Bipolarni afektivni poremećaj - liječenje

Liječenje bipolarnog poremećaja uglavnom se provodi stabilizatorima raspoloženja, poput litija, karbamazepina ili valproične kiseline.

No ponekad pribjegavaju relativno novim lijekovima: olanzapinu, risperidonu, lamotriginu, gabapentinu, antagonistima kalcija. U liječenju se razlikuje nekoliko razdoblja: razdoblje "akutne" stabilizacije, koje uključuje zaustavljanje manične epizode, ponekad uz pomoć nekoliko lijekova; razdoblje stabilizacije i razdoblje dugotrajne preventivne terapije kako bi se spriječile nove epizode.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Litijevi pripravci

Litij ima dugu povijest medicinske upotrebe i isprobavan je s različitim stupnjevima uspjeha za širok raspon stanja. Početkom 1900-ih, litij se često uključivao u popularne lijekove koji se mogu kupiti bez recepta, "lijek za sve". Preparati koji sadrže litij preporučivali su se za stanja u rasponu od uobičajene malaksalosti do svih vrsta "disfunkcija živčanog sustava". Litij se također koristio za liječenje gihta, a 1940-ih čak se koristio kao zamjena za sol. Godine 1949. Cade je uspješno koristio litij za liječenje stanja koje je nazvao "psihotična agitacija". Ovo otkriće moglo je revolucionirati liječenje bipolarnog poremećaja, koji u to vrijeme praktički nije imao tretman. Međutim, tek je 1970. FDA odobrila litij za upotrebu u liječenju akutne manije. Brojne dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije pokazale su da je litij učinkovit kod 70-80% pacijenata s akutnom manijom. Međutim, u novijim studijama pokazalo se da je litij manje učinkovit, što se može objasniti većim udjelom pacijenata koji su otporni na terapiju ili imaju miješanu maniju, kod kojih je monoterapija litijem manje uspješna. Unatoč tome, litij ostaje najproučavaniji lijek iz skupine normotimičnih sredstava.

Litij se koristi kod bipolarnog afektivnog poremećaja i kao preventivna mjera. Kao što su pokazala placebom kontrolirana istraživanja, dugotrajnom terapijom litijevim pripravcima broj i intenzitet afektivnih epizoda smanjili su se kod otprilike 70% pacijenata. Otprilike 50% pacijenata koji naglo prestanu uzimati litij u preventivne svrhe doživi recidiv unutar 5 mjeseci. Postupnijim ukidanjem litija, stopa recidiva smanjuje se s 94% (tijekom razdoblja od 5 godina) na 53%.

Neke individualne karakteristike pacijenata omogućuju nam predviđanje učinka litija. Na primjer, kod klasične („čiste“) manije učinkovitost litija je znatno veća nego kod miješane ili disforične manije. S druge strane, litij je manje učinkovit u prisutnosti kratkih (brzih) ciklusa. Litijevi pripravci uzrokuju poboljšanje kod 60% pacijenata s bipolarnim afektivnim poremećajem koji nemaju kratke cikluse, a samo kod 18-25% pacijenata s takvim ciklusima. Istodobna zlouporaba psihotropnih tvari predviđa nisku učinkovitost litija, ali ako su lijekovi u prošlosti bili neuspješni, to ne znači da će novi pokušaj njihove upotrebe biti neučinkovit.

Iako litij ima jedan od najnižih terapijskih indeksa među ostalim psihotropnim lijekovima, uspješno ga koriste mnogi pacijenti s bipolarnim poremećajem. Terapijska koncentracija litija u plazmi obično je 0,6-1,2 mEq/L, iako mlađi pacijenti ponekad trebaju veće koncentracije, a stariji pacijenti - niže. Najčešće nuspojave litija uključuju žeđ, poliuriju, gubitak pamćenja, tremor, debljanje, pospanost, umor i proljev. Sljedeće nuspojave najčešće su razlog prestanka uzimanja lijeka (u silaznom redoslijedu učestalosti): gubitak pamćenja, debljanje, tremor i gubitak koordinacije, poliurija, pospanost i umor. Tremor uzrokovan litijem može se pogoršati kofeinom, na što treba upozoriti pacijenta. Tremor se obično dobro ublažava beta-blokatorima. Litij može uzrokovati gastrointestinalne nuspojave (poput mučnine ili rijetke stolice) i može pogoršati psorijazu ili akne. Osim toga, litij često uzrokuje benignu granulocitozu. Funkcija štitnjače može biti oštećena tijekom liječenja litijem, s klinički evidentnim hipotireoidizmom koji se razvija u 5% slučajeva i povišenim razinama TSH u 30%. Povećani titri antitireoidnih autoantitijela opaženi su u 15-30% pacijenata. Hiperparatireoidizam se također može razviti tijekom liječenja litijem, ali mnogo rjeđe od hipotireoze.

Litij smanjuje reapsorpciju vode u distalnim tubulima i sabirnim kanalićima, što dovodi do oštećenja koncentracije bubrega i razvoja poliurije. To pak uzrokuje polidipsiju i (ako pacijenti piju gazirana pića ili sokove koji sadrže šećer) debljanje. Međutim, ne postoje uvjerljivi dokazi da litij u terapijskim dozama uzrokuje nepovratnu disfunkciju bubrega.

Učinak litija na srce rezultira spljoštenjem i inverzijom T vala, bradikardijom i produljenjem razdoblja repolarizacije sinusnog čvora. Budući da trenutno postoje drugi normotimični agensi koji uzrokuju manje nuspojava iz kardiovaskularnog sustava, pacijenti sa sinusnom bradikardijom ili slabošću sinusnog čvora trebaju se suzdržati od upotrebe litijevih pripravaka ili ih koristiti s izuzetnim oprezom.

Uz standardne litijeve pripravke (npr. eskalit, litonat, litotabi), trenutno se proizvode oblici doziranja s kontroliranim oslobađanjem (npr. eskalit CR) ili sporim oslobađanjem (litobid). Ovi pripravci sadrže litijev karbonat. Međutim, litijev citrat se proizvodi i u obliku sirupa (cibalit S). U tom slučaju, 300 mg litijevog karbonata ili 5 ml litijevog citrata sadrži 8 mEq litija. Litij se potpuno apsorbira kada se uzima oralno, njegova maksimalna koncentracija u plazmi postiže se nakon 1-1,5 sati (pri korištenju standardnog pripravka) ili nakon 4-4,5 sati (pri korištenju oblika s kontroliranim i sporim oslobađanjem). Litij se izlučuje uglavnom putem bubrega. Razdoblje polueliminacije je 18-24 sata.

Nesteroidni protuupalni lijekovi mogu povećati koncentraciju litija u plazmi, s izuzetkom aspirina i sulindaka. Diuretici i inhibitori enzima koji konvertiraju angiotenzin također mogu povećati koncentraciju litija u serumu povećanjem izlučivanja natrija putem bubrega i time smanjenjem izlučivanja litija.

Primjena litijevih pripravaka kod akutne manije

Litij se još uvijek široko koristi za liječenje manije, ali budući da njegov učinak počinje tek nakon 5 do 10 dana, često je potrebna dodatna terapija. Prije propisivanja litija potrebni su EKG, testovi bubrežne funkcije i funkcije štitnjače. Žene s normalnom reproduktivnom funkcijom također bi trebale napraviti test na trudnoću, jer je litij teratogen. Terapija litijem obično se započinje dozom od 600 do 1200 mg/dan, podijeljeno u nekoliko doza. Terapijske razine litija u plazmi (0,8 do 1,2 mEq/L) postižu se kod većine pacijenata dozom od 1200 do 1800 mg/dan. Razine litija mjere se svaka 4 do 5 dana tijekom titracije. Razvijene su različite metode za određivanje doze litija potrebne za postizanje terapijskih razina u serumu. Prema jednoj od njih, koncentracija litija u serumu mjeri se 24 sata nakon početka terapije, prema drugoj - nakon 12, 24 i 36 sati. Prema trećem, potrebno je uzeti dva uzorka krvi, uzorak urina 4 sata nakon početka terapije i procijeniti klirens kreatinina. Unatoč raznolikosti metoda, mnogi kliničari i dalje empirijski odabiru dozu, uzimajući u obzir terapijske i nuspojave. Koncentracija lijeka u serumu obično se procjenjuje 12 sati nakon posljednje doze. Ako stanje pacijenta ostane stabilno na pozadini dugotrajne terapije litijem, tada se koncentracija litija, kao i funkcije bubrega i štitnjače, obično provjeravaju jednom svakih 6-12 mjeseci. 1 tableta eskalita, litonata, litotaba i litobida sadrži 300 mg lijeka, jedna tableta eskalita CR - 450 mg; 5 ml tekućeg lijeka cibalit-S ekvivalentno je 300 mg litijevog karbonata.

Toksični učinak litija može se pojaviti pri koncentracijama koje se obično smatraju terapijskim, posebno kod starijih bolesnika. Prvi znakovi intoksikacije su ataksija, tremor i dizartrija. Povećane koncentracije litija mogu uzrokovati ozbiljnije posljedice: promjene ili depresiju svijesti, uključujući komu, fascikulaciju, mioklonus; moguća je i smrt. Čimbenici rizika za intoksikaciju koji doprinose povećanju koncentracije litija u serumu uključuju uzimanje velike doze, smanjeni klirens (s oštećenjem bubrega, interakcijom s drugim lijekovima, prehranom s niskim udjelom soli) i smanjenje volumena distribucije (dehidracija). Čimbenici koji povećavaju osjetljivost tijela na toksični učinak litija uključuju starost, somatske ili neurološke bolesti. U slučaju blagih toksičnih učinaka, liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka i osiguravanja dovoljne hidratacije. U težim slučajevima koristi se forsirana diureza za uklanjanje litija, a u slučajevima opasnim po život hemodijaliza. Ako se sumnja na predoziranje litijem, njegovu razinu u plazmi treba odrediti najmanje dva puta u razmacima od najmanje 4 sata, a drugo mjerenje treba biti niže od prvog. Međutim, prilikom uzimanja antikolinergičkog lijeka, zbog inhibicije gastrointestinalne pokretljivosti, apsorpcija litija može biti usporena, pa koncentracija doseže svoj vrhunac s određenim zakašnjenjem.

Prije se vjerovalo da uzimanje litija tijekom trudnoće uvelike povećava rizik od razvoja Ebsteinove anomalije u fetusa. Međutim, nedavne studije pokazale su da je taj rizik niži nego što se prije mislilo. Prije propisivanja bilo kojeg psihotropnog lijeka tijekom trudnoće, potrebno je pažljivo odvagnuti moguće koristi i rizike. Treba napomenuti da se litij tijekom trudnoće čini sigurnijim za fetus od karbamazepina ili valproične kiseline. Doza litija obično se povećava tijekom trudnoće zbog povećanog volumena distribucije. Budući da porod prati značajne fluktuacije volumena tekućine, potrebne su odgovarajuće prilagodbe doze. Mnogi liječnici propisuju profilaktičko liječenje litijem trudnicama s bipolarnim poremećajem neposredno prije planiranog poroda, budući da je rizik od recidiva visok u postporođajnom razdoblju.

Valproična kiselina

Brojni antiepileptici pokazali su se učinkovitima u liječenju bipolarnog poremećaja, uključujući valproičnu kiselinu (Depakote), karbamazepin (Tegretol), lamotrigin (Lamictal), gabapentin (Neurontin) i klonazepam. Valproična kiselina trenutno je odobrena od strane FDA za upotrebu u liječenju akutne manije kod bipolarnog poremećaja. Prije nego što je Meunier otkrio njezina antiepileptička svojstva, valproična kiselina se koristila kao otapalo za lijekove. Tri godine kasnije, 1966. godine, Lambert je prvi put izvijestio o njezinoj učinkovitosti kod bipolarnog poremećaja. Najčešće korišteni lijek u Sjedinjenim Državama za liječenje bipolarnog poremećaja je natrijev divalproeks (Depakote), koji sadrži natrijev valproat i valproičnu kiselinu u omjeru 1:1. Lijek je zatvoren u enterički omotač. Valproična kiselina dostupna je i u čistom obliku (depakine), ali ovaj lijek češće uzrokuje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta od natrijevog divalproeksa.

Valproična kiselina se gotovo u potpunosti apsorbira nakon oralne primjene. Vršne koncentracije postižu se 1-4 sata nakon uzimanja valproične kiseline i oko 3-4 sata nakon uzimanja divalproeks natrija. Pri korištenju kapsula divalproeks natrija s malim česticama zatvorenim u ljusci („prskavice“), koncentracija doseže svoj vrhunac oko 1,5 sati kasnije. Unos hrane također odgađa apsorpciju valproične kiseline. Pri serumskoj koncentraciji od 40 μg/ml, 90% valproične kiseline veže se za proteine plazme, dok se pri koncentraciji od 130 μg/ml samo 82% tvari veže za proteine plazme. Vezanje valproične kiseline za proteine smanjeno je kod osoba s kroničnom bolešću jetre, bolestima bubrega i kod starijih osoba. Neki lijekovi (npr. aspirin) mogu istisnuti valproinsku kiselinu iz vezanja za proteine. Budući da se lijek primarno metabolizira u jetri, kod oštećenja jetre eliminacija valproične kiseline je ograničena, što zahtijeva smanjenje doze. Poluvrijeme eliminacije valproične kiseline kreće se od 6 do 16 sati. Terapijski učinak valproične kiseline povezan je s različitim mehanizmima, uključujući povećanu GABAergičku transmisiju, promjene ionske struje u natrijevim ili kalijevim kanalima neuronskih membrana, smanjenu cirkulaciju dopamina i smanjenu ionsku struju kroz kanale povezane s glutamatnim NMDA receptorima.

Kontrolirane studije pokazale su da je valproična kiselina superiornija placebu i neinferiornija litiju kod akutne manije. Trotjedna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija pokazala je učinkovitost valproične kiseline kod pacijenata s akutnom manijom koji nisu reagirali na litij ili su ga slabo podnosili. Slični rezultati dobiveni su u drugoj dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji koja je uspoređivala učinkovitost valproične kiseline i litija. U ovoj studiji, hospitaliziranim pacijentima s maničnim poremećajem (prema Istraživačkim dijagnostičkim kriterijima) propisan je placebo, valproična kiselina (početna doza 250 mg, zatim je povećana na 2500 mg/dan) ili litijev karbonat. 7., 14. i 21. dana studije prosječna doza valproične kiseline bila je 1116, 1683 i 2006 mg/dan, a doza litija bila je 1312, 1869 i 1984 mg/dan. Rezultati su pokazali da je valproična kiselina bila superiornija placebu i jednaka litiju u pogledu učinkovitosti.

Kako bi se postigao brži učinak kod akutne manije, liječenje se može započeti s početnom (zasićenom) dozom od 20 mg/kg. Mala otvorena studija primijetila je da je ova tehnika dovela do značajnog poboljšanja kod 53% pacijenata s dobrom podnošljivošću. Ovom tehnikom učinak se postiže jednako brzo kao i kod haloperidola. Brzi odgovor omogućuje upotrebu istog lijeka i za akutno liječenje i za profilaksu.

Prospektivne placebom kontrolirane studije o učinkovitosti valproične kiseline u profilaktičkom liječenju bipolarnog poremećaja još nisu provedene. Rezultati otvorenih studija pokazuju da je valproat učinkovit u dugotrajnom liječenju i smanjuje broj i intenzitet afektivnih epizoda. U prospektivnoj otvorenoj studiji koja je uključivala 101 pacijenta s bipolarnim poremećajem tipa I ili II koji su imali kratke cikluse, valproična kiselina bila je učinkovita u 87% slučajeva, kako u liječenju akutnih maničnih i miješanih stanja tako i u profilaktičkoj terapiji. Poput mnogih drugih normotimičnih sredstava, valproična kiselina je učinkovitija u sprječavanju maničnih i miješanih epizoda nego depresivnih epizoda. Prema rezultatima četiri otvorene studije, samo 58 od 195 (30%) pacijenata s depresivnom epizodom doživjelo je značajno poboljšanje tijekom terapije valproičnom kiselinom.

Valproična kiselina ima prednosti u odnosu na litij u liječenju pacijenata s kratkim ciklusima, miješanom ili disforičnom manijom i sekundarnom manijom. Ostaje nejasno postoji li razlika u učinkovitosti između valproične kiseline i litija u liječenju pacijenata s "čistom" manijom i onih s dugim ciklusima.

Valproična kiselina se općenito dobro podnosi. Najčešće nuspojave su gastrointestinalni poremećaji, blagi porast razine jetrenih transaminaza i neurološki poremećaji poput tremora ili sedacije. Gastrointestinalni poremećaji mogu uključivati mučninu, povraćanje, dispepsiju, anoreksiju i proljev. Ove nuspojave obično su izraženije na početku liječenja i smanjuju se s vremenom. Gastrointestinalne nuspojave mogu se smanjiti korištenjem posebnih kapsula divalproeks natrija, kao i propisivanjem kratkotrajnih blokatora histaminskih H2 receptora ili cisaprida (propulsid). Većina liječnika ne poduzima nikakve druge mjere kada se razina transaminaza poveća 2-3 puta iznad normale, osim smanjenja doze, i to samo ako je klinički opravdano. Prolazna trombocitopenija, koja može rezultirati povećanim vremenom krvarenja i razvojem petehija i modrica, ponekad se opaža kod valproične kiseline. Pacijenti također mogu osjetiti povećan apetit i debljanje. Zatajenje jetre također je zabilježeno kod valproične kiseline, ali ova komplikacija se uglavnom javlja kod djece mlađe od 2 godine s epilepsijom. Primjena valproične kiseline u prvom tromjesečju trudnoće uzrokuje defekte neuralne cijevi u 1-1,5% slučajeva. Kongenitalne srčane mane zabilježene su i kod djece čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tijekom trudnoće. Međutim, većina tih izvješća dobivena je uglavnom iz studija žena s epilepsijom, a ova skupina ima veću učestalost kongenitalnih mana nego opća populacija.

Moguća je interakcija valproične kiseline s lijekovima koji se intenzivno vežu za proteine plazme. Osim toga, valproična kiselina može stupiti u interakciju s lijekovima koji utječu na zgrušavanje krvi. Za razliku od mnogih drugih antikonvulziva, valproat nije induktor mikrosomalnih enzima jetre, iako može inhibirati metabolizam drugih lijekova.

Valproična kiselina dostupna je u različitim oblicima i dozama. Jedna kapsula divalproeks natrija, koja se sastoji od malih čestica u ljusci (depakote-sprinkles), sadrži 125 mg aktivne tvari, kapsule divalproeks natrija s odgođenim oslobađanjem (depakote) - 125, 250 i 500 mg. Valproična kiselina (depakine) dostupna je u kapsulama od 250 mg ili kao otopina (250 mg / 5 ml).

Prije propisivanja valproične kiseline treba provesti pregled, uključujući testove jetrene funkcije i kompletnu krvnu sliku (uključujući broj trombocita). Žene s netaknutom reproduktivnom funkcijom trebaju proći test na trudnoću, budući da valproat ima teratogeni učinak. Liječenje obično započinje dozom od 500-1000 mg/dan, koja se dijeli u nekoliko doza, ali ponekad se propisuje udarna (zasićena) doza od 20 mg/kg. Tijekom titracije doze, koncentraciju lijeka u serumu treba redovito mjeriti (na primjer, u intervalima od 12 sati). Minimalna terapijska koncentracija u plazmi obično je oko 50 mcg/ml, terapijski raspon je od 50 do 120 mcg/ml. Kod liječenja valproičnom kiselinom preporučuje se uzimanje multivitamina sa cinkom i selenom kako bi se spriječio gubitak kose, koji može biti uzrokovan lijekom. Na početku liječenja potrebno je redovito (jednom svakih 1-2 tjedna) provoditi klinički test krvi (uključujući test trombocita), kao i testove jetre. Tijekom dugotrajne terapije, nakon što se stanje pacijenta stabilizira, ovi se pokazatelji mogu procijeniti u intervalima od oko 6 mjeseci. Tijekom liječenja moguće je privremeno povećanje razine transaminaza, ali ono obično nije klinički značajno. Kada se lijek prekine, pokazatelji se vraćaju u normalu. Međutim, razinu transaminaza treba redovito provjeravati dok se pokazatelji ne stabiliziraju. Isto vrijedi i za hematološke pokazatelje. Pacijenta treba upozoriti da o pojavi krvarenja mora odmah obavijestiti liječnika.

Karbamazepin

Karbamazepin (Tegretol, Finlepsin) se u Europi koristi od 1960-ih za liječenje epilepsije i paroksizmalnih bolnih sindroma, prvenstveno trigeminalne neuralgije. Njegova učinkovitost kod BPAR-a prvi put je zabilježena 1971. Godine 1974. karbamazepin je odobren u Sjedinjenim Državama za liječenje epilepsije, a kasnije i za liječenje trigeminalne neuralgije. Do danas, upotreba karbamazepina za liječenje bipolarnog poremećaja nije dobila odobrenje FDA, iako se ovaj lijek često koristi u tu svrhu.

Kemijski, karbamazepin pripada obitelji iminostilbena i strukturno je sličan tricikličkim antidepresivima. Brojne studije dokazale su njegovu učinkovitost kod generaliziranih konvulzivnih i psihomotornih epileptičkih napadaja. Antikonvulzivna svojstva karbamazepina očito su povezana s njegovom sposobnošću smanjenja polisinaptičkog odgovora i blokiranja posttetanične potencijacije. Mehanizam djelovanja karbamazepina u BPAR-u ostaje nejasan, iako su učinjeni pokušaji da se antimanični učinak lijeka objasni njegovim učinkom na natrijeve kanale, funkcioniranjem sustava povezanih s acetilkolinom, adenozinom, aspartatom, dopaminom, GABA-om, glutamatom, norepinefrinom, serotoninom, supstancom P. Karbamazepin također djeluje na sustav "drugog glasnika", smanjujući aktivnost adenilat ciklaze i gvanilat ciklaze, kao i na fosfoinozitolni sustav.

Apsorpcija karbamazepina nakon oralne primjene je vrlo varijabilna, s prosječnom bioraspoloživošću od 75-85%. Kada se lijek uzima u obliku suspenzije, njegova koncentracija u plazmi doseže vrhunac nakon 1,5 sati, standardne tablete - nakon 4-5 sati, a kada se uzima oblik s produljenim oslobađanjem - od 3 do 12 sati.

Oko 75% apsorbiranog lijeka veže se na proteine plazme. Koncentracija karbamazepina u cerebrospinalnoj tekućini približno je jednaka koncentraciji slobodnog lijeka u plazmi. Karbamazepin se metabolizira prvenstveno u jetri putem sustava citokroma P450. Primarni metabolit, 10,11-epoksid, nastaje sudjelovanjem izoenzima CYP3A4. Ima približno istu aktivnost kao i primarni lijek, a njegova koncentracija je približno 50% koncentracije karbamazepina. Uz istodobnu primjenu valproične kiseline i karbamazepina, akumulira se 10,11-epoksid. Poput mnogih antikonvulziva, karbamazepin je induktor mikrosomalnih enzima jetre. Indukcija izoenzima CYP3A4 može dovesti do niza klinički značajnih interakcija lijekova. Budući da karbamazepin ubrzava vlastiti metabolizam, nakon 3-5 tjedana liječenja njegovo razdoblje polueliminacije smanjuje se s 25-65 sati na 12-17 sati. Zbog toga je potrebno postupno povećavati dozu kako bi se održala terapijska koncentracija lijeka u krvi postignuta na početku liječenja. Intenzitet metabolizma karbamazepina brzo se vraća u normalu ako se lijek prekine. Nakon 7-dnevnog "odmora" od lijekova, autoindukcija se smanjuje za više od 65%. Dakle, ako je pacijent samostalno prestao uzimati lijek, tada mu se prilikom nastavka liječenja treba propisati niža doza od one koju je uzimao prije prekida uzimanja lijeka. A zatim je potrebno postupno povećavati dozu kako se razvija autoindukcija.

Učinkovitost karbamazepina kod bipolarnog poremećaja dokazana je u nizu studija provedenih na malim skupinama pacijenata, gdje je uspoređena s učinkovitošću placeba, litijevih pripravaka i neuroleptika. Prema tim studijama, monoterapija karbamazepinom bila je učinkovita kod akutne manije u 50% slučajeva, dok je litij bio učinkovit u 56% slučajeva, a neuroleptici u 61% slučajeva. Međutim, razlike u učinkovitosti lijekova nisu bile statistički značajne. Učinak karbamazepina manifestira se jednako brzo kao i neuroleptik, ali nešto brže od litija. Poput drugih normotimičnih lijekova, karbamazepin je manje učinkovit kod depresije, s poboljšanjem koje se primjećuje samo kod 30-35% pacijenata. Karbamazepin je posebno učinkovit u liječenju BPAR-a s kratkim ciklusima. Prisutnost kratkih ciklusa, miješane ili disforične manije omogućuje predviđanje dobrog odgovora na karbamazepin. Neuspjeh u poboljšanju s drugim antikonvulzivom ne znači da će i karbamazepin biti neučinkovit.

Najčešće nuspojave karbamazepina zbog njegovog utjecaja na središnji živčani sustav uključuju vrtoglavicu, pospanost, poremećaj koordinacije, zbunjenost, glavobolju i umor. Postupnim povećanjem doze njihova se vjerojatnost smanjuje na minimum. Toksični učinak karbamazepina može se manifestirati kao ataksija, vrtoglavica, dvostruki vid i pospanost. Pri visokim serumskim koncentracijama karbamazepina mogu se javiti nistagmus, oftalmoplegija, cerebelarni simptomi, oštećenje svijesti, napadaji i respiratorno zatajenje. Mučnina, povraćanje i gastrointestinalni poremećaji, ako se pojave, češći su na samom početku liječenja. Kod nekih pacijenata broj leukocita se smanjuje, ali obično ne pada ispod 4000. Ponekad se opaža i trombocitopenija. Teška supresija hematopoeze idiosinkratične je prirode i javlja se u 1 od 10 000-125 000 pacijenata. Karbamazepin može uzrokovati osip - u toj situaciji mnogi liječnici otkazuju lijek. Hiponatremija se ponekad javlja tijekom liječenja karbamazepinom, što je povezano s njegovim antidiuretskim učinkom. Incidencija hiponatremije kreće se od 6 do 31%, s tim da je rizik od njezina razvoja veći kod starijih osoba.

Karbamazepin ima teratogeni učinak i kada se koristi u prvom tromjesečju trudnoće povećava rizik od defekata neuralne cijevi, hipoplazije nokatne ploče, defekata lubanje lica i zastoja u razvoju.

Karbamazepin stupa u interakciju s nizom drugih lijekova zbog svoje sposobnosti indukcije citokroma P450 (CYP3F4). Posebnu pozornost treba posvetiti činjenici da karbamazepin može smanjiti učinkovitost oralnih kontraceptiva.

Prije propisivanja karbamazepina, pacijenta treba pregledati, uključujući kliničku krvnu pretragu (s određivanjem broja trombocita) i procjenu funkcije jetre. Kod žena s netaknutom reproduktivnom funkcijom potreban je test na trudnoću. Liječenje se obično započinje dozom od 200-400 mg/dan, koja se primjenjuje u 2-3 doze. Međutim, ponekad se liječenje započinje s početnom (zasićenom) dozom od 20 mg/kg. Tijekom razdoblja titracije, serumsku koncentraciju lijeka treba mjeriti svakih 12 sati. Terapijska koncentracija u plazmi obično je od 4 do 12 μg/ml (međutim, ove vrijednosti rezultat su ekstrapolacije podataka dobivenih kod pacijenata s epilepsijom). Terapijska doza karbamazepina obično se kreće od 1000 do 2000 mg/dan. Budući da ne postoji jasna podudarnost između odgovora na liječenje i koncentracije lijeka u serumu, dozu treba odabrati na temelju postignutog učinka, a ne na temelju namjeravane serumske koncentracije lijeka. Zbog autoindukcije metabolizma, nakon 3-5 tjedana može biti potrebno povećanje doze (ponekad i udvostručenje). Karbamazepin je dostupan u obliku tableta za žvakanje od 100 mg, standardnih tableta od 200 mg i tableta s produljenim oslobađanjem od 100, 200 i 400 mg, kao i suspenzije s koncentracijom od 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Drugi lijekovi za liječenje bipolarnog poremećaja

Klozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) i olanzapin (Zyprexa) su atipični antipsihotici za koje se pokazalo da su učinkoviti kod akutne manije. Međutim, potreba za tjednim praćenjem broja bijelih krvnih stanica (zbog rizika od agranulocitoze) i potencijalne nuspojave ograničavaju upotrebu klozapina te je rezerviran za slučajeve granične bolesti pluća otporne na liječenje. Za razliku od klozapina, olanzapin ne zahtijeva tjedne krvne slike i ima povoljniji profil nuspojava. Monoterapija olanzapinom trenutno se procjenjuje u placebom kontroliranim ispitivanjima za akutnu maniju. Terapijska doza olanzapina za akutnu maniju obično je 10-20 mg, a cijela doza može se uzeti kao jedna doza prije spavanja.

Lamotrigin (Lamictal) i gabapentin (Neurontin) su dva antikonvulziva nove generacije koja mogu biti učinkovita u liječenju manije, iako kontrolirane studije još nisu provedene. Liječenje ovim lijekovima ne zahtijeva praćenje njihovih serumskih koncentracija. Gabapentin se koristi za liječenje epilepsije od 1993. Iako je strukturno sličan γ-aminomaslačnoj kiselini, njegov mehanizam djelovanja nije u potpunosti razjašnjen. Gabapentin ima približnu bioraspoloživost od 60%, iako se smanjuje pri višim dozama. Samo mali dio lijeka veže se na proteine plazme (< 3%). Poluvrijeme eliminacije je 5-7 sati. Gabapentin se izlučuje nepromijenjen urinom. Najčešće nuspojave gabapentina uključuju pospanost, vrtoglavicu, nestabilnost, nistagmus, tremor i dvostruki vid. Početna doza gabapentina je 300 mg/dan, a zatim se povećava za 300 mg svaka 3-5 dana. Terapijska doza za liječenje BPAR-a obično je 900-3200 mg/dan. Čini se da gabapentin ne stupa u interakciju s valproičnom kiselinom ili karbamazepinom.

Ulamotrigin, koji se koristi za liječenje epilepsije od 1994. godine, također ima normotimičnu aktivnost. Poput gabapentina, lamotrigin ima povoljan spektar nuspojava, ali trenutno nema dovoljno podataka o njegovoj učinkovitosti kod bipolarnog poremećaja. Lamotrigin djeluje inhibirajući naponski ovisne natrijeve kanale. Osim toga, slab je antagonist 5-HT3 receptora. Bioraspoloživost lamotrigina je 98% i ne ovisi o unosu hrane. Serumske koncentracije dosežu maksimum 1,4-4,8 sati nakon oralne primjene. Najčešće nuspojave lamotrigina su vrtoglavica, glavobolja, dvostruki vid, nestabilnost i mučnina. Mogući su i povraćanje, poremećaj akomodacije, pospanost i osip. Pojava osipa zahtijeva posebnu pozornost, jer može biti preteča razvoja Stevens-Johnsonovog sindroma i, rjeđe, toksične epidermalne nekrolize, koja može biti fatalna.

Lamotrigin može stupiti u interakciju s valproičnom kiselinom i karbamazepinom. U mototerapiji, početna doza lamotrigina je 25-50 mg/dan, a potom se povećava za 25-50 mg svakih 1-2 tjedna. Terapijska doza, koja se određuje kliničkim učinkom, kreće se od 100 do 400 mg/dan. Doze koje prelaze 50 mg/dan propisuju se u nekoliko doza. Kada se kombinira s valproičnom kiselinom, početna doza lamotrigina treba biti niža - 12,5 mg/dan, a zatim se postupno povećava. Budući da valproična kiselina usporava metabolizam lamotrigina, brzo povećanje doze lamotrigina u ovom slučaju češće uzrokuje osip. Ali uz istodobnu primjenu karbamazepina, koji ubrzava metabolizam lamotrigina, dozu potonjeg, naprotiv, treba brže povećavati.

Kalcijev antagonist se također koristi u liječenju bipolarnog poremećaja, iako njihova uloga nije potpuno jasna. Najveća iskustva su stečena s verapamilom. Nimodipin može biti koristan kod pacijenata s ultrakratkim ciklusima.

Klonazepam (Antelepsin) je benzodiazepin visoke potentnosti koji se koristi kod akutne manije i kao monoterapija i kao adjuvant (na početku liječenja). U kontroliranim studijama, klonazepam je bio učinkovitiji od placeba i litija, usporediv s haloperidolom, ali inferiorniji od lorazepama. Međutim, ukupan broj pacijenata uključenih u ove studije bio je izuzetno malen. S obzirom na širok arsenal normotimičnih sredstava, kliničari danas češće koriste benzodiazepine za pojačavanje učinka drugih antimaničnih lijekova nego kao monoterapiju.

Depresija kod bipolarnog poremećaja

Liječenje depresije kod bipolarnog afektivnog poremećaja nije proučavano tako dobro kao liječenje manije, unatoč činjenici da depresivne i miješane epizode često dovode do značajne neprilagođenosti pacijenta. Osim toga, učinkovitost liječenja depresije kod bipolarnog afektivnog poremećaja prilično je teško procijeniti zbog čestih spontanih remisija, čestog prijelaza u maniju i istovremene primjene nekoliko lijekova, što je trenutno pravilo, a ne iznimka. Pristup liječenju depresije kod pacijenta s graničnim poremećajem poremećaja ovisi o njezinoj težini i terapiji primljenoj do trenutka razvoja depresivne faze. Prije svega, potrebno je nastaviti uzimanje normotimnog lijeka ili povećati njegovu dozu do gornje granice terapijskog raspona (ako se dobro podnosi).

Ako se tijekom uzimanja litija razvije depresivna epizoda, potrebno je izmjeriti razinu lijeka u plazmi i ispitati funkciju štitnjače kako bi se isključio hipotireoidizam, koji može biti uzrokovan litijem. Propisivanje litija kao antidepresiva za bipolarni afektivni poremećaj uspješno je u oko 30% slučajeva - valproična kiselina i karbamazepin uzrokuju poboljšanje kod otprilike istog postotka pacijenata. Antidepresivi su također učinkoviti u depresivnoj fazi BPAR-a. U dvostruko slijepim placebom kontroliranim studijama antidepresivi su uzrokovali poboljšanje kod 48-86% pacijenata. Imipramin, desipramin, moklobemid, bupropion, tranilcipromin i fluoksetin učinkovito su smanjili manifestacije depresije kod pacijenata s BPAR-om.

Međutim, pokazalo se da primjena antidepresiva kod bipolarnog poremećaja ograničava mogućnost izazivanja manije. Retrospektivni pregled rezultata kliničkih ispitivanja pokazao je da se prijelaz iz depresivne u manične faze dogodio kod 3,7% pacijenata koji su uzimali sertralin ili paroksetin, 4,2% pacijenata koji su uzimali placebo i 11,2% pacijenata koji su uzimali tricikličke antidepresivne lijekove (TCA). U registracijskim studijama SSRI-a u liječenju velike depresije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i paničnog poremećaja, indukcija manije uočena je u 1% slučajeva.

Kod nekih pacijenata antidepresivi skraćuju cikluse bipolarnog poremećaja. Wihr (1988.) procijenio je učinak antidepresiva kod 51 pacijenta s kratkim ciklusima i 19 pacijenata s dugim ciklusima, od kojih je velika većina bila žene. Kod 73% pacijenata s kratkim ciklusima, prva epizoda hipomanije ili manije dogodila se tijekom liječenja antidepresivima, dok je kod pacijenata s dugim ciklusima takav odnos uočen samo u 26% slučajeva. Kod otprilike polovice (51%) pacijenata s kratkim ciklusima, ciklusi se ubrzavaju tijekom liječenja antidepresivima, a usporavaju nakon njihovog prestanka uzimanja. TCA češće izazivaju prijelaz u maniju i manje su učinkoviti od SSRI-a ili MAO inhibitora. Nedavna kontrolirana dvostruko slijepa studija pokazala je učinkovitost paroksetina, propisanog uz pozadinu suboptimalnih razina litija, kod depresije u pacijenata s graničnim poremećajem mentalnog poremećaja (BPD). Istodobno, kod pacijenata s optimalnim razinama litija u plazmi, dodavanje parkosetina nije dovelo do povećanja antidepresivnog učinka.

Dakle, upotreba antidepresiva za liječenje depresije kod bipolarnog afektivnog poremećaja povezana je s rizikom od razvoja manije ili hipomanije, kao i mogućim ubrzanjem promjene ciklusa. U tom smislu, prije svega, kada se razvije depresija kod bipolarnog afektivnog poremećaja, potrebno je optimizirati terapiju normotimičnim sredstvima, a također i procijeniti funkciju štitnjače. Ako su ove mjere neuspješne, mogu se koristiti antidepresivi ili ECT. SSRI i bupropion rjeđe uzrokuju maniju ili hipomaniju od MAO inhibitora i TCA. Vođenje posebnih grafikona koji prikazuju dinamiku ciklusa i učinkovitost mjera liječenja omogućuje učinkovitije liječenje ove bolesti, koja prati većinu pacijenata tijekom cijelog života.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmi za liječenje akutne manije

Učinkovitost liječenja akutne manije ovisi o ispravnoj dijagnozi bipolarnog afektivnog poremećaja (što je posebno teško u maniji III. stadija), dinamici ciklusa (kratki ili dugi ciklusi), vrsti manije (klasična ili miješana). Ispravan izbor liječenja zahtijeva uzimanje u obzir svih ovih čimbenika.

Uspješno liječenje značajno poboljšava kvalitetu života pacijenta s velikom depresijom ili bipolarnim poremećajem. Ovo poglavlje usredotočilo se na liječenje ovih stanja lijekovima, ali za većinu pacijenata optimalna je kombinacija terapije lijekovima i psihoterapije. Na primjer, psihoterapija može biti usmjerena na normalizaciju pacijentovih odnosa s drugima i stvaranje raspoloženja za strogo pridržavanje liječničkih uputa.

Iako liječnici trenutno imaju velik broj učinkovitih sredstava za liječenje afektivnih poremećaja, psihofarmakološka metoda liječenja pojavila se u njihovom arsenalu relativno nedavno. Tisućama godina suosjećanje prema pacijentu, komunikacija s njim i briga bili su glavni alati u rukama liječnika. I danas, unatoč činjenici da farmakoterapija može spasiti život pacijentu s afektivnim poremećajem, ona je samo jedna komponenta cjelokupnog sustava liječenja.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]