Autoimuna hemolitička anemija

Autoimunu hemolitičku anemiju uzrokuju antitijela koja interagiraju s crvenim krvnim stanicama na temperaturama od 37°C (hemolitička anemija toplih antitijela) ili temperaturama <37°C (hemolitička anemija hladnih aglutinina).

Hemoliza je obično ekstravaskularna. Izravni antiglobulinski (Coombsov) test postavlja dijagnozu i može ukazati na uzrok hemolize. Liječenje ovisi o uzroku hemolize i uključuje glukokortikoide, intravenski imunoglobulin, imunosupresore, splenektomiju, izbjegavanje transfuzija krvi i/ili prekid uzimanja lijekova.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uzroci autoimune hemolitičke anemije

Hemolitička anemija uzrokovana toplim antitijelima najčešći je oblik autoimune hemolitičke anemije (AIHA), koja češće pogađa žene s ovom vrstom anemije. Autoantitijela obično reagiraju na temperaturi od 37 °C. Mogu se pojaviti spontano ili u kombinaciji s nekim drugim bolestima (SLE, limfom, kronična limfocitna leukemija). Određeni lijekovi (npr. metildopa, levodopa) stimuliraju proizvodnju autoantitijela protiv Rh antigena (AIHA tipa metildopa). Neki lijekovi stimuliraju proizvodnju autoantitijela protiv kompleksa antibiotik-eritrocitna membrana kao dio prolaznog haptenskog mehanizma; hapten može biti stabilan (npr. visoke doze penicilina, cefalosporini) ili nestabilan (npr. kinidin, sulfonamidi). Kod hemolitičke anemije uzrokovane toplim antitijelima, hemoliza se pretežno javlja u slezeni, proces je često intenzivan i može biti fatalan. Većina autoantitijela u ovoj vrsti hemolize su IgG, značajan dio su panaglutinini i imaju ograničenu specifičnost.

Lijekovi koji mogu uzrokovati hemolitičku anemiju toplim antitijelima

Autoantitijela	Stabilan	Nestabilan ili nepoznat mehanizam
Cefalosporini Diklofenak Ibuprofen Interferon Levodopa Mefenaminska kiselina Metildopa Prokainamid Tenipozid Tioridazin Tolmetin	Cefalosporini Penicilini Tetraciklin Tolbutamid	Amfotericin B Antazolin Cefalosporini Klorpropamid Diklofenak Dietilstilbestrol Doksepin Hidroklorotiazid Izoniazid Beta-aminosalicilna kiselina Probenecid Kinidin Kinin Rifampicin Sulfonamidi Tiopental Tolmetin

Bolest hladnih aglutinina (bolest hladnih antitijela) uzrokovana je autoantitijelima koja reagiraju na temperaturama ispod 37°C. Ponekad se javlja kod infekcija (osobito mikoplazmatske pneumonije ili infektivne mononukleoze) i limfoproliferativnih poremećaja; oko 1/3 svih slučajeva su idiopatski. Bolest hladnih aglutinina glavni je oblik hemolitičke anemije kod starijih pacijenata. Infekcije obično uzrokuju akutni oblik bolesti, dok idiopatski oblici imaju tendenciju biti kronični. Hemoliza se javlja uglavnom u ekstravaskularnom mononuklearnom fagocitnom sustavu jetre. Anemija je obično umjerena (hemoglobin > 75 g/L). Antitijela u ovom obliku anemije su IgM. Stupanj hemolize je izraženiji što je viša temperatura (bliža normalnoj tjelesnoj temperaturi) na kojoj ta antitijela reagiraju s eritrocitima.

Paroksizmalna hladna hemoglobinurija (PCH, Donath-Landsteinerov sindrom) rijedak je tip bolesti hladnih aglutinina. Hemolizu izaziva hlađenje, koje može biti čak i lokalno (na primjer, pijenje hladne vode, pranje ruku hladnom vodom). Autohemolizini IgG vežu se za eritrocite na niskim temperaturama i uzrokuju intravaskularnu hemolizu nakon zagrijavanja. To se najčešće događa nakon nespecifične virusne infekcije ili kod zdravih osoba, a nalazi se kod pacijenata s kongenitalnim ili stečenim sifilisom. Težina i brzina razvoja anemije variraju i mogu imati fulminantan tijek.

Simptomi autoimune hemolitičke anemije

Simptomi hemolitičke anemije uzrokovane toplim antitijelima posljedica su prisutnosti anemije. U težim slučajevima dolazi do povišenja tjelesne temperature, bolova u prsima, nesvjestice i znakova zatajenja srca. Tipična je umjerena splenomegalija.

Bolest hladnih aglutinina javlja se u akutnom ili kroničnom obliku. Mogu biti prisutni i drugi kriopatski simptomi (npr. akrocijanoza, Raynaudov fenomen, okluzivni poremećaji povezani s hladnoćom). Simptomi PNH mogu uključivati jake bolove u leđima i nogama, glavobolju, mučninu, proljev, tamnosmeđi urin; može se javiti splenomegalija.

Dijagnoza autoimune hemolitičke anemije

Na AIHA se sumnja kod pacijenata s hemolitičkom anemijom, osobito ako su simptomi teški i prisutne su druge karakteristične značajke. Rutinski laboratorijski testovi obično potvrđuju prisutnost ekstravaskularne hemolize (npr. odsutnost hemosiderinurije, normalne razine haptoglobina), osim ako je anemija iznenadna i teška ili je posljedica PNH. Sferocitoza i visoki MCHC su tipične značajke.

AIHA se dijagnosticira detekcijom autoantitijela izravnim antiglobulinskim (Coombsovim) testom. Serum s antiglobulinima dodaje se ispranim crvenim krvnim stanicama pacijenta; prisutnost aglutinacije ukazuje na prisutnost imunoglobulina, obično IgG ili komponente komplementa C3 vezane za površinu crvenih krvnih stanica. Osjetljivost testa za AIHA je oko 98%. Ako je titar antitijela vrlo nizak ili ako su antitijela IgA i IgM, mogući su lažno negativni testovi. Općenito, intenzitet izravnog antiglobulinskog testa korelira s brojem molekula IgG ili komponente komplementa C3 vezanih za membranu crvenih krvnih stanica i približno sa stupnjem hemolize. Neizravni antiglobulinski (Coombsov) test uključuje miješanje pacijentove plazme s normalnim crvenim krvnim stanicama kako bi se otkrila prisutnost antitijela u plazmi. Pozitivan neizravni antiglobulinski test i negativan izravni test obično ukazuju na prisutnost aloantitijela uzrokovanih trudnoćom, prethodnim transfuzijama ili unakrsnom reaktivnošću lektina, a ne na prisutnost autoimune hemolize. Treba napomenuti da samo otkrivanje toplih antitijela ne utvrđuje prisutnost hemolize, budući da je 1/10 000 normalnih darivatelja krvi pozitivno na ova antitijela.

Prilikom postavljanja dijagnoze autoimune hemolitičke anemije pomoću Coombsovog testa, potrebno je razlikovati hemolitičku anemiju toplim antitijelima od bolesti hladnih aglutinina, kao i odrediti mehanizam odgovoran za hemolitičku anemiju toplim antitijelima. Ova dijagnoza se često može postaviti pomoću izravne antiglobulinske reakcije. Moguće su tri mogućnosti:

1. reakcija je pozitivna s anti-IgG i negativna s anti-C3. Ovaj obrazac je tipičan kod idiopatske autoimune hemolitičke anemije, kao i kod autoimune hemolitičke anemije inducirane lijekovima ili metildopom, obično kod hemolitičke anemije toplim antitijelima;
2. reakcija je pozitivna s anti-IgG i anti-C3. Ovaj obrazac je tipičan u slučajevima SLE ili idiopatske autoimune hemolitičke anemije s toplim antitijelima, a rjeđe u slučajevima povezanim s lijekovima;
3. reakcija je pozitivna s anti-C3 i negativna s anti-IgG. To se vidi kod idiopatske autoimune hemolitičke anemije s toplim antitijelima, kada postoje IgG niskog afiniteta, u pojedinačnim slučajevima povezanim s lijekovima, kod bolesti hladnih aglutinina, paroksizmalne hladne hemoglobinurije.

Drugi dijagnostički testovi koji se koriste kod autoimune hemolitičke anemije obično su neuvjerljivi. Kod bolesti hladnih aglutinina, crvene krvne stanice aglutiniraju u razmazima krvi, a automatizirani analizatori često otkrivaju povišeni MCV i lažno niske razine hemoglobina. Nakon zagrijavanja ruku i ponovnog izračuna rezultata, vrijednosti se mijenjaju prema normalnima. Diferencijalna dijagnoza između hemolitičke anemije toplim antitijelima i bolesti hladnih aglutinina može se provesti određivanjem temperature na kojoj je izravni antiglobulinski test pozitivan. Pozitivan test na temperaturi > 37 °C ukazuje na hemolitičku anemiju toplim antitijelima, dok pozitivan test na niskim temperaturama ukazuje na bolest hladnih aglutinina.

Ako se sumnja na prisutnost UCH-a, treba provesti Donath-Landsteinerov test, koji je specifičan za UCH. Preporučuju se laboratorijski testovi na sifilis.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liječenje autoimune hemolitičke anemije

Kod hemolitičke anemije izazvane lijekovima s toplim antitijelima, prekid uzimanja lijeka smanjuje intenzitet hemolize. Kod autoimune hemolitičke anemije tipa metildope, hemoliza obično prestaje unutar 3 tjedna, ali pozitivan Coombsov test može trajati dulje od 1 godine. Kod autoimune hemolitičke anemije povezane s haptenom, hemoliza prestaje nakon što se krvna plazma očisti od lijeka. Glukokortikoidi imaju umjeren učinak kod hemolize izazvane lijekovima, dok su infuzije imunoglobulina učinkovitije.

Glukokortikoidi (npr. prednizolon 1 mg/kg oralno dva puta dnevno) su tretman izbora za idiopatsku autoimunu hemolitičku anemiju uzrokovanu toplim antitijelima. Kada je hemoliza teška, preporučena početna doza je 100 do 200 mg. Većina pacijenata ima dobar odgovor na terapiju, koji se održava nakon 12 do 20 tjedana terapije u jednoj trećini slučajeva. Kada se postigne stabilizacija broja crvenih krvnih stanica, dozu glukokortikoida treba postupno smanjivati. Pacijenti s rekurentnom hemolizom nakon prestanka uzimanja glukokortikoida ili s početnim neuspjehom ovog liječenja trebaju se podvrgnuti splenektomiji. Nakon splenektomije, dobar odgovor se opaža kod jedne trećine do polovice pacijenata. U slučaju fulminantne hemolize, plazmafereza je učinkovita. Kod manje teške, ali nekontrolirane hemolize, infuzije imunoglobulina pružaju privremenu kontrolu. Dugotrajna imunosupresivna terapija (uključujući ciklosporin) može biti učinkovita kod recidiva bolesti nakon terapije glukokortikoidima i splenektomije.

Prisutnost panaglutinirajućih antitijela kod hemolitičke anemije uzrokovane toplim antitijelima otežava unakrsno testiranje krvi darivatelja. Osim toga, transfuzije često rezultiraju zbrajanjem aktivnosti aloantitijela i autoantitijela, što potiče hemolizu. Stoga transfuzije krvi treba izbjegavati kad god je to moguće. Ako je potrebno, transfuzije krvi treba provoditi u malim količinama (100-200 ml u 1-2 sata) pod kontrolom hemolize.

U akutnim slučajevima bolesti hladnih aglutinina primjenjuje se samo potporna terapija, budući da je anemija samoograničavajuća. U kroničnim slučajevima, liječenje osnovne bolesti često kontrolira anemiju. Međutim, kod kroničnih idiopatskih varijanti, umjerena anemija (hemoglobin od 90 do 100 g/l) može trajati cijeli život. Hlađenje treba izbjegavati. Splenektomija ne daje pozitivan učinak. Učinkovitost imunosupresiva je ograničena. Primjena transfuzija krvi zahtijeva oprez; ako su transfuzije krvi potrebne, krv treba zagrijavati u termostatskim grijačima. Učinkovitost transfuzija je niska, budući da je životni vijek alogenih eritrocita znatno kraći od životnog vijeka autolognih.

U slučaju PCH-a, liječenje se sastoji od strogog ograničavanja izlaganja hladnoći. Splenektomija nije učinkovita. Imunosupresivi su se pokazali učinkovitima, ali njihova upotreba treba biti ograničena na slučajeve progresije procesa ili idiopatske varijante. Terapija postojećeg sifilisa može izliječiti PCH.