Sindrom imunološke disregulacije, poliendokrinopatija, enteropatija (IPEX)

Imunodisregulacija, poliendokrinopatija i enteropatija (X-vezana - IPEX) rijedak je, težak poremećaj. Prvi put je opisan prije više od 20 godina u velikoj obitelji gdje je identificirano nasljeđivanje povezano sa spolom.

Patogeneza sindroma X-vezane imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Pokazalo se da se IPEX razvija kao rezultat poremećene regulacije funkcija CD4+ stanica u obliku povećane aktivnosti T-stanica i hiperprodukcije citokina. Model IPEX-a su miševi "Scurfy" (sf). Bolest kod njih je X-vezana i karakterizirana je kožnim lezijama, zastojem u razvoju, progresivnom anemijom, trombocitopenijom, leukocitozom, limfadenopatijom, hipogonadizmom, infekcijama, proljevom, crijevnim krvarenjem, kaheksijom i ranom smrću. Imunološke studije otkrile su povećanu aktivnost CD4+ stanica, hiperprodukciju citokina (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y i TNF-a). Godine 2001. kod miševa je otkrivena mutacija u genu f0xp3. Ovaj gen kodira protein scurfin, koji je uključen u regulaciju transkripcije gena.

Gen f0xp3 odgovoran za razvoj IPEX-a mapiran je na Xp11.23-Xq13.3 blizu gena WASP. Specifično ga eksprimiraju regulatorne T stanice CD4+CD25+. Mutacije u ovom genu identificirane su kod pacijenata s IPEX-om.

Normalno, autoreaktivne T i B stanice podliježu brzoj eliminaciji tijekom sazrijevanja. Uz pasivne mehanizme autotolerancije, regulatorne CD4+ T stanice (T stanice) sudjeluju u ovom procesu, održavajući perifernu autotoleranciju potiskivanjem aktivacije i širenja autoreaktivnih T limfocita. Većina CD4+ T stanica konstitucionalno eksprimira CD25.

Gen F0xp3 koji kodira protein scurfin, koji inhibira transkripciju, specifično se eksprimira na CD25+ CD4+ T stanicama u timusu i periferiji. CD25+ CD4+ T stanice su populacija funkcionalno zrelih limfocita koji prepoznaju širok raspon "vlastitih" i "stranih" antigena. Odsutnost T stanica u timusu dovodi do razvoja autoimunih bolesti. Pokazalo se da CD25+ CD4+ T stanice u perifernoj krvi eksprimiraju f0xp3 i sposobne su potisnuti aktivaciju i širenje drugih T stanica. Aktivacija CD25-CD4+ T stanica putem stimulacije TCR-a inducira ekspresiju f0xp3, a f0xp3+ CD25-CD4+ T stanice imaju istu supresivnu aktivnost kao CD25+ CD4+ T stanice. CD25-Tr stanice mogu postati CD25+ nakon stimulacije antigenom.

Simptomi sindroma X-vezane imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Glavni simptomi sindroma X-vezane imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije su endokrinopatija, celijakijsko-negativna enteropatija, ekcem, autoimuna hemolitička anemija. Kliničke manifestacije obično se razvijaju u perinatalnom razdoblju ili prvim mjesecima života. Opisani su izolirani slučajevi "kasnog početka" IPEX-a (nakon prve godine života, pa čak i kod odraslih).

Tipično, prvi simptomi sindroma X-vezane imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije su dijabetes melitus tipa 1 i enteropatija, predstavljeni sekretornim proljevom ili ileusom. Kod pacijenata s dijabetesom, unatoč primjeni inzulina, teško je postići stanje euglikemije. Uzrok dijabetesa kod IPEX-a je uništavanje otočnih stanica zbog upale, a ne njihova ageneza, kako se prije pretpostavljalo. Proljev se ponekad razvija prije početka hranjenja, a uvijek se pojačava s hranjenjem, što često dovodi do nemogućnosti enteralne prehrane. Primjena agliadinske dijete u većini slučajeva je neučinkovita. Proljev je često popraćen crijevnim krvarenjem.

Drugi klinički simptomi sindroma X-vezane imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije javljaju se uglavnom kod pacijenata starijih od tri godine. Kao što je gore spomenuto, uključuju ekcem (eksfolijativni ili atopijski dermatitis), trombocitopeniju, Coombs-pozitivnu hemolitičku anemiju, autoimunu neutropeniju, limfadenopatiju, hipotireozu. U pacijenata bez dijabetes melitusa često se razvijaju poliartritis, astma, ulcerozni kolitis, membranska glomerulonefropatija i intersticijski nefritis, sarkoidoza, periferna polineuropatija.

Infektivne manifestacije (sepsa, uključujući sepsu povezanu s kateterom, peritonitis, pneumoniju, septički artritis) nisu uvijek komplikacija imunosupresivne terapije. Glavni uzročnici infekcija su Enterococcus i Staphylococcus aureus. Uzroci povećane osjetljivosti na infekcije mogu biti imunološka disregulacija i/ili neutropenija. Prisutnost enteropatije i kožnih lezija doprinosi infekciji.

Zastoj u rastu može početi antenatalno, a kaheksija je česta značajka IPEX sindroma. OCA se razvija zbog nekoliko uzroka: enteropatije, loše kontroliranog dijabetesa melitusa, povećanog oslobađanja citokina.

Najčešći uzroci smrti pacijenata su krvarenje, sepsa, nekontrolirani proljev i komplikacije dijabetesa. Smrtni ishodi često su povezani s cijepljenjem, virusnim infekcijama i drugim egzogenim imunostimulirajućim učincima.

Laboratorijski nalazi sindroma X-vezane imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Omjer CD4+/CD8+ podskupina perifernih T-limfocita u krvi je normalan kod većine pacijenata. Broj HLA-DR+ i CD 25+ T stanica je povećan. Proliferativni odgovor limfocita na mitogene je blago smanjen ili normalan. Stimulacija limfocita mitogenima in vitro dovodi do povećane ekspresije IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 i smanjene ekspresije INF-γ. Kod većine pacijenata, koncentracije imunoglobulina u serumu IgA, IgG i IgM su normalne, samo u izoliranim slučajevima otkrivena je hipogamaglobulinemija, smanjena proizvodnja specifičnih antitijela nakon cijepljenja i smanjena proliferativna aktivnost T stanica. Koncentracija IgE je povećana. Često se otkriva eoinofilija. Autoantitijela se nalaze kod većine pacijenata; to su antitijela na stanice otočića gušterače, inzulin, glutaminsku kiselinu dekarboksilazu (GAD), glatke mišiće, eritrocite, crijevni epitel, gliadin, antigene bubrega, hormone štitnjače i keratinocite.

Histološki pregled otkriva atrofiju crijevne sluznice, infiltraciju lamina proprije i submukoznog sloja upalnim stanicama. Upalna infiltracija prisutna je u mnogim organima. U gušterači - žarišta upale i smanjenje broja ili odsutnost otočnih stanica; u jetri - kolestaza i masna degeneracija; u koži - infiltracija imunološkim stanicama i promjene karakteristične za psorijatičnu displaziju; u bubrezima - tubulointersticijski nefritis, fokalna tubularna aplazija, membranska glomerulopatija i granularni imunološki depoziti u bazalnim membranama glomerula i tubula.

Liječenje sindroma X-vezane imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Kronična imunosupresivna terapija, uključujući ciklosporin A, takrolimus, kortikosteroide, infliksimab i rituksimab, ima pozitivan učinak kod nekih pacijenata. Dugotrajna primjena takrolimusa je ograničena zbog toksičnosti. U većini slučajeva, unatoč liječenju, bolest i dalje stalno napreduje.

Transplantacija matičnih stanica provedena je samo kod nekoliko pacijenata, a dostupni rezultati ne dopuštaju nam da procijenimo njezinu učinkovitost kod IPEX sindroma.