Antifosfolipidni sindrom i oštećenje bubrega - Simptomi

Simptomi antifosfolipidnog sindroma su prilično raznoliki. Polimorfizam simptoma određen je lokalizacijom tromba u venama, arterijama ili malim intraorganskim žilama. U pravilu, tromboze se ponavljaju ili u venskom ili arterijskom koritu. Kombinacija trombotičke okluzije perifernih žila i žila mikrocirkulacijskog korita tvori kliničku sliku ishemije više organa, što kod nekih pacijenata dovodi do zatajenja više organa.

Spektar arterijskih i venskih tromboza i rezultirajuće kliničke manifestacije antifosfolipidnog sindroma

Lokalizacija	Simptomi
Moždane žile	Ponavljajući akutni cerebrovaskularni inzult, tranzitorne ishemijske atake, konvulzivni sindrom, koreja, migrena, demencija, Guillain-Barréov sindrom, tromboza venskog sinusa
Očne žile	Tromboza arterija i vena mrežnice, atrofija vidnog živca, sljepoća
Arterije leđne moždine	Transverzni mijelitis
Koronarne i intramiokardijalne žile, srčani zalisci	Infarkt miokarda, trombotička mikroangiopatija intramiokardijalnih žila s razvojem ishemije miokarda, zatajenje srca, aritmije; tromboza šanta nakon koronarnog bypassa; Libman-Sachsov endokarditis; defekti zalistaka (najčešće insuficijencija mitralne valvule)
Plućne žile	Recidivna plućna embolija (male grane); plućna hipertenzija; hemoragični alveolitis
Krvne žile jetre	Ishemijski infarkti jetre; Budd-Chiarijev sindrom
Krvne žile bubrega	Tromboza bubrežne vene, tromboza bubrežne arterije, infarkt bubrega, trombotička mikroangiopatija
Nadbubrežne žile	Akutna adrenalna insuficijencija, Addisonova bolest
Krvne žile kože	Livedo reticularis, ulkusi, palpabilna purpura, infarkti noktnog ležišta, digitalna gangrena
Aorta i periferne arterije	Sindrom aortnog luka; intermitentna klaudikacija, gangrena, aseptična nekroza glave femura
Periferne vene	Tromboza, tromboflebitis, postflebitički sindrom
Placentalne žile	Sindrom gubitka fetusa (ponavljajući spontani pobačaji, prenatalna smrt fetusa, prijevremeni porod, visoka incidencija preeklampsije) zbog tromboze i infarkta posteljice

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oštećenje bubrega

Bubrezi su jedan od glavnih ciljnih organa i kod primarnog i kod sekundarnog antifosfolipidnog sindroma. Tromboza se može lokalizirati u bilo kojem dijelu bubrežnog vaskularnog korita: od debla bubrežnih arterija i njihovih ogranaka do bubrežnih vena, uključujući male intrarenalne arterije, arteriole i glomerularne kapilare. Ovisno o razini oštećenja, njegovom opsegu i brzini razvoja trombo-okluzivnog procesa, klinička slika može varirati od akutnog zatajenja bubrega s teškom, ponekad malignom, arterijskom hipertenzijom ili bez nje do minimalnog urinarnog sindroma, blage ili umjerene arterijske hipertenzije i sporo progresivne bubrežne disfunkcije.

Varijante oštećenja bubrega kod antifosfolipidnog sindroma

Lokalizacija tromboze	Simptomi
Bubrežna vena Stablo bubrežne arterije (okluzija ili stenoza) Grane bubrežne arterije Intrarenalne arterije, arteriole, glomerularni kapilari	Akutno zatajenje bubrega, hematurija Renovaskularna hipertenzija, akutno zatajenje bubrega Bubrežni infarkt, renovaskularna hipertenzija Trombotička mikroangiopatija

Tromboza bubrežne vene

Tromboza bubrežne vene rijetka je manifestacija antifosfolipidnog sindroma. Moguć je i izolirani razvoj tromboze bubrežne vene in situ i širenje trombotičkog procesa iz donje šuplje vene. U potonjem slučaju češće se opažaju bilateralne lezije. Klinička slika tromboze bubrežne vene ovisi o trajanju i težini venske okluzije, kao i o jednostranoj ili bilateralnoj lokalizaciji procesa. Iznenadna potpuna okluzija jedne bubrežne vene često je asimptomatska. Klinički, manifestna tromboza bubrežne vene očituje se boli različitog intenziteta u lumbalnoj regiji i bočnom dijelu trbuha, što je povezano s pretjeranim istezanjem bubrežne kapsule, makrohematurijom, pojavom proteinurije i, u nekim slučajevima, iznenadnim neobjašnjivim pogoršanjem bubrežne funkcije. Potonji simptom je karakterističniji za bilateralni trombotički proces. Do sada je dijagnoza tromboze bubrežne vene uzrokovala određene poteškoće, s obzirom na njezin česti asimptomatski tijek.

Tromboza ili stenoza bubrežne arterije

Oštećenje bubrežnih arterija kod antifosfolipidnog sindroma predstavljeno je njihovom potpunom okluzijom kao posljedicom stvaranja tromba in situ ili tromboembolije fragmentima trombotičkih naslaga iz zahvaćenih zalistaka, kao i stenozom zbog organizacije tromba sa ili bez rekanalizacije i razvoja fibroznih promjena u vaskularnoj stijenci. Glavni klinički simptom vazo-okluzivnog oštećenja bubrežne arterije je renovaskularna arterijska hipertenzija, čija težina ovisi o brzini razvoja okluzije, njezinoj težini (potpuna, nepotpuna) i lokalizaciji (jednostrana, bilateralna). Isti čimbenici određuju mogućnost razvoja akutnog zatajenja bubrega, u nekim slučajevima u kombinaciji s renovaskularnom arterijskom hipertenzijom. Teško oligurično akutno zatajenje bubrega posebno je karakteristično za bilateralnu trombozu bubrežne arterije. U potonjem slučaju, s potpunom okluzijom lumena žile, može se razviti bilateralna kortikalna nekroza s ireverzibilnim oštećenjem bubrežne funkcije. Kod kroničnog vazo-okluzivnog procesa i nepotpune okluzije opaža se renovaskularna arterijska hipertenzija s različitim stupnjevima kroničnog zatajenja bubrega. Trenutno se oštećenje bubrežne arterije povezano s antifosfolipidnim sindromom smatra još jednim uzrokom renovaskularne arterijske hipertenzije, uz aterosklerozu, vaskulitis i fibromuskularnu displaziju. Kod mladih pacijenata s teškom arterijskom hipertenzijom, antifosfolipidni sindrom s oštećenjem bubrežne arterije treba uključiti u dijagnostičku pretragu.

Bolest malih intrarenalnih žila (nefropatija povezana s APS-om)

Unatoč važnosti tromboze bubrežnih arterija i vena, njihov razvoj se kod pacijenata s antifosfolipidnim sindromom primjećuje rjeđe nego oštećenje malih intrarenalnih žila, koje se temelji na trombotičkoj mikroangiopatiji (vidi „Trombotička mikroangiopatija“).

Kliničke i morfološke manifestacije te patogenetske značajke trombotičke mikroangiopatije u kontekstu antifosfolipidnog sindroma slične su onima kod drugih mikroangiopatskih sindroma, prvenstveno kod HUS-a i TTP-a. Trombotsku mikroangiopatiju intrarenalnih žila kod sistemskog eritemskog lupusa opisali su P. Klemperer i sur. 1941. godine, mnogo prije nego što je formiran koncept antifosfolipidnog sindroma, a od ranih 1980-ih tromboza glomerularnih kapilara i intrarenalnih arteriola kod lupus nefritisa povezana je s cirkulirajućim lupus antikoagulansom ili povećanim titrom aCL-a. Renalnu trombotičku mikroangiopatiju kod pacijenata s primarnim antifosfolipidnim sindromom prvi su opisali P. Kincaid-Smith i sur. 1988. godine. Promatrajući dinamiku morfoloških promjena u bubrezima žena bez znakova sistemskog eritemskog lupusa, ali s cirkulirajućim lupus antikoagulansom, zatajenjem bubrega uzrokovanim trudnoćom i ponavljajućim pobačajima, autori su sugerirali postojanje novog oblika trombotičke mikrovaskularne lezije povezane s prisutnošću lupus antikoagulansa. Deset godina kasnije, 1999. godine, D. Nochy i suradnici objavili su prvu kliničku i morfološku studiju bubrežne patologije kod 16 pacijenata s primarnim antifosfolipidnim sindromom, u kojoj su analizirali morfološke značajke osebujne vaskularne lezije bubrega karakteristične za antifosfolipidni sindrom, te su za njezin naziv predložili termin "nefropatija povezana s antifosfolipidnim sindromom". Prava incidencija nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom nije precizno utvrđena, ali preliminarni podaci sugeriraju da iznosi 25% kod primarnog antifosfolipidnog sindroma i 32% kod sekundarnog antifosfolipidnog sindroma kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom. U većini slučajeva sekundarnog antifosfolipidnog sindroma, nefropatija povezana s ovim sindromom kombinira se s lupusnim nefritisom, ali se može razviti i kao neovisni oblik oštećenja bubrega kod sistemskog eritematoznog lupusa.

Simptomi oštećenja bubrega kod antifosfolipidnog sindroma

Simptomi oštećenja bubrega povezani s antifosfolipidnim sindromom slabo su izraženi i često povlače se u drugi plan u usporedbi s teškim vazo-okluzivnim lezijama drugih organa (CNS, srce, pluća), koje se opažaju kod pacijenata s primarnim antifosfolipidnim sindromom, što dovodi do nepravovremene dijagnoze nefropatije. S druge strane, kod sistemskog eritemskog lupusa, simptomi nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom mogu biti maskirani življim znakovima lupusnog nefritisa, koji se dugo smatrao jedinim dominantnim oblikom patologije bubrega. U tom smislu, nefropatija povezana s antifosfolipidnim sindromom često se ne uzima u obzir pri odabiru terapijske taktike i procjeni prognoze i za primarni i za sekundarni antifosfolipidni sindrom.

• Najčešći simptom oštećenja bubrega kod APS-a je hipertenzija, koja se opaža kod 70-90% pacijenata s primarnim antifosfolipidnim sindromom. Većina njih ima umjerenu hipertenziju, u nekim slučajevima prolaznu, iako se može razviti i maligna hipertenzija s oštećenjem mozga i očiju, te ireverzibilno akutno zatajenje bubrega. Ovaj tijek događaja opisan je uglavnom kod katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma. Glavnim patogenetskim mehanizmom hipertenzije kod nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom smatra se aktivacija RAAS-a kao odgovor na bubrežnu ishemiju, a u kasnijim fazama i na smanjenu bubrežnu funkciju. Dokaz dominantne uloge bubrežne ishemije u patogenezi hipertenzije je otkrivanje hiperplazije stanica jukstaglomerularnog aparata koje sadrže renin u poluotvorenoj biopsiji bubrega ili pri autopsiji. Kod nekih pacijenata arterijska hipertenzija može biti jedini simptom oštećenja bubrega, ali u većini slučajeva nalazi se u kombinaciji sa znakovima bubrežne disfunkcije.
• Karakteristična značajka nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom je rano izolirano smanjenje SCF-a, koje ponekad prethodi oštećenju funkcije bubrega za izlučivanje dušika dulje vrijeme. Zatajenje bubrega obično je umjereno i ima sporo progresivni tijek. Progresija kroničnog zatajenja bubrega često je povezana s arterijskom hipertenzijom. Ireverzibilno akutno zatajenje bubrega koje se razvija u bolesnika s katastrofičnim antifosfolipidnim sindromom opisano je samo u kombinaciji s malignom arterijskom hipertenzijom.
• Urinarni sindrom kod većine pacijenata predstavljen je umjerenom izoliranom proteinurijom. Razvoj nefrotskog sindroma je moguć i ne isključuje dijagnozu nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom. U pravilu, povećana proteinurija se primjećuje kod teške, slabo korigirane arterijske hipertenzije. Hematurija nije čest znak nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom: razvija se kod manje od 50% pacijenata u kombinaciji s proteinurijom. Izolirana mikrohematurija ili makrohematurija nisu opisane.

Akutna i kronična nefropatija povezana s antifosfolipidnim sindromom moguća je kod primarnog antifosfolipidnog sindroma.

• U akutnim slučajevima primjećuje se razvoj akutnog nefritičkog sindroma, karakteriziranog izraženom mikrohematurijom i proteinurijom u kombinaciji s arterijskom hipertenzijom i povećanjem koncentracije kreatinina u krvi.
• Kronični tijek karakterizira se kod većine pacijenata tzv. sindromom vaskularne nefropatije, koji je kombinacija arterijske hipertenzije i umjerene disfunkcije bubrega, uglavnom filtracije, s minimalnim urinarnim sindromom. Mali broj pacijenata s kroničnom APS nefropatijom ima nefrotski sindrom.

U bolesnika sa sekundarnim antifosfolipidnim sindromom u sistemskom eritemskom lupusu može se razviti i nefropatija povezana s antifosfolipidnim sindromom, koja se u većini slučajeva kombinira s lupusnim nefritisom. Međutim, nije uočena korelacija između prisutnosti nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom i morfološkog tipa lupusnog nefritisa. Bolesnici s kombinacijom lupusnog nefritisa i nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom češće imaju tešku arterijsku hipertenziju i oštećenu funkciju bubrega nego bolesnici s izoliranim lupusnim nefritisom, a intersticijska fibroza se češće otkriva tijekom morfološkog pregleda. U malom udjelu bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom, nefropatija povezana s antifosfolipidnim sindromom može biti jedini oblik oštećenja bubrega, razvijajući se u odsutnosti znakova lupusnog nefritisa. U tom slučaju, njezini klinički simptomi u obliku rastućeg zatajenja bubrega, teške arterijske hipertenzije, proteinurije i hematurije praktički simuliraju sliku brzo napredujućeg lupusnog nefritisa.