Autoimuni limfoproliferativni sindrom

Autoimuni limfoproliferativni sindrom (ALPS) je bolest uzrokovana kongenitalnim defektima Fas-posredovane apoptoze. Opisan je 1995. godine, ali od 1960-ih bolest sa sličnim fenotipom poznata je kao CanaLe-Smithov sindrom.

Bolest karakterizira kronična nemaligna limfoproliferacija i hipergamaglobulinemija, koja se može kombinirati s raznim autoimunim poremećajima.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogeneza

Apoptoza, ili fiziološka stanična smrt, jedan je od sastavnih mehanizama za održavanje homeostaze tijela. Apoptoza se razvija kao rezultat aktivacije različitih signalnih mehanizama. Apoptoza posredovana aktivacijom Fas receptora (CD95) tijekom njihove interakcije s odgovarajućim ligandom (Fas ligand, FasL) igra posebnu ulogu u regulaciji hematopoetskog sustava i imunološkog sustava. Fas je prisutan na raznim hematopoetskim stanicama; visoka ekspresija Fas receptora karakteristična je za aktivirane limfocite. Fasl se uglavnom eksprimira CD8+ T limfocitima.

Aktivacija Fas receptora podrazumijeva niz uzastopnih unutarstaničnih procesa koji rezultiraju dezorganizacijom stanične jezgre, denaturacijom DNA i promjenama u staničnoj membrani koje dovode do njezine dezintegracije u brojne fragmente bez oslobađanja lizosomskih enzima u izvanstanično okruženje i bez izazivanja upale. Brojni enzimi nazvani kaspaze, uključujući kaspazu 8 i kaspazu 10, sudjeluju u prijenosu apoptotskog signala u jezgru.

Fas-posredovana apoptoza igra važnu ulogu u eliminaciji stanica sa somatskim mutacijama, autoreaktivnih limfocita i limfocita koji su ispunili svoju ulogu u normalnom imunološkom odgovoru. Oštećena apoptoza T-limfocita dovodi do širenja aktiviranih T-stanica, kao i takozvanih dvostruko negativnih T-limfocita koji eksprimiraju T-stanični receptor s a/b lancima (TCRa/b), ali nemaju ni CD4 ni CD8 molekule. Defektna programirana smrt B-stanica u kombinaciji s povećanim razinama interleukina 10 (IL-10) dovodi do hipergamaglobulinemije i povećanog preživljavanja autoreaktivnih B-limfocita. Kliničke posljedice uključuju prekomjerno nakupljanje limfocita u krvi i limfoidnim organima, povećan rizik od autoimunih reakcija i rasta tumora.

Do danas je identificirano nekoliko molekularnih defekata koji dovode do neuspjeha apoptoze i razvoja ALL-a. To su mutacije u genima Fas, FasL, kaspaza 8 i kaspaza 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi autoimuni limfoproliferativni sindrom.

ALPS karakterizira velika varijabilnost u spektru kliničkih manifestacija i težini tijeka, a dob kliničke manifestacije također može varirati ovisno o težini simptoma. Poznati su slučajevi debija autoimunih manifestacija u odrasloj dobi, kada je dijagnosticiran ALPS. Manifestacije limfoproliferativnog sindroma prisutne su od rođenja u obliku povećanja svih skupina limfnih čvorova (perifernih, intratorakalnih, intraabdominalnih), povećanja veličine slezene, a često i jetre. Veličina limfoidnih organa može se mijenjati tijekom života, ponekad se njihovo povećanje primjećuje kod interkurentnih infekcija. Limfni čvorovi imaju normalnu konzistenciju, ponekad gusti; bezbolni. Poznati su slučajevi teških manifestacija hiperplastičnog sindroma, koji imitiraju limfom, s povećanjem perifernih limfnih čvorova, što dovodi do deformacije vrata, hiperplazije intratorakalnih limfnih čvorova do razvoja kompresijskog sindroma i respiratornog zatajenja. Opisani su limfoidni infiltrati u plućima. Međutim, u mnogim slučajevima manifestacije hiperplastičnog sindroma nisu toliko dramatične i ostaju nezapažene od strane liječnika i roditelja. Stupanj splenomegalije također je prilično varijabilan.

Težinu bolesti uglavnom određuju autoimune manifestacije koje se mogu razviti u bilo kojoj dobi. Najčešće se susreću različite imunološke hemopatije - neutropenija, trombocitopenija, hemolitička anemija, koje se mogu kombinirati u obliku dvo- i trolinijske citopenije. Može se pojaviti i jedna epizoda imunološke citopenije, ali one su često kronične ili ponavljajuće.

Druge, rjeđe autoimune manifestacije mogu uključivati autoimuni hepatitis, artritis, sijaladenitis, upalnu bolest crijeva, eritem nodosum, panikulitis, uveitis i Guiltain-Barréov sindrom. Osim toga, mogu se uočiti različiti kožni osipi, uglavnom urtikarija, subfebrilnost ili vrućica bez veze s infektivnim procesom.

Pacijenti s autoimunim limfoproliferativnim sindromom imaju povećanu incidenciju malignih tumora u usporedbi s općom populacijom. Opisani su slučajevi hemoblastoza, limfoma i solidnih tumora (karcinom jetre i želuca).

[ 8 ]

Obrasci

Godine 1999. predložena je radna klasifikacija autoimunog limfoproliferativnog sindroma na temelju vrste apoptoznog defekta:

• ALP5 0 - potpuni nedostatak CD95, koji je rezultat homozigotne nulte mutacije (homozigotne nuLl mutacije) u genu Fas/CD95;
• ALPS I - defekt u prijenosu signala kroz Fas receptor.
  • U ovom slučaju, ALPS la je posljedica defekta Fas receptora (heterozigotna mutacija u Fas genu);
  • ALPS lb je posljedica defekta u Fas ligandu (FasL) povezanog s mutacijom u odgovarajućem genu - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic je rezultat novootkrivene homozigotne mutacije u genu FA5LG/CD178;
• ALPS II - defekt u unutarstaničnom prijenosu signala (mutacija u genu kaspaze 10 - ALPS IIa, u genu kaspaze 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekularni defekt nije identificiran.

Vrsta nasljeđivanja

ALPS tip 0, potpuni nedostatak CD95, opisan je samo kod nekoliko pacijenata. Budući da heterozigotni članovi obitelji nemaju ALPS fenotip, predložen je autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja. Međutim, neobjavljeni podaci iz obitelji s ALPS tipom 0 nisu u potpunosti u skladu s ovom pretpostavkom. Znanstvenici su otkrili da su mnoge, ako ne i sve, mutacije dominantne i da kada su homozigotne, rezultiraju težim fenotipom bolesti.

Kod ALPS tipa I, obrazac nasljeđivanja je autosomno dominantan, s nepotpunom penetracijom i varijabilnom ekspresivnošću. Posebno su kod ALPS1a opisani slučajevi homozigotnosti ili kombinirane heterozigotnosti, u kojima su različite mutacije gena Fas određene u oba alela. Ove slučajeve karakterizirao je težak tijek s prenatalnom ili neonatalnom manifestacijom (fetalni hidrops, hepatosplenomegalija, anemija, trombocitopenija). Osim toga, pronađena je korelacija između težine kliničkih simptoma i vrste mutacije u genu Fas; teži tijek karakterističan je za mutaciju u unutarstaničnoj domeni. Ukupno je diljem svijeta opisano više od 70 pacijenata s ALPS la. Mutacija FasL prvi je put opisana kod pacijenta s kliničkim manifestacijama sistemskog eritemskog lupusa i kronične limfoproliferacije. Kategorizirana je kao ALPS lb, iako fenotip nije u potpunosti zadovoljavao kriterije za klasični autoimuni limfoproliferativni sindrom (dvostruko negativne T stanice i splenomegalija bili su odsutni). Prvu homozigotnu mutaciju A247E u genu FasL (izvanstanična domena) nedavno su, 2006. godine, opisali Del-Rey M i suradnici kod pacijenta s neletalnim ALPS-om, što ukazuje na važnu ulogu terminalne domene FasL C0OH u interakciji Fas/FasL. Autori predlažu uključivanje ALPS Ic podskupine u trenutnu klasifikaciju autoimunog limfoproliferativnog sindroma.

ALPS tip II nasljeđuje se autosomno recesivnim putem, a mnogi pacijenti s ovom vrstom bolesti imaju tipične kliničke i imunološke ALPS-ove, uključujući oštećenu Fas-posredovanu apoptozu, u čijoj provedbi sudjeluju i kaspaza 8 (uključena u rane faze međustanične signalizacije na razini TCR i BCR interakcija) i kaspaza 10 (uključena u apoptotsku kaskadu na razini svih poznatih receptora koji induciraju apoptozu limfocita).

Više od 30 pacijenata imalo je umjerenu kliničku sliku ALPS-a, uključujući hipergamaglobulinemiju i povišene razine dvostruko negativnih T stanica u krvi, a aktivirani limfociti pacijenata s ALPS-om tipa III (kako je ovaj sindrom nazvan) pokazali su normalnu aktivaciju Fas-posredovanog puta in vitro, te nisu pronađeni molekularni defekti. Moguće je da je bolest uzrokovana poremećajima u drugim apoptotskim putovima, poput onih posredovanih Trail-R, DR3 ili DR6. Zanimljivo je opažanje R. Qementija o mutaciji N252S u genu perforin (PRF1) kod pacijenta s ALPS-om tipa III, koji je imao značajno smanjenje NK aktivnosti. Autor napominje da značajna razlika između učestalosti detekcije N252S kod pacijenata s ALPS-om (2 od 25) i učestalosti njegove detekcije u kontrolnoj skupini (1 od 330) sugerira njegovu povezanost s razvojem ALPS-a u talijanskoj populaciji. S druge strane, F. Rieux-Laucat napominje da je otkrio ovu varijantu mutacije PRF1 u 18% zdravih osoba i u 10% pacijenata s ALPS-om (neobjavljeni podaci). Osim toga, uz polimorfizam N252S, pronašao je mutaciju gena Fas u pacijenta s ALPS-om i njegovog zdravog oca, što, prema F. Rieux-Laucatu, ukazuje na nepatogenost heterozigotne mutacije N252S u genu perforin, koju je nešto ranije opisao R. Qementi u pacijenta s ALPS-om (Fas mutacija) i velikoćelijskim B-limfomom. Stoga pitanje uzroka ALPS-a tipa III ostaje otvoreno i danas.

[ 9 ], [ 10 ]

Dijagnostika autoimuni limfoproliferativni sindrom.

Jedan od znakova limfoproliferativnog sindroma mogu biti apsolutni limfociti u perifernoj krvi i koštanoj srži. Sadržaj limfocita povećava se zbog B- i T-limfocita, u nekim slučajevima - samo zbog jedne od subpopulacija,

Karakteristično je povećanje sadržaja dvostruko negativnih limfocita s fenotipom CD3+CD4-CD8-TCRa/b u perifernoj krvi. Iste te stanice nalaze se u koštanoj srži, limfnim čvorovima i limfocitnim infiltratima u organima.

Smanjena ekspresija CD95 (Fas receptora) na limfocitima nije dijagnostički kriterij za autoimuni limfoproliferativni sindrom, budući da njegova razina može ostati unutar normalnog raspona kod nekih Fas defekata s mutacijom u unutarstaničnoj domeni, kao i kod ALPS tipova II i III.

Tipičan znak autoimunog limfoproliferativnog sindroma je hiperimunoglobulinemija, zbog povećanja razine svih i pojedinačnih klasa imunoglobulina. Stupanj povećanja može varirati.

Postoje izolirani slučajevi autoimunog limfoproliferativnog sindroma s hipoimunoglobulinemijom, čija priroda nije jasna. Imunodeficijencija je tipičnija za pacijente s ALPS IIb, iako je opisana i kod ALPS tipa 1a.

Pacijenti mogu imati različita autoantitijela: antitijela na krvne stanice, ANF, antitijela na nativnu DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antitijela na faktor koagulacije VIII.

Povišene razine triglicerida u serumu zabilježene su u bolesnika s autoimunim limfoproliferativnim sindromom; smatra se da je hipertrigliceridemija sekundarna zbog povećane proizvodnje citokina koji utječu na metabolizam lipida, posebno faktora tumorske nekroze (TNF). Značajno povećanje razine TNF-a pronađeno je u većine bolesnika s autoimunim limfoproliferativnim sindromom. U nekih bolesnika, razine hipertrigliceridemije koreliraju s tijekom bolesti, povećavajući se tijekom egzacerbacija.

Potreba za diferencijalnom dijagnostikom s malignim limfomima određuje indikacije za otvorenu biopsiju limfnog čvora. Morfološkim i imunohistokemijskim pregledom limfnog čvora otkriva se hiperplazija parakortikalnih zona, a u nekim slučajevima i folikula, infiltracija T- i B-limfocitima, imunoblastima, plazma stanicama. U nekim slučajevima nalaze se histiociti. Struktura limfnog čvora obično je očuvana, u nekim slučajevima može biti donekle izbrisana zbog izražene miješane stanične infiltracije.

U bolesnika koji su podvrgnuti splenektomiji zbog kroničnih imunoloških hematopatija, otkriva se miješana limfoidna infiltracija, uključujući stanice dvostruko negativne populacije.

Specifična metoda za dijagnosticiranje autoimunog limfoproliferativnog sindroma je proučavanje apoptoze perifernih mononuklearnih stanica (PMN) pacijenta in vitro, s indukcijom monoklonskim antitijelima na Fas receptor. Kod ALPS-a nema povećanja broja apoptotičkih stanica kada se PMN inkubira s anti-FasR antitijelima.

Molekularne dijagnostičke metode usmjerene su na identifikaciju mutacija u genima Fas, kaspaza 8 i kaspaza 10. U slučaju normalnih rezultata apoptoze PMN-a i prisutnosti fenotipske slike ALPS-a, indicirano je proučavanje gena FasL.

[ 11 ], [ 12 ]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza autoimunog limfoproliferativnog sindroma provodi se sa sljedećim bolestima:

• Zarazne bolesti (virusne infekcije, tuberkuloza, lišmanijaza itd.)
• Maligni limfomi.
• Hemofagocitna limfohistiocitoza.
• Bolesti skladištenja (Gaucherova bolest).
• Sarkoidoza.
• Limfadenopatija kod sistemskih invazija vezivnog tkiva.
• Druga stanja imunodeficijencije (uobičajena varijabilna imunodeficijencija, Wiskott-Aldrichov sindrom).

Liječenje autoimuni limfoproliferativni sindrom.

Kod izoliranog limfoproliferativnog sindroma terapija obično nije potrebna, osim u slučajevima teške hiperplazije sa sindromom medijastinalne kompresije, razvojem limfoidnih infiltrata u organima. U tom slučaju koristi se imunosupresivna terapija (glukokortikoidi, ciklosporin A, ciklofosfamid).

Liječenje autoimunih komplikacija provodi se prema općim načelima terapije odgovarajućih bolesti - u slučaju hemopatija, (metil)prednizolon se propisuje u dozi od 1-2 mg/kg ili u pulsnoj terapiji s naknadnim prijelazom na doze održavanja; u slučaju nedovoljnog ili nestabilnog učinka, koristi se kombinacija kortikosteroida s drugim imunosupresivima, na primjer: mikofenolat mofetil, ciklosporin A, azatioprin, monoklonska antitijela na anti-CD20 (rituksimab). Terapija visokim dozama intravenskog imunoglobulina (IVIG), u pravilu, daje nezadovoljavajući ili nestabilan učinak. Zbog sklonosti kroničnom ili rekurentnom tijeku, potrebna je dugotrajna terapija dozama održavanja, koje se odabiru individualno. U slučaju nedovoljnog učinka terapije lijekovima, potrebe za visokim dozama lijekova, splenektomija može biti učinkovita.

U slučaju teškog tijeka ili predviđene progresije bolesti indicirana je transplantacija hematopoetskih matičnih stanica, međutim, iskustvo s transplantacijom kod autoimunog limfoproliferativnog sindroma u svijetu je ograničeno.

Prognoza

Prognoza ovisi o težini bolesti, koja je najčešće određena težinom autoimunih manifestacija. Kod teških, na terapiju rezistentnih hemopatija, vjerojatan je nepovoljan ishod.

S godinama se težina limfoproliferativnog sindroma može smanjiti, ali to ne isključuje rizik od manifestacije teških autoimunih komplikacija. U svakom slučaju, adekvatna prognoza pomaže u razvoju optimalnog terapijskog pristupa svakom pacijentu.

[ 13 ]