Antifosfolipidni sindrom - Liječenje

U svjetskoj literaturi opisani su sljedeći glavni pravci liječenja antifosfolipidnog sindroma:

• glukokortikoidi u kombinaciji s antikoagulansima i antitrombocitnim sredstvima;
• primjena glukokortikoida zajedno s acetilsalicilnom kiselinom;
• korekcija hemostaznog sustava antikoagulansima i antitrombocitnim sredstvima;
• monoterapija acetilsalicilnom kiselinom;
• monoterapija natrijevim heparinom;
• visoke doze intravenskih imunoglobulina.

Prema nekim istraživačima, primjena prednizolona zajedno s acetilsalicilnom kiselinom poboljšava ishode trudnoće kod pacijenata s antifosfolipidnim sindromom. Drugi autori ukazuju na veliki broj komplikacija od terapije glukokortikoidima - steroidni ulkusi, gestacijski dijabetes melitus, osteoporoza itd. Treba napomenuti da se gore navedene nuspojave opažaju pri primjeni visokih doza prednizolona - do 60 mg/dan.

Studija koju je proveo F. Cowchock (1992.) pokazala je učinkovitost terapije niskim dozama acetilsalicilne kiseline u kombinaciji s natrijevim heparinom u jednoj skupini i prednizolonom (40 mg/dan) u drugoj skupini. Postotak rođene održive djece bio je približno isti - oko 75%, ali u skupini koja je uzimala prednizolon zabilježeno je više komplikacija.

Utvrđeno je da je terapija antikoagulansima i antitrombocitnim sredstvima u kombinaciji (natrijev heparin u dozi od 10 000 IU/dan + acetilsalicilna kiselina u dozi od 75 mg/dan) učinkovitija od monoterapije acetilsalicilnom kiselinom - 71 odnosno 42% održivih poroda.

Bez terapije, rođenje održive djece opaža se u samo 6% slučajeva.

Posljednjih godina strani autori pokušali su podijeliti pacijente s antifosfolipidnim sindromom u skupine na temelju anamnestičkih podataka s naknadnim propisivanjem režima liječenja.

Dakle, kod žena s klasičnim antifosfolipidnim sindromom s anamnezom tromboze potrebno je propisati terapiju heparinom od ranih faza trudnoće (od trenutka vizualizacije jajne stanice) pod kontrolom koagulacijskih testova, kao i acetilsalicilnu kiselinu (81–100 mg/dan), kombinirani lijek koji sadrži kalcij i kolekalciferol.

U prisutnosti preeklampsije u anamnezi, uz antikoagulantnu i antitrombocitnu terapiju, koriste se intravenski imunoglobulini u dozi od 400 mg/kg tijekom 5 dana svakog mjeseca (ova metoda se kod nas ne koristi).

U slučaju gubitka fetusa bez anamneze vaskularne tromboze, koristi se antikoagulantna i antitrombocitna terapija u niskim, održavajućim dozama (acetilsalicilna kiselina do 100 mg/dan, natrijev heparin u dozi od 10 000 IU/dan, heparini niske molekularne težine u profilaktičkim dozama).

Cirkulacija ACL-a čak i u visokim titrima bez anamneze tromboze i pobačaja ne zahtijeva terapiju lijekovima; indicirano je samo promatranje.

Razvijen je i primjenjuje se shema za liječenje pacijenata s antifosfolipidnim sindromom.

• Terapija glukokortikoidima u niskim dozama - 5–15 mg/dan u smislu prednizolona.
• Korekcija hemostatskih poremećaja antitrombocitnim sredstvima i antikoagulansima.
• Prevencija placentalne insuficijencije.
• Sprječavanje reaktivacije virusne infekcije kod nositelja virusa herpes simplex tipa II i citomegalovirusa.
• Liječenje placentalne insuficijencije.
• Terapijska plazmafereza prema indikacijama.

Trenutno se primjena visokih doza glukokortikoida (40–60 mg/dan) smatra neopravdanom zbog visokog rizika od nuspojava. Terapiju glukokortikoidima koristimo u niskim i srednjim dozama (5–15 mg u smislu prednizolona) tijekom cijele trudnoće i 10–15 dana postporođajnog razdoblja, nakon čega slijedi postupno ukidanje.

Posebnu pozornost treba posvetiti korekciji hemostatskih vaskularno-trombocitnih, mikrocirkulacijskih poremećaja. U slučaju hiperfunkcije trombocita, patogenetski najopravdanija je primjena dipiridamola (75-150 mg dnevno). Lijek poboljšava uteroplacentalni i fetoplacentalni protok krvi, vraća morfofunkcionalne poremećaje u posteljici. Osim toga, dipiridamol je jedan od rijetkih antitrombocitnih sredstava dopuštenih za upotrebu u ranoj trudnoći. Praćenje hemostatskih parametara provodi se jednom svaka 2 tjedna, tijekom odabira terapije - prema indikacijama.

Kao alternativa, prihvatljiva je upotreba acetilsalicilne kiseline (81–100 mg/dan).

U slučajevima kada se patološka aktivnost trombocita kombinira s hiperkoagulacijom u plazmatskoj vezi i pojavom markera intravaskularne koagulacije krvi, rana primjena malih doza natrijevog heparina (5000 U 2-3 puta dnevno potkožno) patogenetski je opravdana. Trajanje terapije heparinom određuje težinu poremećaja hemostaze. Primjena malih doza acetilsalicilne kiseline (81-100 mg/dan) pomaže pojačati učinak heparina i sprječava razvoj hiperkoagulacije. Primjena niskomolekularnih heparina ostaje jedna od glavnih metoda patogenetskog liječenja antifosfolipidnog sindroma.

Pri korištenju heparina niske molekularne težine, mnogo rjeđe se razvija takva teška komplikacija kao što je trombocitopenija inducirana heparinom, povezana s imunološkim odgovorom na stvaranje kompleksa heparin-antiheparin faktora trombocita.

Heparini niske molekularne težine rjeđe uzrokuju osteoporozu čak i uz dugotrajnu upotrebu, što njihovu upotrebu tijekom trudnoće čini sigurnijom i opravdanijom.

Za sprječavanje osteoporoze propisuju se kalcijevi pripravci - 1500 mg/dan kalcijevog karbonata u kombinaciji s kolekalciferolom.

Niskomolekularni heparini rjeđe uzrokuju hemoragijske komplikacije od natrijevog heparina, a te su komplikacije manje opasne. Infiltracija i bol, hematomi, česti kod injekcija natrijevog heparina, znatno su manje izraženi pri primjeni niskomolekularnih heparina, pa ih pacijenti bolje podnose, što omogućuje dugotrajnu primjenu lijekova.

Za razliku od konvencionalnog natrijevog heparina, heparini niske molekularne težine, u pravilu, ne stimuliraju niti pojačavaju agregaciju trombocita, već je, naprotiv, oslabljuju, što njihovu upotrebu čini poželjnijom za prevenciju tromboze.

Heparini niske molekularne težine zadržali su pozitivna svojstva natrijevog heparina. Iznimno je važno da ne prodiru u placentarnu barijeru te se mogu koristiti za prevenciju i liječenje trudnica bez ikakvih negativnih posljedica za fetus i novorođenče.

Glavni lijekovi koji se koriste u opstetričkoj praksi su enoksaparin natrij, dalteparin natrij i nadroparin kalcij. U terapijske svrhe opravdano je koristiti lijekove 2 puta dnevno, budući da im je poluvrijeme eliminacije do 4 sata, ali učinak lijekova traje do 24 sata. Primjena niskomolekularnih heparina u niskim dozama ne zahtijeva tako strogu kontrolu hemostaze kao kod primjene natrijevog heparina. Doze lijekova:

• enoksaparin natrij - profilaktička doza 20-40 mg jednom dnevno, terapijska - 1 mg/kg tjelesne težine (raspodjela dnevne doze u 1 ili 2 potkožne injekcije);
• natrijev dalteparin - 2500–5000 IU 1–2 puta dnevno ili 50 IU/kg tjelesne težine;
• kalcijev nadroparin - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IU) 1-2 puta dnevno, terapijska doza je 0,01 ml (95 IU) / kg 2 puta dnevno. Međutim, kombinirana terapija glukokortikoidima, imunoglobulinima, antikoagulansima i antitrombocitnim sredstvima ne dovodi uvijek do željenog rezultata zbog mogućeg razvoja intolerancije na lijekove, nedovoljne učinkovitosti korištenih doza, kao i zbog pojave nuspojava. Osim toga, postoji kategorija pacijenata otpornih na terapiju lijekovima.

Plazmafereza ima niz specifičnih učinaka. Potiče detoksikaciju, korekciju reoloških svojstava krvi, imunokorekciju i povećanu osjetljivost na endogene i ljekovite tvari. To stvara preduvjete za njezinu primjenu kod pacijenata s antifosfolipidnim sindromom.

Primjena plazmafereze izvan trudnoće omogućuje smanjenje aktivnosti autoimunog procesa, normalizaciju hemostatskih poremećaja prije gestacijskog razdoblja, budući da trudnoća postaje kritičan trenutak za tijek antifosfolipidnog sindroma zbog razvoja hiperkoagulacije kod ovih pacijentica.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikacije za plazmaferezu tijekom trudnoće

• visoka aktivnost autoimunog procesa;
• hiperkoagulacija kao manifestacija kroničnog sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, koja ne odgovara gestacijskoj dobi i ne može se ispraviti lijekovima;
• alergijske reakcije na primjenu antikoagulansa i antitrombocitnih sredstava;
• aktivacija bakterijsko-virusne infekcije (horioamnionitis) tijekom trudnoće kao odgovor na korištene glukokortikoide;
• pogoršanje kroničnog gastritisa i/ili želučanog ulkusa, dvanaesnika, što zahtijeva smanjenje doze glukokortikoida ili prekid imunosupresivne terapije.

Tehnika plazmafereze uključuje izbacivanje 30% volumena cirkulirajuće plazme u jednoj sesiji, što iznosi 600–900 ml. Supstitucija plazme provodi se koloidnim i kristaloidnim otopinama. Omjer volumena uklonjene plazme i volumena otopina koje nadomještaju plazmu je 1:1 izvan trudnoće, a 1:1,2 tijekom trudnoće korištenjem 100 ml 10%-tne otopine albumina. Plazmafereza je postala učinkovita metoda liječenja pacijenata s antifosfolipidnim sindromom i može se koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima.

U nekim slučajevima, posebno kod nositelja virusa, dugotrajna primjena glukokortikoida može uzrokovati korioamnionitis, što negativno utječe na tijek trudnoće i dovodi do infekcije fetusa. Kako bi se spriječila aktivacija kronične infekcije, koristi se intravenska drip primjena normalnog humanog imunoglobulina u dozi od 25 ml svaki drugi dan tri puta u svakom tromjesečju trudnoće ili 10%-tna otopina imunoglobulina (γ-globulina) u dozi od 5 g u razmacima od 1-2 dana, 2 primjene po ciklusu.

Pregled i pripremu lijekova kod pacijentica s antifosfolipidnim sindromom treba provesti prije trudnoće. Pregled započinje prikupljanjem anamneze, obraćajući pozornost na gubitke trudnoće u različitim fazama gestacije, razvoj gestoze, fetalnu hipotrofiju, placentarnu insuficijenciju, trombozu različitih lokalizacija. Sljedeća faza je utvrđivanje prisutnosti lupusnog antikoagulansa, LAC-a i kontrola hemostaze. U slučaju pozitivnog testa na lupusni antikoagulans i prisutnosti LAC-a, pregled treba ponoviti u razmaku od 6-8 tjedana. Tijekom tog vremena treba provesti pregled i liječenje spolno prenosivih infekcija, kao i sveobuhvatan pregled, uključujući hormonski profil, HSG, ultrazvuk, genetsko savjetovanje. U slučaju ponovljenih pozitivnih testova na lupusni antikoagulans i promjena u parametrima hemostaziograma, liječenje treba započeti izvan trudnoće. Terapija se odabire individualno ovisno o aktivnosti autoimunog procesa, a uključuje antitrombocitne lijekove, antikoagulanse, glukokortikoide i, ako je potrebno, terapijsku plazmaferezu izvan trudnoće.

Indikacije za konzultacije s drugim specijalistima

Opstetričari i ginekolozi liječe pacijentice s anamnezom tromboze zajedno s vaskularnim kirurzima. U slučaju venske tromboze u postporođajnom razdoblju, pitanje zamjene izravnih antikoagulanata (natrijev heparin) neizravnim (antagonist vitamina K - varfarin) i trajanje antitrombotskog liječenja odlučuje se zajedno s vaskularnim kirurgom. U slučaju tromboze moždanih žila, zatajenja jetre (tromboza jetrenih vena - Budd-Chiarijev sindrom), tromboze mezenteričnih žila (intestinalna nekroza, peritonitis), nefrotskog sindroma, zatajenja bubrega, tromboze retinalnih arterija, potrebne su konzultacije s neurologom, hepatologom, nefrologom, kirurgom, reumatologom, oftalmologom itd.

Kirurško liječenje antifosfolipidnog sindroma

Potreba za kirurškim liječenjem javlja se u slučaju tromboze tijekom trudnoće i u postporođajnom razdoblju. Pitanje potrebe za kirurškim liječenjem, uključujući ugradnju cava filtera za sprječavanje plućne embolije, odlučuje se zajednički s vaskularnim kirurzima.

Upravljanje trudnoćom

• Od ranih faza trudnoće prati se aktivnost autoimunog procesa, uključujući određivanje lupusnog antikoagulansa, antifosfolipidnih antitijela, antikardiolipinskih antitijela i kontrolu hemostaze individualnim odabirom doza antikoagulantnih, antitrombocitnih i glukokortikoidnih lijekova.
• Prilikom provođenja antikoagulantne terapije, tjedni klinički test krvi s brojem trombocita potreban je u prva 3 tjedna radi pravovremene dijagnoze trombocitopenije, a zatim najmanje jednom svaka 2 tjedna.
• Ultrazvučna fetometrija provodi se za praćenje rasta i razvoja fetusa; od 16. tjedna trudnoće fetometrija se provodi u intervalima od 3 do 4 tjedna kako bi se pratila stopa rasta fetusa i količina amnionske tekućine.
• U drugom tromjesečju trudnoće provode se pregledi i liječenje spolno prenosivih infekcija te se prati stanje vrata maternice.
• U drugom i trećem tromjesečju ispituju se funkcije jetre i bubrega: procjena prisutnosti proteinurije, razine kreatinina, uree, enzima - alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze.
• Ultrazvučni dopler koristi se za pravovremenu dijagnozu i liječenje manifestacija placentalne insuficijencije, kao i za procjenu učinkovitosti terapije.
• CTG od 33. do 34. tjedna trudnoće koristi se za procjenu stanja fetusa i odabir vremena i načina poroda.
• Tijekom poroda potrebno je pažljivo praćenje srčane funkcije zbog kronične intrauterine fetalne hipoksije različitog stupnja težine i mogućnosti razvoja akutne intrauterine fetalne hipoksije na njezinoj pozadini, kao i zbog povećanog rizika od odvajanja normalno smještene posteljice.
• Stanje rodilja se prati, budući da se rizik od tromboembolijskih komplikacija povećava u postporođajnom razdoblju. Terapija glukokortikoidima nastavlja se 2 tjedna nakon poroda uz postupno ukidanje.
• Hemostazni sustav prati se neposredno prije poroda, tijekom poroda i 3. do 5. dana nakon poroda. U slučaju teške hiperkoagulacije potrebno je propisati natrijev heparin 10–15 tisuća U/dan potkožno tijekom 10 dana, acetilsalicilnu kiselinu do 100 mg/dan tijekom 1 mjeseca. U pacijentica koje primaju antitrombocitne lijekove i antikoagulanse, laktacija je potisnuta. U slučaju kratkotrajnih promjena u hemostaznom sustavu koje reagiraju na terapiju lijekovima, dojenje se može odgoditi za vrijeme liječenja uz održavanje laktacije.

Edukacija pacijenata

Ako se pacijentici dijagnosticira antifosfolipidni sindrom, treba je obavijestiti o potrebi liječenja tijekom trudnoće i praćenju fetusa. Ako se pojave znakovi venske tromboze žila nogu - crvenilo, oteklina, bol duž vena - odmah se obratite liječniku.

Daljnje liječenje pacijenta

Pacijenticama s antifosfolipidnim sindromom s vaskularnim trombozama potrebna je kontrola hemostaze i promatranje od strane vaskularnog kirurga i reumatologa čak i nakon završetka trudnoće. Pitanje o preporučljivosti i trajanju terapije antikoagulansima i antitrombocitnim sredstvima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu i varfarin) odlučuje se individualno.