Antiretrovirusna terapija

Odluku o početku antiretrovirusne terapije trebaju donijeti zajednički liječnik i pacijent. Prije nego što se u svakom slučaju propiše antiretrovirusna terapija, potrebno je provesti klinički i laboratorijski pregled pacijenta, utvrditi kliničke indikacije i kontraindikacije, procijeniti laboratorijske parametre i, uzimajući u obzir dobivene podatke, razviti prihvatljiv režim liječenja. Iznimno je važno provesti psihološku pripremu s pacijentom kako bi se osiguralo strogo pridržavanje odabranog režima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antiretrovirusna terapija: indikacije

Antiretrovirusnu terapiju treba započeti na temelju laboratorijskih nalaza, a promjene u terapiji trebaju se temeljiti na praćenju parametara kao što su HIV RNA u plazmi (virusno opterećenje) i broj perifernih CD4+ T-stanica. Ovi testovi su ključni za procjenu replikacije virusa, imunološkog statusa pacijenta i rizika od progresije bolesti. Virusno opterećenje se u početku određivalo samo u prognostičke svrhe; danas služi i kao test za procjenu ishoda pacijenata. Brojna opažanja ukazuju na poboljšane kliničke ishode (smanjenje smrtnosti i progresije do AIDS-a) sa smanjenim virusnim opterećenjem.

Međunarodno društvo za AIDS održalo je poseban sastanak u Sjedinjenim Državama o antiretrovirusnoj terapiji kod odraslih, uzimajući u obzir konsenzus iz prosinca 1999. Ovaj sastanak, u usporedbi s preporukama iz 1995., pružio je detaljnije informacije o praćenju tijekom liječenja, uzimajući u obzir definiciju rezistencije.

Osim toga, uzeta je u obzir pojava novih antiretrovirusnih lijekova, posebno efavirenza, abakavira i amprenavira, što je pružilo osnovu za reviziju prethodnih preporuka. Prema revidiranim preporukama, antiretrovirusna terapija indicirana je pacijentima:

• s razinom HIV RNA iznad 30 000 kopija/ml,
• Razina CD4 limfocita 350/mL,
• Liječenje se također može preporučiti pacijentima s HIV RNA od 5000 do 30 000 kopija/ml i razinom CD4 limfocita između 350 i 500 x 106 ^/ l,
• Terapija se također može smatrati indiciranom ako su CD4 limfociti iznad 500 x 10'7L, a HIV RNA od 5000 do 30000 kopija/ml, uzimajući u obzir moguću progresiju bolesti u bolesnika s visokim virusnim opterećenjem.

Antiretrovirusnu terapiju treba započeti tek nakon liječenja ozbiljnih oportunističkih infekcija.

Godine 2002. antiretrovirusna terapija (APT) propisivana je pacijentima s HIV infekcijom strože (Smjernice za antiretrovirusnu terapiju, Međunarodno društvo za AIDS JAMA, 2002., V. 288). U skladu s tim preporukama, preporučuje se započinjanje APT-a kod prethodno neliječenih pacijenata za:

• simptomatska HIV infekcija,
• asimptomatska HIV infekcija s CD4 stanicama ispod 200 po ml krvi,
• asimptomatska HIV infekcija s CD4 iznad 200 u slučajevima brzog pada ili visokog virusnog opterećenja, višeg od 50 000-100 000 kopija RNA/ml.

U ovom slučaju uzima se u obzir rizik individualne toksičnosti, interakcije lijekova i njihova farmakokinetika. Velika važnost pridaje se interesu pacijenta za lijek i sposobnosti pridržavanja terapije.

Indikacije za početak ART-a su akutna HIV infekcija i stadij III AB i C, laboratorijske indikacije su: smanjenje CD4 limfocita ispod 0,3x109 s porastom koncentracije HIV RNA u krvi za više od 60 000 cop/ml. Ako se ovi pokazatelji otkriju prvi put, tada su za odluku o ART-u potrebne ponovljene pretrage u razmacima od najmanje 4 tjedna, dok se u stadiju 3 A (2B prema klasifikaciji iz 1999.) propisuje antiretrovirusna terapija u obliku mono- ili diterapije. Antiretrovirusna terapija preporučuje se za CD4 ispod 0,2x107L (ispod 200 u ml). U IV (stadij V prema klasifikaciji iz 1999.) ART se ne propisuje.

Kvantitativno mjerenje razine HIV RNA u plazmi preporučuje se neposredno prije početka antiretrovirusne terapije i nakon 4-8 tjedana liječenja kako bi se procijenila početna učinkovitost. Većina pacijenata doživljava brzi pad virusnog opterećenja (0,5-0,7 log,0 ili približno 3-5 puta) tijekom tog vremena, pri čemu virusno opterećenje postaje nedetektabilno (<500 kopija RNA/mL plazme) nakon 12-16 tjedana. Brzina pada virusnog opterećenja je individualna i ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući početno virusno opterećenje i broj CB4H stanica, prisutnost prethodne terapije (njezino trajanje), prisutnost oportunističkih infekcija i pacijentovo pridržavanje odabranog režima.

Naknadna mjerenja virusnog opterećenja treba provoditi svaka 3-4 mjeseca. Ako nakon 6 mjeseci liječenja dvaput izmjereno virusno opterećenje ostane veće od 500 RNA kopija/mL plazme, antiretrovirusnu terapiju treba promijeniti.

Sada su razvijene osjetljivije metode za određivanje virusnog opterećenja (do 50 kopija RNA/ml). Klinički podaci potvrđuju da je smanjenje razine HIV RNA ispod 50 kopija/ml povezano s potpunijom i produljenom virusnom supresijom nego sa smanjenjem HIV RNA na 50 - 500 kopija/ml plazme.

Ne preporučuje se mjerenje virusnog opterećenja unutar 4 tjedna nakon završetka liječenja bilo koje interkurentne infekcije, simptomatske bolesti ili nakon imunizacije.

Za dobivanje pouzdanijih rezultata, određivanje virusnog opterećenja treba provoditi pod istim uvjetima zbog postojećih razlika među komercijalnim testovima.

Antiretrovirusna terapija prve linije: terapiju treba provoditi kombinacijom lijekova s visokom antivirusnom aktivnošću i dobrom podnošljivošću. Prvi režim treba ostaviti strateške opcije za budućnost, tj. uključiti lijekove koji pružaju najmanju unakrsnu rezistenciju.

Preporučene sheme: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson preporučuje DDKD4T umjesto AZT+3TC.

Trenutno se planira prijelaz na novi koncept APT-a, temeljen na raznim lijekovima kako bi se stvorili jednostavniji režimi liječenja, uključujući i one gdje se lijekovi mogu uzimati jednom dnevno. Preporučeni režimi: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Korištenje jednostavnih i učinkovitih režima za terapiju prve linije može produžiti razdoblje njezine učinkovitosti, tj. smanjiti potrebu za HAART-om druge linije.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Antiretrovirusna terapija u bolesnika s asimptomatskom HIV infekcijom

Do danas postoje uvjerljivi dokazi da je antiretrovirusna terapija uspješna i indicirana za sve pacijente sa simptomatskom HIV infekcijom, bez obzira na virusno opterećenje i broj CD4+ T-stanica, ali za osobe s asimptomatskom HIV infekcijom s brojem CD4+ T-stanica > 500/ml možemo govoriti samo o teorijskom uspjehu korištenja antiretrovirusnih sredstava zbog nedostatka podataka o dovoljno dugoročnim promatranjima.

Trenutno korištene kombinacije antiretrovirusnih lijekova imaju izražen antivirusni učinak, međutim, sve one mogu uzrokovati nuspojave, komplikacije i stupiti u interakciju s drugim lijekovima, stoga bi odluka o propisivanju liječenja pacijentima s kroničnom asimptomatskom HIV infekcijom trebala biti utemeljena na usporedbi niza čimbenika koji određuju rizik i korist liječenja.

Ozbiljni argumenti koji utječu na odluku o početku terapije su: stvarna ili potencijalna mogućnost postizanja maksimalne supresije virusne replikacije; očuvanje imunoloških funkcija; poboljšanje kvalitete života i produljenje života; smanjenje rizika od rezistencije na lijekove zbog ranog supresije virusne replikacije; minimalni toksični učinci i interakcije lijekova.

Negativni čimbenici za ranu primjenu antiretrovirusne terapije mogu uključivati: potencijalne nuspojave lijekova; potencijalni rizik od razvoja rane rezistencije na lijekove; potencijalno ograničenje budućih izbora terapije itd.

Prilikom odlučivanja o terapiji za asimptomatske pacijente, treba uzeti u obzir želju pacijenta za započinjanjem terapije, stupanj postojeće imunodeficijencije određen brojem CD4+ T stanica, rizik od progresije HIV-a određen razinom HIV RNA u plazmi, potencijalnu korist i rizik početne terapije te vjerojatnost da će se pacijent pridržavati propisanog režima.

Ako se propiše terapija, potrebno je koristiti snažne kombinacije kako bi se postiglo smanjenje virusnog opterećenja na nedetektabilnu razinu. Općenito, antiretrovirusna terapija indicirana je za sve pacijente s brojem CD4+ T-stanica <500/mm3 ili razinom virusnog opterećenja >10 000 KonHU (bDNA) ili >20 000 kopija RNA (RT-PCR) u 1 ml plazme.

Međutim, za pacijente s asimptomatskom HIV infekcijom, antiretrovirusna terapija trenutno ima dva pristupa primjeni: prvi je terapijski agresivniji pristup, kada većinu pacijenata treba liječiti u ranim fazama bolesti, s obzirom na to da je HIV infekcija gotovo uvijek progresivna; drugi je terapijski oprezniji pristup, koji omogućuje kasniji početak antiretrovirusne terapije, uzimajući u obzir stupanj očekivanog rizika i koristi.

Prvi pristup temelji se na načelu ranog početka terapije prije nego što se razvije značajna imunosupresija i postigne nedetektabilno virusno opterećenje. Dakle, svi pacijenti s brojem CD4+ T-stanica manjim od 500/ml, kao i oni s brojem CD4+ T-stanica većim od 500/ml, ali virusnim opterećenjem većim od 10 000 kopija (bDNA) ili 20 000 kopija (RT-PCR) u 1 ml plazme, trebaju započeti antiretrovirusnu terapiju. Rana antiretrovirusna terapija može pomoći u očuvanju imunokompetentnih stanica i razvoju adekvatnog imunološkog odgovora, stoga se preporučuje da se svim pacijentima s primarnom infekcijom, ako je moguće, propiše antiretrovirusna terapija.

U konzervativnijem pristupu, pacijentima s niskim virusnim opterećenjem i niskim rizikom od razvoja HIV bolesti s brojem CD4+ T-stanica manjim od 500/ml ne propisuje se antiretrovirusna terapija. U takvim slučajevima, praćenje i promatranje pacijenata se nastavlja.

Ako se antiretrovirusna terapija započne kod pacijenata koji prethodno nisu uzimali antiretrovirusne lijekove, treba započeti režimima koji uključuju smanjenje virusnog opterećenja na nedetektabilne razine.

Na temelju iskustva s antiretrovirusnim lijekovima, preporučuje se antiretrovirusna terapija s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze i jednim jakim inhibitorom proteaze (PI). Mogući su i drugi alternativni režimi. Oni uključuju dva PI, kao što su ritonavir i sakvinavir (s jednim ili dva nukleozna inhibitora reverzne transkriptaze) ili nevirapin umjesto PI. Dvostruka PI-antiretrovirusna terapija s ritonavirom i sakvinavirom bez NRTI-a potiskuje viremiju ispod granice detekcije i prikladna je za doziranje dva puta dnevno; međutim, pouzdanost ove kombinacije nije dobro utvrđena, stoga se preporučuje dodati barem jedan NRTI ako se antiretrovirusna terapija započne s dva PI-a.

Zamjena PI nevirapinom ili korištenje samo dva NRTI-a ne smanjuje virusno opterećenje ispod praga detekcije tako dobro kao dva NRTI-a plus PI, stoga bi se ove kombinacije trebale koristiti samo kada strožije liječenje nije moguće. Međutim, neki stručnjaci raspravljaju o izboru trojne terapije, uključujući PI ili nevirapin, za pacijente koji prethodno nisu uzimali antiretrovirusne lijekove.

Drugi režimi liječenja koji koriste dva PI ili PI i NNRTI kao početnu terapiju trenutno su u kliničkim ispitivanjima. Kliničke studije dva odobrena NNRTI-a, potkrijepljene mjerenjima virusnog opterećenja, pokazale su korist nevirapina u odnosu na delavirdin.

Treba napomenuti da iako je 3TS snažan nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI) u kombinaciji s drugim NRTI-ima, mogu se pojaviti situacije u kojima se ne postiže potpuna virusna supresija i virusna otpornost na 3TS se brzo razvija. Stoga se preporučuje optimalna primjena ovog lijeka u kombinaciji s tri ili više antiretrovirusnih lijekova. Takvi režimi trebali bi uključivati i druge antiretrovirusne lijekove, poput NNRTI-a nevirapina i delavirdina, na koje se otpornost brzo razvija.

Posljednjih godina predložene su nove antiretrovirusne terapije. To uključuje efavirenz (Sustiva), zidovudin i lamivudin (moguće Combivir), druga opcija: indinavir, zidovudin i lamivudin, kao i efavirenz, d4T, ZTC).

Primjena antiretrovirusnih lijekova kao monoterapije nije indicirana osim kada nema drugog izbora ili kod trudnica za sprječavanje perinatalne infekcije.

Prilikom početka terapije, sve lijekove treba uzimati istodobno, u punoj dozi, ali prilikom primjene ritonavira, nevirapina i kombinacije ritonavira i sakvinavira, doze lijekova treba prilagoditi. Posebnu pozornost treba posvetiti interakcijama IP-a s drugim lijekovima.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Antiretrovirusna terapija u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom

Stadij HIV infekcije kod pacijenata s oportunističkim infekcijama, sindromom propadanja ili malignim bolestima smatra se uznapredovalim. Svi pacijenti s uznapredovalom HIV infekcijom trebaju primati antiretrovirusnu terapiju, ali treba uzeti u obzir neke posebne čimbenike. Ako pacijent ima akutnu oportunističku infekciju ili drugu komplikaciju HIV infekcije, odluka o početku terapije treba se temeljiti na pažljivom odabiru antiretrovirusnih režima na temelju toksičnosti lijeka, prihvatljivosti odabrane terapije, interakcija lijekova i laboratorijskih abnormalnosti. Početna antiretrovirusna terapija treba uključivati najintenzivnije režime (dva nukleozna inhibitora reverzne transkriptaze: jedan inhibitor proteaze). Započeta antiretrovirusna terapija ne smije se prekidati tijekom akutne oportunističke infekcije ili malignoma, osim ako je to posljedica toksičnosti lijeka, netolerancije ili interakcija lijekova.

U bolesnika s HIV infekcijom koja napreduje do AIDS-a i primaju složene kombinacije antiretrovirusnih lijekova, moguće su višestruke interakcije lijekova, stoga izbor treba napraviti uzimajući u obzir sve potencijalne interakcije i unakrsnu toksičnost lijekova. Na primjer, primjena rifampina za liječenje aktivnih oblika tuberkuloze problematična je kod bolesnika koji primaju inhibitore proteaze, koji negativno utječu na metabolizam rifampina, ali su istovremeno neophodni za učinkovito suzbijanje replikacije virusa u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom. Suprotno tome, rifampin smanjuje koncentracije PI u krvi, što odabrani režim može učiniti suboptimalnim. Međutim, iako je rifampin kontraindiciran ili se ne preporučuje za istodobnu primjenu sa svim inhibitorima proteaze, njegova primjena u smanjenim dozama je u raspravi.

Drugi čimbenici koji kompliciraju tijek uznapredovale HIV infekcije uključuju sindrom propadanja i anoreksiju, čija prisutnost kod pacijenta može oslabiti apsorpciju određenih inhibitora proteaze i smanjiti učinkovitost liječenja poput antiretrovirusne terapije.

Supresija koštane srži povezana s AZT-om, kao i neutropenija uzrokovana ddC, d4T i ddl, mogu pogoršati izravne učinke HIV-a, što može dovesti do netolerancije na lijek.

Hepatotoksičnost povezana s nekim inhibitorima proteaze može ograničiti upotrebu tih lijekova, posebno u bolesnika s disfunkcijom jetre.

Apsorpcija i poluvrijeme eliminacije nekih lijekova mogu se promijeniti istodobnom primjenom antiretrovirusnih lijekova, posebno inhibitora proteaze (PI) i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI), čiji metabolizam uključuje enzime citokroma P450: ritonavir, indipavir, sakvinavir, nelfinavir i delavirdin ga inhibiraju, nevirapin ga inducira. Inhibitori citokroma P450 imaju potencijal povećati koncentracije nekih lijekova koji imaju slične metaboličke putove. Dodavanje inhibitora citokroma P450 ponekad može poboljšati farmakokinetički profil odabranih lijekova (npr. dodavanje ritonavira sakvinaviru) i njihov antivirusni učinak, ali te interakcije mogu dovesti do po život opasnih posljedica, stoga pacijente treba obavijestiti o svim mogućim posljedicama, a odluku o propisivanju takvih kombinacija treba dogovoriti s pacijentom.

Snažna antiretrovirusna terapija često je povezana s određenim stupnjem oporavka imunološkog sustava. U tom smislu, pacijenti s uznapredovalom HIV infekcijom i subkliničkim oportunističkim infekcijama (atipične mikobakterioze ili CMV) mogu razviti nove imunološke odgovore na patogen i, sukladno tome, mogu razviti nove simptome povezane s promjenama u imunološkom i/ili upalnom odgovoru. Ove pojave ne treba smatrati neuspjesima antiretrovirusne terapije. U takvim slučajevima potrebno je liječiti oportunističke infekcije paralelno s antiretrovirusnom terapijom i istovremeno pratiti virusno opterećenje.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Antiretrovirusna terapija za akutnu HIV infekciju

Procjenjuje se da najmanje 50%, a moguće čak 90% osoba s akutnom HIV infekcijom ima barem neke simptome takozvanog "akutnog retrovirusnog sindroma" te su stoga kandidati za ranu terapiju. Iako postoje dokazi o kratkoročnim učincima liječenja na virusno opterećenje i broj CD4+ T-stanica, dugoročni klinički ishodi antiretrovirusne terapije za primarnu HIV infekciju nisu poznati. Klinička ispitivanja dovršena do danas ograničena su malim uzorcima, kratkim trajanjem praćenja i često režimima za koje se trenutno smatra da imaju suboptimalnu antivirusnu aktivnost. Međutim, ove studije općenito podržavaju stav da je antiretrovirusna terapija potrebna tijekom akutne HIV infekcije. Klinička ispitivanja u tijeku ispituju dugoročnu kliničku učinkovitost snažnijih režima.

Teorijski osnov za ranu intervenciju argumentiran je na sljedeći način:

• potrebno je suzbiti početnu "eksploziju" virusne replikacije i smanjiti stupanj širenja virusa u tijelu;
• potrebno je smanjiti težinu akutne faze bolesti;
• Moguće je da će antiretrovirusna terapija utjecati na početnu lokalizaciju virusa, što u konačnici može smanjiti stopu napredovanja bolesti;
• Moguće je da će tretman smanjiti stopu mutacije virusa suzbijanjem njihove replikacije.

Mnogi stručnjaci slažu se s liječenjem akutne HIV infekcije na temelju teorijskih opravdanja, ograničenih podataka iz kliničkih ispitivanja u njegovu korist i iskustva kliničara specijaliziranih za HIV. Međutim, liječniku i pacijentu mora biti jasno da se liječenje primarne HIV infekcije temelji na teorijskim razmatranjima i da se potencijalne koristi opisane gore moraju odmjeriti u odnosu na moguće rizike, koji uključuju:

• nuspojave na kvalitetu života povezane s toksičnim učincima lijekova i karakteristikama njihove primjene;
• mogućnost razvoja rezistencije na lijekove ako početna antiretrovirusna terapija ne potisne učinkovito replikaciju virusa, što ograničava buduće mogućnosti liječenja;
• potreba za provođenjem liječenja neodređenog trajanja.

Antiretrovirusna terapija preporučuje se svim pacijentima s laboratorijskim dokazima akutne HIV infekcije, što uključuje prisutnost HIV RNA u plazmi, utvrđenu osjetljivim PCR testom, ili bDNA, u kombinaciji s HIV serologijom (antitijela na HIV). Iako je plazmatska HIV RNA preferirana dijagnostička metoda, testiranje p24 antigena može biti prikladno ako to nije dostupno.

Nakon što liječnik i pacijent odluče započeti antiretrovirusnu terapiju za primarnu HIV infekciju, trebali bi težiti suzbijanju razine HIV RNA u plazmi ispod praga detekcije. Trenutna iskustva sugeriraju da antiretrovirusna terapija za akutnu HIV infekciju treba uključivati kombinaciju dvaju nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) i jednog snažnog inhibitora proteaze (PI). Mogu se koristiti isti lijekovi koji se koriste za liječenje utvrđene HIV infekcije.

Jer:

• Krajnji cilj terapije je suzbijanje replikacije virusa ispod praga detekcije,
• Koristi terapije temelje se uglavnom na teorijskim razmatranjima i
• Budući da dugoročna klinička korist još nije dokazana, bilo koji režim za koji se ne očekuje da će rezultirati maksimalnom supresijom virusne replikacije nije prihvatljiv za osobe s akutnom HIV infekcijom. Potrebna su dodatna klinička ispitivanja kako bi se dalje istražila uloga antiretrovirusne terapije u primarnoj infekciji.

Broj HIV RNA i CD4+ stanica u plazmi, kao i praćenje toksičnosti u akutnoj fazi HIV infekcije, treba provoditi prema uobičajenim smjernicama, tj. na početku liječenja, nakon 4 tjedna, a zatim svaka 3-4 mjeseca. Neki stručnjaci smatraju da nije potrebno mjeriti HIV RNA u 4. tjednu kako bi se procijenila učinkovitost terapije akutne infekcije, jer se virusno opterećenje može smanjiti (u usporedbi s vrhuncem) čak i bez liječenja.

Mnogi stručnjaci također smatraju da je, osim pacijenata s akutnom HIV infekcijom, liječenje potrebno i osobama s potvrđenom serokonverzijom u prethodnih 6 mjeseci. Iako početni "eksploziv" viremije kod zaraženih odraslih osoba obično prolazi unutar dva mjeseca, liječenje u ovom trenutku opravdano je činjenicom da replikacija virusa u limfoidnom tkivu u prvih 6 mjeseci nakon infekcije još uvijek nije maksimalno potisnuta imunološkim sustavom.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antiretrovirusna terapija i pauze

Ponekad se, iz jednog ili drugog razloga (nepodnošljive nuspojave, interakcije lijekova, nedostatak lijeka itd.), antiretrovirusna terapija prekida. Ne postoje pouzdane informacije o tome koliko dana, tjedana ili mjeseci se jedan lijek ili cijela kombinacija mogu prekinuti bez posljedica. Ako postoji potreba za prekidom antiretrovirusne terapije na dulje razdoblje, teoretski je bolje prekinuti sve lijekove nego nastaviti terapiju s jednim ili dva antiretrovirusna lijeka. Ovaj pristup omogućuje minimiziranje rizika od pojave rezistentnih sojeva virusa.

Prekid antivirusne terapije preporučuju i domaći autori. Međutim, prekid je moguć samo uz kontrolu nad razinom CD4 stanica i virusnim opterećenjem.

Mnogo se raspravlja o prekidima liječenja. Neki autori predlažu intermitentnu terapiju, drugi smatraju da je preporučljivo praviti prekide u liječenju. Intermitentna antiretrovirusna terapija preporučuje se onim pacijentima čija HIV RNA padne ispod 500 kopija po ml, a prekidi se smatraju mogućima od 3 do 6 mjeseci. Najperspektivnije je praviti ove prekide za one pacijente čije je virusno opterećenje ispod 50 kopija po ml, a CD4 iznad 300 po mm3. Dybul M i sur., 2001. preporučuju sljedeći režim intermitentne terapije: zerit i lamivudin, indinavir 7 dana, 7 dana pauze, a ovo liječenje se nastavlja godinu dana. Autori su izvijestili o pozitivnom rezultatu korištenja ovog režima. Prema Faussi, 2001., pacijenti na intermitentnoj terapiji imali su manje izražen sindrom lipodistrofije, a uočeno je i smanjenje ukupnih triglicerida i kolesterola.

Nakon toga, Dybul i suradnici analizirali su rezultate liječenja 70 pacijenata koji su primali liječenje 8 tjedana i 4 tjedna bez liječenja (intermitentna antiretrovirusna terapija). Tijekom svakog prekida uzimanja lijeka, razina virusnog opterećenja povećala se za približno 20%. Broj CD4 stanica smanjio se, ali ne značajno. Razina lipida u krvi također se smanjila. Prema najnovijim preporukama, s virusnim opterećenjem iznad 30-50 kopija RNA po ml i CD4 stanicama ispod 400, preporučuje se antiretrovirusna terapija dulje vrijeme, međutim, prekidi su mogući, ali samo u situaciji kada postoji stabilna supresija virusne replikacije i značajno poboljšanje imunoloških parametara. Pacijenti koji imaju anamnezu CD4 ispod 200 i registrirane oportunističke infekcije trebaju sustavno biti na terapiji lijekovima bez ikakvih prekida.

Posebne švicarsko-španjolske studije pokazale su da je intermitentna antiretrovirusna terapija u bolesnika s razinom HIV RNA ispod 400 kopija po ml i CD4 iznad 300 po mm3 ^, koji su primali visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju u četiri ciklusa od 8 tjedana liječenja i 2 tjedna pauze, bila uspješna. Liječenje je prekinuto nakon 40 tjedana, a bolesnici nisu primali terapiju do uključivo 52 tjedna, međutim, antiretrovirusna terapija je propisana ako se razina HIV RNA u plazmi povećala iznad 5000 kopija po ml.

Multicentrične studije koje su proveli C. Fagard (2000.), Lori i suradnici (2000.-2002.) u gradovima Italije i SAD-a pokazale su mogućnost i perspektive prekida antiretrovirusne terapije. Primjena kompleksa od 3-4 antivirusna sredstva može pružiti privremeni učinak u HAART-u kod kroničnih bolesnika s HIV infekcijom, ali može biti popraćena ponovnim porastom virusnog opterećenja i smanjenjem CD4 limfocita. S obzirom na to, predlaže se upotreba lijekova koji povećavaju stanične imunološke HIV-specifične Th1 T-stanice i razinu gama interferona tijekom prekida liječenja.

Stoga je antiretrovirusna terapija s prekidima opravdana i preporučljiva. Istovremeno, potrebna su kontrolna određivanja CD4 i virusnog opterećenja barem jednom mjesečno ili bolje nakon 2 tjedna nakon prekida HAART-a.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Modifikacija neučinkovitih režima antiretrovirusne terapije

Antiretrovirusna terapija može biti neučinkovita. To se događa zbog mnogih okolnosti, kao što su početna virusna otpornost na jedan ili više agensa, promijenjena apsorpcija ili metabolizam lijekova, štetni učinci farmakokinetike lijekova na razinu terapijskih agensa itd.

Glavni parametar u procjeni terapijskog ishoda je virusno opterećenje. Kliničke komplikacije i promjene u broju CD4+ T stanica mogu nadopuniti test virusnog opterećenja u procjeni odgovora na terapiju.

U slučaju terapijskog neuspjeha, kriteriji za promjenu antiretrovirusne terapije su:

• smanjenje HIV RNA u plazmi nakon 4-8 tjedana od početka liječenja za manje od 0,5-0,7 log|n;
• nemogućnost smanjenja virusnog opterećenja na nedetektabilnu razinu unutar 4-6 mjeseci od početka terapije;
• ponovno otkrivanje virusa u plazmi nakon početne supresije do nedetektabilnih razina, što potvrđuje razvoj rezistencije;
• trostruko ili više povećanje HIV RNA u plazmi;
• nedetektabilna viremija u bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju dvostrukim NRTI-jem (bolesnici koji primaju dvostruke NRTI-je i postignu cilj nedetektabilnog virusnog opterećenja imaju izbor nastaviti taj režim ili prijeći na režim višeg prioriteta. Prethodna iskustva pokazuju da više bolesnika koji ostaju na dvostrukoj NRTI terapiji na kraju doživi virološki neuspjeh u usporedbi s bolesnicima koji koriste režime višeg prioriteta);
• uporni pad broja CD4+ T stanica potvrđen s najmanje dvije odvojene studije;
• kliničko pogoršanje.

Antiretrovirusnu terapiju treba promijeniti u tri kategorije pacijenata:

• osobe koje uzimaju jedan ili dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) s detektabilnim ili nedetektabilnim virusnim opterećenjem:
• osobe na snažnoj kombiniranoj terapiji, uključujući IP, s rekurentnom neurimijom nakon početne supresije do nedetektabilnih razina;
• ljudi na snažnoj kombiniranoj terapiji, uključujući AI, čije virusno opterećenje nikada nije palo na nedetektabilne razine.

Modificirani režim za sve pacijente trebao bi što više suzbiti virusnu aktivnost; međutim, za prvu kategoriju ljudi izbor novih kombinacija je mnogo širi, budući da nisu uzimali IP.

Rasprava o alternativnim režimima treba uzeti u obzir snagu zamjenskog režima, podnošljivost lijeka i pridržavanje pacijenta režimu.

Preporuke za modifikaciju terapije (Smjernice za liječenje HIV infekcije u odraslih i adolescenata, Ministarstvo zdravstva SAD-a, svibanj 1999.).

Preporuke za promjene u terapiji razlikuju se ovisno o indikacijama za promjene. Ako je postignuto željeno smanjenje virusnog opterećenja, ali pacijent razvije toksičnost ili intoleranciju, uzrokujući agens treba zamijeniti drugim agensom iz iste klase agensa s drugačijim profilom toksičnosti i podnošljivosti. Na Sedmom europskom simpoziju o HIV terapiji "Za život", Budimpešta, 1.-3. veljače 2002., sljedeća pitanja u HIV terapiji bila su relevantna: što učiniti nakon prvog neuspjeha, kako odabrati terapiju druge linije, pokušati pronaći režim koji može što više suzbiti HIV RNA na <50 kopija. U tom slučaju preporučuje se provođenje:

• Analiza medicinske anamneze - odabir antiretrovirusnog lijeka na temelju mišljenja stručnjaka i razmatranja standarda skrbi
• Analiza otpornosti: genotipska i/ili fenotipska, unakrsna otpornost.
• Pažljiva procjena podnošljivosti/toksičnosti.
• Prilikom određivanja koncentracije lijekova u tijelu treba uzeti u obzir sljedeće:
  • pridržavanje liječenja;
  • interakcije lijekova - IP, u kombinaciji s njihovim pojačanjem ritonavirom, uzimajući u obzir toksičnost i, posebno, mitohondrijalnu hipertoksičnost;
  • praćenje koncentracija lijekova;
  • farmakokinetika lijekova.

Ako je postignuto željeno smanjenje virusnog opterećenja, ali je pacijent primao neprioritetni režim (dva nukleozna inhibitora reverzne transkriptaze ili monoterapiju), započeta terapija može se nastaviti uz pažljivo praćenje razine virusnog opterećenja ili se trenutnom režimu može dodati drugi lijek prema intenzivnim terapijskim režimima. Većina stručnjaka smatra da primjena neintenzivnih režima završava neuspjehom i preporučuje prioritetne režime. Postoje dokazi koji potvrđuju neuspjeh terapijski potentnih režima, uključujući inhibitore proteaze (PI), zbog razvoja unakrsno rezistentnih sojeva HIV-a, posebno ako replikacija virusa nije potpuno potisnuta. Takve pojave su najkarakterističnije za klasu PI. Očito je da virusni sojevi koji su postali otporni na jedan od PI postaju manje osjetljivi na većinu ili sve PI. Stoga, uspjeh kombinacije PI + dva NNRTI može biti ograničen, čak i ako se sve komponente razlikuju od prethodnog režima, u kojem slučaju je moguća promjena na dva PI. Moguće kombinacije dva PI trenutno su u aktivnom istraživanju.

Promjena režima zbog terapijskog neuspjeha idealno bi trebala uključivati zamjenu svih komponenti lijekovima koje pacijent prethodno nije koristio. Obično se koriste dva nova nukleozna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) i jedan novi inhibitor protonske transkriptaze (PI), dva PI s jednim ili dva nova NRTI ili PI u kombinaciji s NNRTI-jem. Prilagodba doze može biti potrebna zbog interakcija lijekova kada se koriste inhibitori proteaze ili PI+NNRTI.

Potkrepljuju se različiti režimi antivirusne terapije. Antiretrovirusna terapija - monoterapija domaćim lijekovima - timazid 0,2x3 puta, fosfazid 0,4x3 puta dnevno preporučuje se u početnim fazama HIV infekcije s brojem CD4 stanica ispod 500 i/ili s virusnim opterećenjem od 20 000 do 100 000 kopija HIV RNA. Bi-antiretrovirusna terapija primjenom inhibitora reverzne transkriptaze indicirana je u prisutnosti kliničkih manifestacija i u slučaju neučinkovitosti monoterapije, uzimajući u obzir broj CD4 stanica i razinu virusnog opterećenja. Međutim, autori smatraju da je moguće propisati kombiniranu terapiju samo prema kliničkim indikacijama u nedostatku laboratorijskih podataka.

Vodeći znanstvenik po ovom pitanju, B. Gazzard (1999.), slika pesimističnu sliku buduće terapije HIV infekcije. Standardna visoko aktivna antiretrovirusna terapija, uključujući 2 nukleozna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) u kombinaciji s inhibitorima proteaze ili NNRTI-ima, smanjuje virusno opterećenje na razinu koja se ne može otkriti ni najosjetljivijim metodama. Takva antiretrovirusna terapija je standard za liječenje pacijenata koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju.

Međutim, prvo, dugoročne, trogodišnje kliničke studije dovode u sumnju učinkovitost liječenja. Drugo, trošak kombinirane terapije tijekom jedne godine je prilično visok. Treće, studije koje uključuju praktičnost, toksičnost, farmakološke interakcije, otpornost i nedostatak učinka zahtijevaju nove ideje za antiretrovirusnu terapiju.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Pridržavanje režima liječenja HIV-a

Visoko aktivna antiretrovirusna terapija zahtijevala je pridržavanje režima liječenja kako bi se postigli dobri rezultati. Posljedica nepridržavanja propisanog režima liječenja je rizik da lijek neće imati učinka. Glavna opasnost je da nedovoljna doza antiretrovirusnog lijeka zbog nepridržavanja režima liječenja može dovesti do povećanja količine DNA u plazmi, razvoja rezistencije na lijekove i negativnih posljedica u smislu progresije bolesti i smrti. Čimbenici koji utječu na točnost uzimanja lijekova od strane pacijenta su:

• stadija bolesti, pacijent mora biti svjestan opasnosti koju predstavlja bolest i vjerovati da će pridržavanje režima liječenja smanjiti tu opasnost;
• Režim liječenja mora podrazumijevati da pacijent razumije složenost, trajanje, sigurnost i troškove predloženog režima liječenja;
• odnos između pacijenta i zdravstvenog djelatnika, liječnik mora pratiti potrebu dosljednog pridržavanja propisanog tijeka liječenja s obzirom na korist za pacijenta i tijek bolesti.

Početnu antiretrovirusnu terapiju treba pažljivo odabrati uzimajući u obzir želje i način života pacijenta. Iznimno je važno uključiti farmakologa koji ima detaljne farmakološke karakteristike lijeka. Ljekarnik treba s pacijentom razgovarati o broju tableta koje treba uzimati dnevno, mogućnosti odabira prikladnih opcija liječenja, nužnosti poštivanja intervala između doza, prehrambenim zahtjevima i dijetalnim ograničenjima. Posebno je važno uzeti u obzir nuspojave, kao i mogućnost interakcija lijekova (vidi dodatke). Također je potrebno uzeti u obzir ograničenja uvjeta čuvanja lijekova. Neki se lijekovi čuvaju u posebnim uvjetima, što treba uzeti u obzir kod onih koji uzimaju lijekove izvan kuće. Neki pacijenti imaju poteškoća s gutanjem, za koje treba odabrati lijekove u tekućem obliku.

Jedan od najvažnijih aspekata je savez između pacijenta i zdravstvenog djelatnika, temeljen na poštovanju stranaka i iskrenoj razmjeni informacija (razumijevanje - "compliance"). Kako bi se poboljšalo pridržavanje režima liječenja, potrebno je uzeti u obzir individualne potrebe svakog pojedinog pacijenta, objasniti propisane upute i dati podsjetnike o pridržavanju režima i rasporeda liječenja. Preporučljivo je provjeriti što je pacijent zapamtio nakon svake konzultacije. Tijekom naknadnih promatranja preporučljivo je imati bliski kontakt s pacijentom, mogućnost posjeta ili poziva pacijenta radi razjašnjenja poteškoća u uzimanju lijekova i pridržavanju režima liječenja. Potrebno je slijediti pravilo: osigurati najbolji lijek za određenog pacijenta, uzimajući u obzir njegov ili njezin način života. Ljekarnik, raspravljajući s pacijentom o svim pitanjima vezanim uz uzetu terapiju, može igrati važnu ulogu i pomoći HIV-om zaraženoj osobi da postigne najbolji ishod liječenja.

Razlozi za nisko pridržavanje APT-a:

• problem psihološke adekvatnosti pacijenta (depresija, ovisnost o drogama, psihotropne nuspojave lijekova),
• značajan broj tableta koje treba uzimati dnevno (ponekad oko 40),
• više doza lijekova dnevno,
• teški uvjeti za uzimanje lijekova povezani sa:
  • doba dana,
  • prisutnost, priroda i vrijeme unosa hrane,
  • uzimanje drugih lijekova,
  • posebnosti primjene (na primjer, indinavir se mora popiti s najmanje 1,5 litara tekućine, što s 3 doze iznosi 4,5 litara dnevno),
  • velike veličine tableta i kapsula,
  • neugodan okus lijekova (ritonavir, na primjer, ima okus mješavine alkohola i ricinusovog ulja),
  • teške nuspojave (osobito iz središnjeg živčanog sustava, ligudistrofija, hiperglikemija, laktična acidoza, hiperlipidemija, krvarenje, osteoporoza, osip itd.),
  • nastavak upotrebe droga.

Slaba pridržavanost terapiji dovodi do:

• povećanje virusnog opterećenja, pogoršanje stanja i povećanje smrtnosti,
• razvoj otpornosti,
• nagli pad njegove učinkovitosti.

Nedovoljno pridržavanje liječenju glavni je razlog smanjenja učinkovitosti ART-a. Najčešći razlozi lošeg pridržavanja su: pacijenti su vrlo zauzeti ili zaboravni (52%), izbivanje iz kuće (46%), promjene načina života (45%), depresija (27%), nedostatak lijekova (20%) itd. To jest, prevalencija kršenja propisanog režima liječenja kreće se od 23% do 50%. Pravi način za poboljšanje pridržavanja je korištenje jednostavnijih režima lijekova, po mogućnosti s jednom dnevnom primjenom, na primjer, ddl (videx) 400 mg, lamivudin (epivir) 300 mg, zerit (stavudin) 1,0 dnevno itd.

Režim jednom dnevno, kako je pokazao N. Nelson (2002.), učinkovit je i dobro se podnosi. Smanjenje broja tableta olakšava primjenu, poboljšava pridržavanje i stoga ima potencijalni terapijski uspjeh.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Antiretrovirusna terapija: nuspojave

Prema klasifikaciji (Smjernice za antiretrovirusnu terapiju, 2002.), razlikuju se nuspojave specifične za klasu lijekova (karakteristične za klasu lijekova) i one karakteristične za određene lijekove unutar klase.

Nuspojave specifične za klasu nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI): hiperlaktatemija s mogućom steatozom jetre, u rijetkim slučajevima - lipodistrofija (Lenzon, 1997.).

Nuspojave specifične za klasu IP-a uključuju gastrointestinalne poremećaje, hiperlipidemiju, lipodistrofiju i smanjenu osjetljivost perifernih tkiva na inzulin. Metabolički poremećaji uzrokovani IP-ima koreliraju s trajanjem njihove upotrebe. Poremećaji metabolizma lipida mogu biti faktor rizika u razvoju kardiovaskularnih bolesti.

Pristupi smanjenju nuspojava APT-a: odabir kombinacija lijekova s minimalnim nuspojavama, optimizacija doza lijekova (korištenje praćenja), mogućnost prekida liječenja, kasniji početak terapije ili naizmjenična primjena različitih režima, primjena novih, manje toksičnih lijekova ili manje toksičnih oblika doziranja.

Primjena inhibitora proteaze dovela je do razvoja sindroma lipodistrofije, koji karakterizira preraspodjelom masnih naslaga: gubitkom masnog tkiva na licu i taloženjem masti u trbuhu i vratu (Bivolja grba) s povećanjem grudi, kao i dijabetesom i rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Inhibitori reverzne transkriptaze manje su uključeni u ovaj sindrom. Autor daje opis ovog sindroma uzimajući u obzir podatke iz druge literature. Fizički i metabolički poremećaji kod sindroma lipodistrofije

A. Jedan ili više sljedećih simptoma tijekom uzimanja inhibitora proteaze.

1. Smanjenje ili gubitak masnoće na licu, rukama, nogama.
2. Nakupljanje masnoće na trbuhu, stražnjem dijelu vrata („bivolja grba“) i prsima kod žena.
3. Suha koža i usne.

B. Metabolički poremećaji

Hiperlipidemija je specifičan učinak inhibitora proteaze. Trajanje liječenja inhibitorima proteaze značajan je faktor rizika za razvoj metaboličkih poremećaja. Hiperkolesterolemija se razvija u 26% bolesnika koji su uzimali inhibitore proteaze 1 godinu, u 51% nakon 2 godine, a u 83% nakon 3 godine. Lipodistrofija se razvija u više od 60% bolesnika koji su uzimali inhibitore proteaze (Saag M.. 2002). Takvi bolesnici imaju povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti. Simptomi nisu razlog za prekid uzimanja inhibitora proteaze. Potrebno je odlučiti o prelasku na naefavirenz ili propisivanju inhibitora proteaze atazanavira, koji ne uzrokuje lipopolidistrofiju, pa čak i može ispraviti sindrom.

Lijekovi za liječenje dislipidemije:

• Statini - potiskuju sintezu kolesterola.

Fibrati - stimuliraju aktivnost LP-lipaze. Smole koje adsorbiraju žuč - povećavaju uklanjanje kolesterola i lipida iz tijela.

Lipostat (pravastatin natrij). Svaka tableta sadrži 10 ili 20 mg pravastatin natrija. Pomoćne tvari: laktoza, povidon, mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza i magnezijev stearat.

Lipostat pripada klasi inhibitora HMG-CoA reduktaze, novih hipolipidemijskih sredstava koja smanjuju biosintezu kolesterola. Ova sredstva su kompetitivni inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A (HMG-CoA) reduktaze, enzima koji katalizira početnu fazu biosinteze kolesterola, odnosno pretvorbu HMG-CoAM-a u mevalonat, što određuje brzinu procesa u cjelini.

Liječenje Lipostatom treba smatrati jednom od komponenti intervencije za rješavanje višestrukih čimbenika rizika kod osoba s povećanim rizikom od aterosklerotske vaskularne bolesti zbog hiperkolesterolemije.

Lipostat treba koristiti uz prehranu s ograničenim unosom zasićenih masti i kolesterola u slučajevima kada odgovor na prehranu i druge nelijekovne tretmane nije dovoljan.

Način primjene i doziranje. Prije početka liječenja lipostatom, pacijentu treba propisati standardnu dijetu za snižavanje kolesterola. Tijekom liječenja lijekom, pacijent se treba nastaviti pridržavati ove dijete. Preporučena doza lipostata je 10 do 40 mg, jednom dnevno prije spavanja. Uobičajena početna doza je 10-20 mg. Ako je koncentracija kolesterola u serumu značajno povišena (na primjer, ukupni kolesterol je veći od 300 mg/dL), početna doza se može povećati na 40 mg dnevno. Lipostat se može uzimati neovisno o vremenu obroka, a dnevna doza može se podijeliti u nekoliko doza. Budući da se maksimalni učinak propisane doze očituje unutar četiri tjedna, tijekom tog razdoblja treba redovito određivati razinu lipida i dozu treba prilagoditi u skladu s tim, uzimajući u obzir pacijentov odgovor na lijek i utvrđena pravila liječenja.

Ozbiljne komplikacije uključuju osteopeniju, osteoporozu i osteoneurozu. Pacijentima s bolovima u kostima ili zglobovima preporučuje se podvrgavanje rendgenskim pregledima. Liječenje se provodi kalcij-fosfornim i vitaminskim pripravcima. Kirurško liječenje indicirano je kod osteonekroze i patoloških prijeloma.

Smjernice za integriranu upotrebu lijekova

1. Očekujte odstupanja od režima liječenja. Uvijek pretpostavite da se režim liječenja neće pridržavati.
2. Razmotrite liječenje iz perspektive pacijenta. Zdravstveni djelatnici trebaju razumjeti situaciju svakog pojedinog pacijenta. Liječnik treba biti svjestan pacijentovih očekivanja, ciljeva, osjećaja i stavova u vezi s bolešću i liječenjem.
3. Razviti partnerski odnos između pacijenta i liječnika. Odgovornost za donesene odluke treba biti podjednako podijeljena između pacijenta i liječnika. To znači da pacijent treba dobiti dostupne i razumljive informacije kako bi mogao donositi odgovarajuće odluke u vezi s terapijom.
4. Zauzmite stav usmjeren na pacijenta. Zadovoljstvo pacijenta je glavni kriterij. Pacijentova pitanja, želje i osjećaji trebaju činiti početnu točku terapije. O svim odstupanjima treba razgovarati.
5. Individualizirajte liječenje. Sve aspekte terapije, sva potrebna pomagala za terapiju, treba raspraviti individualno. Treba izbjegavati univerzalna rješenja.
6. Uključite obitelj u zajednički rad. Obitelj i bliski prijatelji trebaju biti uključeni u proces liječenja radi podrške. Pacijentu treba pomoći da ne napusti društveno okruženje dok se bori s bolešću.
7. Osigurajte trajanje i dostupnost. Pacijent mora biti apsolutno siguran u trajanje i dostupnost terapije.
8. Razmotrite usluge drugih socijalnih i zdravstvenih stručnjaka. Liječnik može pružiti samo jedan dio stručne pomoći u borbi protiv bolesti. Moraju biti uključeni i drugi specijalisti.
9. Ponovite sve. Napori za postizanje suradnje unutar terapijskog odnosa moraju se ulagati kontinuirano tijekom cijelog liječenja.
10. Ne odustajte. Pitanje suradljivosti izuzetno je složeno i višestruko. Stav prema bolesti i smrti temeljna je tema u životu, posebno u odnosu između liječnika i pacijenta. Samo u bliskoj i stalnoj suradnji liječnik i pacijent mogu postići uspjeh.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]