. Utvrđeno je da piracetam pojačava učinak pirlindola, kao i drugih antidepresiva, što može biti važno u taktici terapije antirezistentne depresije. Kombiniranjem pirlindola s diazepamom, sedativni učinak diazepama slabi bez smanjenja njegovog anksiolitičkog učinka, dok se antikonvulzivna svojstva diazepama čak i povećavaju. Ova interakcija pirlindola s diazepamom može se koristiti za smanjenje nuspojava terapije benzodiazepinima.

Pirlindol se propisuje oralno u tabletama od 25 ili 50 mg. Početne dnevne doze su 50-100 mg, doza se postupno povećava pod kontrolom kliničkog učinka i podnošljivosti na 150-300 mg/dan. Za liječenje blage i umjerene depresije obično je dovoljna dnevna doza od 100-200 mg, kod težih depresivnih stanja doza lijeka može se povećati na 250-300 mg/dan. Maksimalna dnevna doza je 400 mg. Procjena učinkovitosti liječenja može se donijeti nakon 3-4 tjedna primjene. Ako se postigne pozitivan rezultat, preventivnu terapiju treba nastaviti 4-6 mjeseci. Lijek se prekida nakon postupnog smanjenja doze tijekom mjesec dana pod kontrolom mentalnog stanja kako bi se izbjegao razvoj sindroma odvikavanja s vegetativnim simptomima (mučnina, anoreksija, glavobolja, vrtoglavica).

Toksikološke studije pokazale su odsutnost potencijalno opasnih toksičnih učinaka pirlindola čak i uz dulju primjenu doza koje prelaze terapijske. Nisu otkrivena klinički značajna mutagena, kancerogena ili klastogena (indukcija kromosomskih aberacija) svojstva.

Dakle, uspješno prošlo iskustvo korištenja pirlindola, reproducirano u modernim studijama, potvrđuje potrebu za njegovom primjenom u liječenju širokog spektra depresija u općoj psihijatriji i somatskoj medicini.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Aktivatori ponovnog preuzimanja serotonina

U ovu skupinu spada tianeptin (koaksil), koji je po kemijskoj strukturi TA, ali ima poseban mehanizam djelovanja. Kao što je poznato, svi klinički učinkoviti antidepresivi uzrokuju povećanje koncentracije neurotransmitera, prvenstveno serotonina, u sinaptičkom prostoru inhibirajući njihovu ponovnu pohranu, tj. imaju serotonin-pozitivnu aktivnost. Tianeptin stimulira pohranu serotonina i stoga ima serotonin-negativnu aktivnost. Osim toga, relativno nedavno se pojavio novi pogled na mehanizam djelovanja tianeptina. Sugerirano je da ima neuroprotektivne učinke koji pojačavaju antidepresivnu aktivnost ovog lijeka. Dakle, promjene u neurogenezi i neuroplastičnosti, na primjer u hipokampusu, mogu igrati značajnu ulogu u učinkovitosti ovog antidepresiva. Prema eksperimentalnim podacima, tianeptin pokazuje farmakološka svojstva karakteristična za antidepresive. Kliničke studije, uključujući rezultate komparativnih multicentričnih ispitivanja, ukazuju na učinkovitost tianeptina u liječenju neurotskih i hipopsihotičnih depresija. Također je poznato da lijek ima anksiolitičku aktivnost. Prednosti tianeptina uključuju njegovu visoku sigurnost. Ne uzrokuje nuspojave kognitivnih, psihomotornih kardiovaskularnih poremećaja, poremećaja spavanja, seksualne disfunkcije i ne utječe na tjelesnu težinu.

Aktivatori ponovnog preuzimanja serotonina

Mehanizam djelovanja	Priprema
Antagonist α2-adrenergičkih receptora	Mianserin
Noradrenergički i specifični serotoninergički antidepresivi	Mirtazapin
Antagonisti 5-HT3 receptora i agonisti melatonin-1 receptora	Agomelatin

Mianserin (tetraciklički antidepresiv) ima jedinstven mehanizam djelovanja, koji se očituje povećanjem oslobađanja norepinefrina zbog blokade presinaptičkih a2-adrenoreceptora. Ovi receptori, koje stimulira intrasinaptički norepinefrin, u normalnom stanju smanjuju oslobađanje kalcijevih iona i time smanjuju kalcij-ovisno oslobađanje norepinefrina. Mianserin, blokiranjem presinaptičkih a2-adrenoreceptora, povećava intraneuronalnu koncentraciju kalcija, što pojačava oslobađanje norepinefrina. Mianserin ima antidepresivni učinak, praćen antianksioznim i sedativnim učincima. Karakteristične nuspojave mianserina, poput ortostatske hipotenzije i sedativnog učinka, povezane su s učinkom lijeka na a1-adreno- i H1-histaminske receptore mozga.

Mirtazapin (tetraciklički spoj) je noradrenergički specifični serotonergički antidepresiv. Mehanizam djelovanja lijeka je prilično složen. Blokiranjem a2-adrenoreceptora povećava oslobađanje norepinefrina, što dovodi do povećane noradrenergičke neurotransmisije. Povećana transmisija serotonina događa se putem dva mehanizma. Prvo, to je učinak lijeka na a1-adrenoreceptore, koji se nalaze na staničnim tijelima serotonergičnih neurona. Stimulacija ovih receptora dovodi do povećanja brzine oslobađanja serotonina. Drugi mehanizam djelovanja mirtazapina povezan je s učinkom na a2-adrenoreceptore koji se nalaze na završecima serotonergičnih neurona. Lijek sprječava inhibitorni učinak norepinefrina na serotonergički prijenos utjecaja. Primjećuje se umjereni afinitet lijeka prema histaminskim receptorima, zbog čega se prilikom uzimanja mogu javiti pospanost i povećan apetit.

Nedavno razvijeni agomelatin djeluje i kao agonist receptora melatonina-1 i kao antagonist 5-HT2c receptora. Preliminarne studije ukazuju na to da ovaj lijek ima anksiolitičko djelovanje i da je sposoban potaknuti resinkronizaciju cirkadijalnog ritma.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinička klasifikacija antidepresiva

Identifikacija indikacija za diferencirano propisivanje antidepresiva na temelju procjene kliničke strukture posljedica je brojnih radova domaćih psihijatara.

Klasifikacija antidepresiva korištenjem kliničkih podataka u početku se temeljila na dvije važne komponente depresivnog afekta - anksioznosti i inhibiciji. Tako se amitriptilin smatrao lijekom s pretežno sedativnim učinkom, a melipramin je klasificiran kao lijek koji aktivira pacijenta. Ovaj pristup nije bez svrsishodnosti i do danas se koristi u grupiranju antidepresiva. Primjer je klasifikacija koju je predložio S. N. Mosolov (1996.), u kojoj su lijekovi podijeljeni u tri skupine: oni sa sedativnim, aktivirajućim i uravnoteženim učinkom. Svrha ovog pristupa je identificiranje kliničkih "ciljeva" za propisivanje određenog lijeka. Međutim, prema A. S. Avedisovoj (2005.), takva je podjela prilično kontroverzna, jer omogućuje da se jedan te isti antidepresivni učinak smatra terapijskim ili kao nuspojava ovisno o situaciji. Dakle, trankvilizirajući i sedativni učinak (smanjenje anksioznosti, poboljšanje sna) može se kod nekih pacijenata smatrati terapijskim, a kod drugih nuspojavom (pospanost, letargija, smanjena koncentracija), a aktivirajući učinak može se smatrati terapijskim (povećana aktivnost, smanjene astenične manifestacije) ili nuspojavom (razdražljivost, unutarnja napetost, anksioznost). Osim toga, ova sistematizacija ne razlikuje sedativne i anksiolitičke učinke antidepresiva. U međuvremenu, mnogi antidepresivi nove generacije - SSRI, selektivni stimulansi ponovne pohrane serotonina - praktički su lišeni sedativnih svojstava, ali imaju izražen anksiolitički učinak.

Nesumnjivo je da je razvoj i sistematizacija antidepresiva korištenjem kliničkih podataka važan smjer u kliničkoj psihijatriji. Međutim, pozornost privlači činjenica da učinkovitost gotovo svih korištenih antidepresiva (prve i sljedećih generacija) ne prelazi 70%, što je do danas više puta potvrđeno. To je vjerojatno posljedica činjenice da je depresija patogenetski heterogeno stanje.

Posljednjih godina proveden je rad usmjeren na identificiranje diferenciranih indikacija za propisivanje antidepresiva, uzimajući u obzir patogenetske značajke različitih komponenti depresivnog stanja. Stoga je preporučljivo započeti terapiju nemelankolične depresije sa SSRI-ima. Prilikom registracije melankolične depresije potrebno je koristiti lijekove s dvostrukim mehanizmom djelovanja ili TA.

Kod psihotične depresije potrebno je proširiti učinak receptora i propisati sredstva koja utječu na prijenos dopamina, tj. potrebno je kombinirati antidepresive s antipsihoticima ili koristiti antidepresive koji utječu na prijenos dopamina. Ovaj pristup, naravno, zahtijeva posebne kliničke studije kako bi se provjerila njegova učinkovitost, ali čini se obećavajućim za stvaranje kliničke ili čak patogenetske klasifikacije.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Ukidanje antidepresiva

Nagli prekid uzimanja lijeka može rezultirati simptomima odvikavanja, koji su opisani za sve vrste antidepresiva, ali su posebno karakteristični za SSRI i MAOI. Ovi simptomi - agitacija, poremećaj spavanja, pojačano znojenje, gastrointestinalne nelagode i glavobolja - mogu trajati do 2 tjedna. Takvi simptomi povećavaju rizik od ranog relapsa i mogu negativno utjecati na terapijski savez. Nagli prekid liječenja TA može rezultirati pojavom kolinergičkog sindroma kod osjetljivih bolesnika, posebno starijih osoba i bolesnika s neurološkim simptomima.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]