Arterijska hipertenzija - uzroci, patogeneza i stupnjevi

Parenhimatozne bolesti bubrega uključuju akutni i kronični glomerulonefritis, kronični pijelonefritis, opstruktivnu nefropatiju, policističnu bolest bubrega, dijabetičku nefropatiju, hidronefrozu, kongenitalnu hipoplaziju bubrega, ozljedu bubrega, tumore koji luče renin, renoprivativna stanja, primarnu retenciju natrija (Liddleov, Gordonov sindrom).

Učestalost otkrivanja arterijske hipertenzije kod parenhimskih bolesti bubrega ovisi o nozološkom obliku bubrežne patologije i stanju bubrežne funkcije. U gotovo 100% slučajeva sindrom arterijske hipertenzije prati tumor bubrega koji izlučuje renin (reninom) i lezije glavnih bubrežnih žila (renovaskularna hipertenzija).

Kod difuznih bolesti bubrega, sindrom arterijske hipertenzije najčešće se otkriva kod bolesti bubrežnih glomerula i krvnih žila: primarni glomerulonefritis, sistemske bolesti vezivnog tkiva (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma), vaskulitis (nodularni periarteritis), dijabetička nefropatija. Učestalost arterijske hipertenzije kod ovih bolesti i očuvane bubrežne funkcije fluktuira unutar 30-85%. Kod kroničnog glomerulonefritisa, učestalost arterijske hipertenzije je u prosjeku 50-60% i uvelike ovisi o morfološkoj varijanti oštećenja bubrega. Najčešće (do 70-85%), arterijska hipertenzija se otkriva kod mezangiokapilarne varijante glomerulonefritisa i fokalne segmentalne glomeruloskleroze, rjeđe kod membranozne, mezangioproliferativne i IgA-GN (od 40 do 50%). Najrjeđe se arterijska hipertenzija bilježi kod glomerulonefritisa s minimalnim promjenama. Učestalost arterijske hipertenzije kod dijabetičke nefropatije je od 50 do 70%. Mnogo rjeđe (oko 20%), arterijska hipertenzija se otkriva kod bolesti bubrežnih tubula i intersticija (renalna amiloidoza, intersticijski, nefritis uzrokovan lijekovima, tubulopatija). Kako se funkcija bubrega smanjuje, učestalost arterijske hipertenzije naglo raste, dostižući 85-90% u fazi zatajenja bubrega kod svih bolesti bubrega.

U sadašnjoj fazi identificirano je nekoliko čimbenika u patogenezi bubrežne arterijske hipertenzije: zadržavanje natrija i vode, disregulacija presorskih i depresorskih hormona, povećano stvaranje slobodnih radikala, bubrežna ishemija i genski poremećaji.

[ 1 ], [ 2 ]

Zadržavanje vode i natrija

Najznačajniji faktor u patogenezi arterijske hipertenzije kod difuznih bolesti bubrega je zadržavanje natrija, praćeno povećanjem volumena izvanstanične tekućine i veličine srčanog minutnog volumena. Ovo je najčešći mehanizam za razvoj bubrežne arterijske hipertenzije. Volumenski ovisna hipertenzija otkriva se u 80-90% bolesnika s akutnim glomerulonefritisom i kroničnim zatajenjem bubrega.

Kao rezultat zadržavanja natrija, mijenja se sadržaj elektrolita u stijenci krvne žile (nakupljanje natrijevih i kalcijevih iona u njoj), dolazi do njezinog edema, što dovodi do povećanja osjetljivosti krvnih žila na presorske učinke vazokonstriktornih hormona (angiotenzin II, kateholamini, vazopresin, vazokonstriktorni hormoni endotela). Navedene promjene osnova su za razvoj visokog perifernog otpora (HPR) i ukupnog bubrežnog vaskularnog otpora.

Dakle, zadržavanje natrija i vode u bubrezima utječe na oba faktora regulacije krvnog tlaka - veličinu srčanog minutnog volumena i TPR.

Glavni uzroci zadržavanja natrija kod bolesti bubrega su oštećenje bubrežnih glomerula s posljedičnim smanjenjem mase aktivnih nefrona, upala bubrežnog parenhima, povećana reapsorpcija u proksimalnim, distalnim tubulima i sabirnom kanaliću te primarni tubulointersticijski poremećaji.

Prikazani podaci o ulozi natrija u mehanizmu razvoja arterijske hipertenzije i postojanju mnogih čimbenika koji dovode do zadržavanja natrija određuju potrebu ograničavanja kuhinjske soli u prehrani i, ako je potrebno, propisivanja diuretika u liječenju bubrežne arterijske hipertenzije.

Disregulacija presorskih i depresorskih sustava

Renalna arterijska hipertenzija, neovisna o volumenu, otkriva se u 5-10% pacijenata. Kod ove varijante hipertenzije, volumen cirkulirajuće krvi i minutni volumen srca, u pravilu, ostaju unutar normalnih vrijednosti. Uzrok porasta krvnog tlaka je porast vaskularnog tonusa zbog disregulacije presorskog i depresorskog hormonskog sustava, što dovodi do povećanja perifernog arterijskog otpora.

Fiziološki regulatori vaskularnog tonusa su vazoaktivni hormoni: vazokonstriktorni (angiotenzin II, kateholamini, endotelini) i vazodilatacijski (kinini, prostaglandini, endotel-relaksirajući faktor, peptid povezan s genom kalcitonina itd.). Kod bolesti bubrega otkriva se kršenje fiziološke ravnoteže u vazokonstriktorno-vazodilatacijskom sustavu u korist vazokonstriktora.

Kod bolesti bubrega, aktivacija jednog od najjačih vazokonstriktora - angiotenzina II - događa se kada je bubrežna hemodinamika poremećena kao posljedica akutne imunološke upale ili sklerotičnih procesa. Osim povećanog stvaranja sistemskog angiotenzina II, u bubrezima se aktivira lokalni RAAS s proizvodnjom vazokonstriktornog hormona izravno u bubrežnom tkivu. Kombinirani učinak aktiviranog sistemskog i bubrežnog angiotenzina II izaziva suženje i otpornih žila (arteriola srednjeg promjera), koje uglavnom određuju bubrežni vaskularni otpor, i intrarenalnih žila, što dovodi do povećanja bubrežnog vaskularnog otpora.

Posljednjih godina velika se važnost pridaje povećanju aktivnosti simpatičkog živčanog sustava u nastanku bubrežne arterijske hipertenzije. Sklerotski promijenjeni bubreg djeluje kao izvor aferentnih signala prema hipotalamusu, pod čijim utjecajem se aktivira lučenje norepinefrina i prethodno nepoznatog, čak i jačeg od norepinefrina, kateholamina - vazoaktivnog neuropeptida Y. Neuropeptid Y se oslobađa zajedno s norepinefrinom u perivaskularnim živčanim završecima. Njegovo razdoblje djelovanja je dulje od norepinefrina. Ovaj peptid potiče lučenje drugih vazoaktivnih hormona. Kod bolesti bubrega uočava se izravna ovisnost aktivnosti lučenja angiotenzina II i razine kateholamina, što značajno pojačava konstriktorni učinak hormona. Povećana aktivnost simpatičkog živčanog sustava kod bolesti bubrega obično je popraćena vazokonstrikcijom i povećanjem OPS-a, kao i stvaranjem karakterističnog hiperkinetičkog tipa cirkulacije krvi.

Fiziološki sustav bubrežnih vazodilatacijskih hormona predstavljen je bubrežnim prostaglandinima, kalikrein-kininskim sustavom. Njihova fiziološka svojstva: vazodilatacija i povećano izlučivanje natrija - suzbijaju razvoj arterijske hipertenzije. Kod bubrežnih bolesti njihova sinteza je oštro smanjena. Genetsko oštećenje bubrežnog receptorskog sustava kalikrein-kininskog sustava može biti važno, što doprinosi razvoju bubrežne arterijske hipertenzije.

Važnu ulogu u razvoju arterijske hipertenzije igra i smanjenje proizvodnje vazodilatatornog lipida medulina od strane bubrežne medule, čiji se učinci trenutno detaljno proučavaju.

Endotelni hormoni također igraju važnu ulogu u nastanku bubrežne arterijske hipertenzije: aktivni vazodilatator NO i najmoćniji od poznatih endogenih vazokonstriktora - endotelini. Eksperimenti su pokazali da blokada stvaranja NO dovodi do razvoja arterijske hipertenzije. Pojačana sinteza NO iz L-arginina neophodna je za razvoj normalnog natriuretskog odgovora pod opterećenjem natrijem. Kod štakora osjetljivih na sol, blokada stvaranja NO dovodi do porasta arterijskog tlaka, a sekvencijalna primjena L-arginina popraćena je normalizacijom arterijskog tlaka. Kod kroničnog zatajenja bubrega otkriva se nagli porast koncentracije endotelina-1 i inhibicija oslobađanja NO. Kod bolesti bubrega, neravnoteža ovog sustava sa smanjenjem sinteze NO i porastom koncentracije endotelina u krvi dovodi do razvoja arterijske hipertenzije zbog naglog porasta TPS-a, što je pojačano zadržavanjem natrija u tijelu.

Kako zatajenje bubrega napreduje, učestalost i težina arterijske hipertenzije se povećavaju. Uloga zadržavanja natrija i vode u patogenezi arterijske hipertenzije raste, a većina drugih mehanizama zajedničkih svim arterijskim hipertenzijama zadržava svoje značenje, uključujući povećanu proizvodnju renina smanjenim bubrezima, smanjenje njihove proizvodnje depresorskih hormona i disregulaciju endotelnih hormona. Razvojem uremije nastaju dodatni čimbenici koji doprinose razvoju i održavanju arterijske hipertenzije.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Stvaranje slobodnih radikala

Posljednjih godina, pozornost istraživača koji proučavaju mehanizme razvoja arterijske hipertenzije u kroničnom zatajenju bubrega privukla je aktivacija lipidne peroksidacije i uloga metabolita metabolizma proteina asimetričnog dimetilarginina. Kod kroničnog zatajenja bubrega aktivnost slobodnih radikala je naglo povećana, a antioksidativna aktivnost značajno smanjena, što može pojačati arterijsku hipertenziju, doprinoseći povećanju OPS-a zbog različitih mehanizama. To uključuje inaktivaciju proizvodnje NO, povećano stvaranje vazokonstriktornih metabolita zbog oksidacije arahidonske kiseline unutar glomerularnih membrana, izravno vazokonstriktorno djelovanje slobodnih kisikovih radikala, povećanu fibrozu i aterosklerozu u krvnim žilama. Akumulacija asimetričnog dimetilarginina u kroničnom zatajenju bubrega dovodi do blokade NO sintetaze, što uzrokuje povećanje OPS-a krvnih žila i krvnog tlaka.

Bubrežna ishemija

Posljednjih godina aktivno se raspravlja o ulozi ishemijskog oštećenja bubrega kao konceptu za razvoj kroničnog zatajenja bubrega i arterijske hipertenzije kod starijih bolesnika koji prethodno nisu bolovali od bubrežnih bolesti. U ovoj kategoriji bolesnika kronično zatajenje bubrega nastalo je na pozadini generalizirane ateroskleroze s oštećenjem bubrežnih arterija (vidi "Ishemijska bolest bubrega").

Genetski poremećaji

Problem genskih poremećaja u nastanku bubrežne arterijske hipertenzije trenutno je u aktivnom istraživanju. Patogenetska uloga ekspresije gena renina, genskih poremećaja u recepciji KKS hormona već je gore naznačena. Postoje izvješća o genskim poremećajima enzima NO-sintetaze, endotelinskih receptora. Istraživači su posvetili veliku pozornost polimorfizmu gena za enzim za pretvorbu angiotenzina (ACE) kao faktoru u razvoju i uspostavljanju bubrežne arterijske hipertenzije, određujući njezinu težinu, stupanj oštećenja ciljnih organa i brzinu progresije bubrežnog zatajenja.

Sumirajući podatke o patogenezi bubrežne arterijske hipertenzije, treba naglasiti da svaki od predstavljenih mehanizama može biti jedini uzrok njezina razvoja, ali kod većine pacijenata u patogenezi bolesti sudjeluje nekoliko čimbenika.

Stupnjevi arterijske hipertenzije

Trenutno se stupanj arterijske hipertenzije određuje prema tri glavna kriterija: razini krvnog tlaka, etiološkom faktoru i stupnju oštećenja ciljnih organa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Razina krvnog tlaka

Stupnjevi arterijske hipertenzije prema razini krvnog tlaka kod osoba u dobi od 18 godina i starijih

Kategorija	Sistolički krvni tlak, mmHg	Dijastolički krvni tlak, mmHg
Optimalno	<120	<80
Normalan	120-129	80-84
Povećana normalna	130-139	85-89
Arterijska hipertenzija:
1. stupanj	140-159	90-99
II. stupanj	160-179	100-109
III. stupanj	>180	>110
Izolirani sistolički	>140	<90

Američki kardiolozi su 2003. godine predložili 7. reviziju klasifikacije arterijske hipertenzije po stadijima (Nove smjernice za hipertenziju: JNC 7).

Klasifikacija arterijske hipertenzije po stadijima

Kategorije	Sistolički krvni tlak, mmHg	Dijastolički krvni tlak, mmHg
Normalan	<120	<80
Povećana normalna	120-139	80-89
Prva faza	140-159	90-99
Stadij II	160 i više	100 i više

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Etiološki faktor arterijske hipertenzije

Prema etiologiji, arterijska hipertenzija se dijeli u 2 skupine: hipertenzija nepoznate etiologije - esencijalna arterijska hipertenzija, koja čini veliku većinu bolesnika s arterijskom hipertenzijom (više od 95%) i hipertenzija poznate etiologije ili sekundarna arterijska hipertenzija.

Među uzročnim čimbenicima sekundarne arterijske hipertenzije su bolesti bubrega, aorte, endokrinog i živčanog sustava, kao i trudnoća, komplikacije tijekom kirurških zahvata i lijekovi.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Komplikacije bubrežne arterijske hipertenzije

Komplikacije arterijske hipertenzije iste su kao i kod hipertenzije. Moguć je ubrzani razvoj ateroskleroze, koronarne bolesti srca i pojava poremećaja srčanog ritma. Razvojem zatajenja lijeve klijetke javlja se kratkoća daha s napadima srčane astme, a može se razviti i plućni edem. Naknadno se razvija zagušenje u sistemskoj cirkulaciji. Hipertenzivna encefalopatija nastaje kao posljedica ishemije i edema mozga i manifestira se istim simptomima kao i kod hipertenzije (slabost, pospanost, smanjeno pamćenje i koncentracija, glavobolja, smanjena inteligencija, depresija).

Hipertenzivne krize (dodatni akutni porast krvnog tlaka) mogu biti povezane s pogoršanjem bolesti bubrega, kao i s emocionalnim ili fizičkim stresom, prekomjernim unosom soli i/ili tekućine. Krize se najčešće javljaju kod pacijenata koji se liječe hemodijalizom. Klinički se manifestiraju pogoršanjem cerebralnih, srčanih ili, rjeđe, očnih simptoma, akutnim zatajenjem lijeve klijetke.

Ubrzani razvoj nefroskleroze i kroničnog zatajenja bubrega također se smatraju komplikacijama arterijske hipertenzije. Populacijske studije posljednjih godina pokazale su da je kod pacijenata s bubrežnim bolestima stopa smanjenja glomerularne filtracije bila veća, što je bio viši arterijski tlak. Analiza uzroka ove pojave pokazala je da je "bolesni" bubreg, u usporedbi sa "zdravim", mnogo osjetljiviji čak i na blagi porast arterijskog tlaka. Kod bubrežnih bolesti postoji niz čimbenika koji se aktiviraju u uvjetima izloženosti visokom arterijskom tlaku. Dolazi do kršenja autoregulacije bubrežnog protoka krvi s naknadnim prijenosom povećanog sistemskog arterijskog tlaka na glomerularne kapilare te s razvojem intraglomerularne hipertenzije i hiperfiltracije - najvažnijih čimbenika ubrzanog razvoja nefroskleroze.

Kao posljedica poremećaja bubrežne opskrbe krvlju i endotelne disfunkcije kod bubrežnih bolesti koje se javljaju s arterijskom hipertenzijom, dolazi do disregulacije vazoaktivnih hormona (angiotenzin II, endotel, prostaglandini, dušikov oksid itd.). To povećava poremećaje bubrežne opskrbe krvlju, stimulira proizvodnju citokina, faktora rasta (TGF-beta, faktor rasta trombocita i druge biološki aktivne tvari), aktivira procese intersticijske fibroze i glomerularne skleroze.

Ovisnost brzine razvoja bubrežnog zatajenja o vrijednosti arterijskog tlaka kod nefroloških bolesnika potvrđena je multicentričnim kontroliranim studijama, prije svega MDRD studijom. U ovoj studiji, kod bolesnika s raznim bolestima bubrega i proteinurijom većom od 1 g/dan, brzina smanjenja glomerularne filtracije bila je oko 9 ml/min godišnje s prosječnim arterijskim tlakom od 107 mm Hg (približno 140/90 mm Hg), dok je, uz sve ostale jednake uvjete, kod bolesnika s prosječnim arterijskim tlakom koji ne prelazi 90 mm Hg (približno 120/80 mm Hg) smanjenje filtracije bilo oko 3 ml/min godišnje. To znači da bi se terminalno bubrežno zatajenje koje zahtijeva liječenje ekstrakorporalnim metodama pročišćavanja krvi u prvom slučaju razvilo za oko 7-10 godina, a u drugom - za 20-30 godina. Prikazani podaci, kasnije potvrđeni drugim studijama, pokazali su da je razina krvnog tlaka značajno niža od 140/90 mmHg optimalna u smislu preživljavanja bolesnika s bubrežnom bolešću. Ovaj pristup bio je osnova za koncept "ciljnog tlaka" za pacijente s bubrežnom bolešću.

Trenutne preporuke međunarodnih stručnih skupina su da je za sprječavanje progresije kronične bolesti bubrega potrebno održavati krvni tlak ispod 130/80 mm Hg. Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i/ili proteinurijom većom od 1 g/dan, optimalni krvni tlak ne smije prelaziti 125/75 mm Hg. Postizanje takvih vrijednosti prilično je težak zadatak zbog velikog broja objektivnih i subjektivnih čimbenika. Istodobno, ne preporučuje se snižavanje sistoličkog krvnog tlaka < 110 mm Hg.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]