Bipolarni poremećaj: liječenje

Liječenje bipolarnog afektivnog poremećaja provodi se uglavnom normotimskim sredstvima ("utječu na stabilizatore"), kao što su litijevi pripravci, karbamazepin ili valproična kiselina.

Ali ponekad se posvećuju relativno novim lijekovima: olanzapin, risperidon, lamotrigin, gabapentin, antagonisti kalcija. Liječenje je podijeljeno u nekoliko razdoblja: razdoblje "akutne" stabilizacije, koja omogućuje zaustavljanje manične epizode, ponekad uz pomoć nekoliko lijekova; razdoblje stabilizacije i razdoblje produljene preventivne terapije kako bi se spriječile nove epizode.

[1], [2], [3]

Litij pripravci

Litij se dugo koristi u medicini, s različitim uspjehima koji se koriste za različite bolesti. U ranim 1900-im godinama, litij je često bio uključen u popularne patentirane proizvode koji pomažu "od svih bolesti". Pripreme koje sadrže litij su preporučene za liječenje različitih stanja: od slabosti do raznih "disfunkcija živčanog sustava". Litij je također korišten za liječenje gihta, a 1940-ih je čak korišten kao zamjena soli. Godine 1949. Cade je uspješno koristio litij u liječenju stanja koje je nazvao "psihotičnim uzbuđenjem". Ovo otkriće moglo je revolucionirati liječenje bipolarnog poremećaja, koji je tada bio gotovo netretiran. Međutim, to se dogodilo tek 1970. Godine, kada je FDA odobrila korištenje litijevih lijekova za liječenje akutne manije. Brojne dvostruko slijepe, placebo-kontrolirane studije pokazale su da je u akutnoj maniji litijev pripravci u prosjeku učinkovit u 70-80% pacijenata. Međutim, u novijim istraživanjima, učinkovitost litijuma bila je niža, što se može objasniti većim udjelom bolesnika koji su otporni na terapiju ili koji imaju miješanu maniju u kojoj litijev monoterapija nije tako uspješna. Ipak, litija ostaje najviše studirao lijek iz skupine normotimskih agenasa.

Litij se koristi za bipolarni afektivni poremećaj i kao preventivno sredstvo. Kao što je pokazano u placebo kontroliranim studijama, u pozadini produžene terapije s litijevim preparatima, kod oko 70% pacijenata smanjen je broj i intenzitet afektivnih epizoda. Oko 50% pacijenata koji su naglo zaustavili preventivni prijam litija, u roku od 5 mjeseci razvijaju relaps. S postupnim uklanjanjem litijuma, stopa recidiva smanjuje se s 94% (preko petogodišnjeg razdoblja) na 53%.

Neke osobine pacijenata omogućuju predviđanje učinka litijuma. Na primjer, s klasičnom ("čistom") manijom, učinkovitost litij je znatno veća nego kod mješovite ili dysforne manije. S druge strane, litij je manje učinkovit u prisutnosti kratkih (brzih) ciklusa. Litij pripravci uzrokuju poboljšanje u 60% bolesnika s bipolarnim afektivnim poremećajem, bez kratkih ciklusa, i samo u 18-25% bolesnika s sličnim ciklusima. Istodobna zlouporaba psihotropnih supstanci preispituje nisku učinkovitost litijuma, ali ako lijekovi nisu bili uspješni u prošlosti, to ne znači da će novi pokušaj njihova korištenja biti neučinkovit.

Iako litija ima jedan od najnižih terapeutskih indeksa među ostalim psihotropnim lijekovima, uspješno ga koristi mnogi bolesnici s bipolarnim afektivnim poremećajem. Terapijska koncentracija litija u plazmi je obično 0,6-1,2 meq / L, iako mlađi pacijenti ponekad zahtijevaju veću koncentraciju, a kod starijih pacijenata manja koncentracija. Najčešće nuspojave litija uključuju žeđ, poliuriju, gubitak pamćenja, tremor, debljanje, pospanost, umor, proljev. Razlog za zaustavljanje droge češće uključuje sljedeće nuspojave (u smanjenju redoslijeda učestalosti): gubitak pamćenja, debljanje, tremor i poremećaji u koordinaciji, poliurije, pospanost i umor. Tremor uzrokovan litijem može se pojačati kofeinom, koji treba posvetiti pozornost pacijentu. Obično tremor je dobro uklonjen beta-blokatora. Litij je sposoban uzrokovati nuspojave iz gastrointestinalnog trakta (na primjer mučnina ili neformiranu stolicu), kao i izazvati pogoršanje psorijaze ili akni. Osim toga, litij često uzrokuje benignu granulocitozu. Na pozadini liječenja litija, funkcija štitnjače može biti smanjena, dok se u 5% slučajeva javlja klinički očigledan hipotireoidizam, au 30% slučajeva dolazi do povećane razine TSH. U 15-30% bolesnika postoji povećani titar antitiroidnih autoantitijela. U pozadini litijeve primjene može se razviti i hiperparatiroidizam, ali mnogo rjeđi od hipotireoze.

Litij smanjuje reapsorpciju vode u distalnim tubulama i skupljanju cijevi, što dovodi do poremećaja funkcije koncentracije bubrega i razvoja poliurije. Ovo zauzvrat uzrokuje polidipsiju i (ako bolesnici piju sokove koji sadrže šećerne napitke ili sokove) povećavaju tjelesnu težinu. Međutim, ne postoji uvjerljiv dokaz da litij u terapeutskim dozama uzrokuje nepovratnu disfunkciju bubrega.

Utjecaj litij na srce dovodi do ravnanja i inverzije T vala, bradikardije, produljenja perioda repolarizacije sinusnog čvora. S obzirom da trenutno ne postoje drugi stabilizator raspoloženja, što uzrokuje manje nuspojava kardiovaskularnog sustava u bolesnika s sinusne bradikardije ili sinus trebali suzdržati od korištenja litijem ili priprema ih koristiti s velikim oprezom.

Uz standardne litijeve pripravke (na primjer, escalit, lytonate, lithotabs), pripravljaju se formulacije s kontroliranim otpuštanjem (npr. Escalite CR) ili polagano otpuštanje (litobid). Ovi pripravci sadrže litijev karbonat. Međutim, litijev citrat je također dostupan - u obliku sirupa (cibalit S). U isto vrijeme, 8 mg litija sadržano je u 300 mg litijevog karbonata ili 5 ml litij citrata. Litij se potpuno apsorbira kada se uzima oralno, maksimalna koncentracija u plazmi postiže se nakon 1-1,5 sati (sa standardnim lijekom) ili 4-4,5 sati (s kontroliranim i polaganim otpuštanjem). Litij se uglavnom izlučuje bubrega. Polu-eliminacija je 18-24 sata.

Nesteroidni protuupalni lijekovi mogu povećati koncentraciju litija u plazmi, osim aspirina i sulindaka. Diuretici i inhibitori enzima koji pretvaraju angiotenzin također su sposobni povećati koncentraciju litija u serumu, pojačavajući izlučivanje natrija putem bubrega i na taj način smanjiti izlučivanje litija.

Korištenje litijevih lijekova u akutnoj manijini

Litij je i dalje široko korišten za liječenje manije, no budući da se njegov učinak pojavljuje tek nakon 5-10 dana, često postoji potreba za dodatnim sredstvima. Prije imenovanja litijuma potrebna je EKG, pregled bubrega i funkcije štitnjače. Žene s reproduktivnom funkcijom također trebaju napraviti test trudnoće, budući da litij ima teratogeni učinak. Liječenje litijem obično počinje s dozom od 600-1200 mg / dan, što je podijeljeno u nekoliko doza. Terapijska koncentracija litija u plazmi (0,8-1,2 meq / L) u većini bolesnika postiže se u dozi od 1200-1800 mg / dan. Tijekom perioda titriranja, koncentracija litija određuje se svakih 4-5 dana. Razvijene su različite tehnike za određivanje doze litija potrebne za postizanje terapeutske koncentracije u serumu. Prema jednom od njih, koncentracija seruma litij mjerena 24 sata nakon početka liječenja, u skladu s drugom - .. 12, 24 i 36 sati u skladu s trećom, potrebno je da se dva uzorka krvi, uzorak urina kroz 4 sata nakon početka terapije i procijeniti klirens kreatinina. Unatoč raznim tehnikama, mnogi kliničari i dalje empirijski odabiru dozu, s obzirom na terapijske i nuspojave. Koncentracija lijeka u serumu obično se procjenjuje 12 sati nakon zadnje doze. Ako stanje bolesnika ostaje stabilno u pozadini dugotrajne terapije litija, tada se koncentracija litija, kao i funkcija bubrega i štitnjače obično provjerava svakih 6-12 mjeseci. U 1 tablete eskalita, lytonata, lithotabs i litobida sadrži 300 mg lijeka, u jednoj tableti escalita CR - 450 mg; 5 ml tekućeg pripravka cibalita-S ekvivalent je 300 mg litijevog karbonata.

Toksični učinak litij može se pojaviti u koncentraciji koja se obično smatra terapijskim, posebno kod starijih bolesnika. Prvi znakovi trovanja - ataksija, brujanje tremor, disartrija. Povećana koncentracija litija može imati ozbiljnije posljedice: promjenu ili depresiju svijesti, do razvoja kome, fascikulacije, mioklonije; mogući i fatalni ishod. Čimbenici rizika toksičnosti, doprinose podizanju serumske koncentracije litija prima visoke doze, smanjeno čišćenje (s bolesti bubrega, interakcija s drugim lijekovima, dijeta giposolevoy), smanjenje volumena distribucije (dehidracije). Čimbenici koji povećavaju osjetljivost tijela na toksične učinke litij uključuju starost, somatske ili neurološke bolesti. S blagim toksičnim učinkom, liječenje se sastoji u uklanjanju lijeka i dovoljnoj hidrataciji. U teškim slučajevima, prisilna diureza se koristi za isključivanje litij i hemodijaliza ako život ugrožava. Ako sumnja na litijsku predozu, treba ga odrediti najmanje dva puta u plazmi s intervalom od najmanje 4 sata, drugo mjerenje treba biti niže od prvog. Međutim, pri uzimanju kolinolitskog lijeka zbog inhibicije pokretljivosti gastrointestinalnog trakta, apsorpcija litija može se usporiti, tako da koncentracija dostiže vrhunac s odgodom.

Smatra se da prijam litija tijekom trudnoće dramatično povećava rizik od razvoja abnormalnosti fetusa Ebstein. No, kako su nedavne studije pokazale, ovaj je rizik bio manji nego što se prije mislilo. Prije propisivanja bilo kojeg psihotropnog lijeka tijekom trudnoće, valja pažljivo vagati moguće prednosti i rizike. Treba napomenuti da je litij tijekom trudnoće očito sigurniji za fetus od karbamazepina ili valproične kiseline. U trudnoći, doza litija se obično povećava zbog povećanja volumena raspodjele. Budući da je rad pratio značajne fluktuacije volumena tekućih medija, potrebno je podesiti odgovarajuću dozu. Mnogi liječnici propisuju profilaktički litijev tretman trudnicama s bipolarnim poremećajem neposredno prije planirane dostave jer je rizik ponovnog pojavljivanja visok u postpartum periodu.

Valproinska kiselina

U liječenju bipolarnog poremećaja je jedan broj učinkovitih antiepileptici, uključujući i valprojeva kiselina (Depakote), Karbamazepin (Tegretol), lamotrigin (lamiktal), gabapentin (Neurontin), klonazepam. Valproična kiselina sada dobio odobrenje od FDA za upotrebu kao sredstvo za ublažavanje akutne maniju i bipolarni poremećaj. Prije nego što je Meunier otkrio svoje antiepileptičke svojstva, valproinska kiselina je korištena kao otapalo za lijekove. Tri godine kasnije, 1966., Lambert je najprije izvijestio svoju učinkovitost u bipolarnom poremećaju. Za liječenje bipolarnog poremećaja u SAD divalproeks natrij se najčešće koristi (Depakote) koja sadrži natrij valproata ivalproevuyu kiselinu u omjeru 1: 1. Lijek je zatvoren u ljusci koja se otapa u crijevu. Valproična kiselina vptuskaetsya u čistom obliku (Depakinum), ali je ovaj lijek često uzrokuje sporedne učinke na gastrointestinalni trakt od divalproeks natrij.

Valproična kiselina se gotovo potpuno apsorbira kada se uzima oralno. Maksimalna koncentracija postiže se nakon 1-4 sata nakon primjene valproinske kiseline i oko 3-4 sata nakon davanja divalproeksa natrija. Pri upotrebi kapsula divalproeksa natrijeve fine čestice zatvoren u ljusci ( „padne» - sprinkles), koncentracija doseže maksimum na oko 1,5 sata. Unos hrane također odgađa apsorpciju valproične kiseline. Kada serumske koncentracije 40 ug / mL 90% postotaka valproinske kiseline je vezana na proteine plazme, a WTO pri koncentraciji od 130 ug / ml proteina u plazmi zbog samo 82% materijala. Vezanje valproične kiseline s proteinima se smanjuje kod osoba s kroničnom bolesti jetre, bubrega i starijih osoba. Neki lijekovi (npr. Aspirin) mogu zamijeniti valproičnu kiselinu od vezanja na proteine. Budući da je poželjno lijek metabolizira u jetri, a lezije eliminacija valproat ograničena i zahtijeva smanjenje doze. Polu-eliminacija perioda valproinske kiseline kreće se od 6 do 16 sati. Terapeutsko djelovanje valproične kiseline povezane s različitim mehanizmima, uključujući povećanu GABAergičke transmisije, promjenom ionske struje na natrijeve ili kalijeve kanale neuralnog membranskog dopamin redukcija spoja, smanjenje ionske struje kroz kanale koji su povezani s NMDA-glutamat-receptora.

U kontroliranim studijama, pokazalo se da je u akutnoj maniji valproična kiselina superiornija od placeba u učinkovitosti, a ne niža od litijevih pripravaka. U 3 tjednoj, dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji, u bolesnika s akutnom manijom pokazali su se učinkovitost valproične kiseline koja ili nije reagirala na litijevu terapiju ili nije dobro podnila. Slični rezultati dobiveni su u drugoj dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji u kojoj je uspoređena učinkovitost valproične kiseline i litija. U ovoj su studiji pacijentice s hospitaliziranih manične poremećaje (prema Research dijagnostički kriteriji) raspoređeni su u placebo, valproičnu kiselinu (250 mg početna doza, zatim se povećao na 2500 mg / dan), ili litijev karbonat. Na 7., 14. I 21. Dana studije, srednja doza valproična kiselina su respektivno 1116, 1683 i 2006 mg / dan, adoza litij - 1312, 1869, 1984 mg / dan. Rezultati su pokazali da je valproinska kiselina bila superiornija od placeba i bila je u skladu s litijem.

Kako bi se postigao brži učinak kod akutne manije, liječenje može započeti sa šokom (zasićenjem) doze od 20 mg / kg. U maloj otvorenoj studiji, zabilježeno je da je ova tehnika dovela do značajnog poboljšanja u 53% bolesnika s dobrom podnošljivosti. Koristeći ovu tehniku, učinak se javlja jednako brzo kao kod imenovanja haloperidola. Brzi odgovor omogućuje upotrebu istog lijeka i za akutno liječenje i za prevenciju.

Prospektivno, placebom kontrolirana studija učinkovitosti valproične kiseline u profilaktičkom liječenju bipolarnog poremećaja još nije proveden. Rezultati otvorenih istraživanja pokazuju da je valproat učinkovit u dugotrajnom liječenju i smanjuje broj i intenzitet afektivnih epizoda. U studiji u kojoj prospektivnomotkrytom bylvklyuchen 101 pacijenata s bipolarnim poremećajem tipa I ili II, koji imaju kratak ciklusa, valproična kiselina effektivnoyv je 87% kao ostryhmaniakalnyh liječenja i mješovitim stanjima, i profilaktički tretman. Poput mnogih drugih normotimskih agenasa, valproinska kiselina učinkovitije sprječava manične i mješovite epizoda nego depresivne epizode. Temelju rezultata četiri otvorenih oznaka studije u samo 58 od 195 (30%) od bolesnika s depresivne epizode je značajno poboljšanje tijekom liječenja valproična kiselina.

Valproična kiselina ima prednosti u odnosu na litij u liječenju bolesnika s kratkim ciklusima, mješovite ili dysforne manije, sekundarne manije. Ostaje nejasno postoje li razlike u djelotvornosti između valproične kiseline i litija u liječenju bolesnika s "čistom" manijom, kao i kod dugotrajnih ciklusa.

Valproična kiselina u pravilu se dobro podnosi. Nuspojave se najčešće pojavljuju poremećaji gastrointestinalnog trakta, blagi porast razine transaminaza u jetri, neurološki poremećaji, kao što je tremor ili sedacija. Poremećaj gastrointestinalnog trakta može se očitovati mučninom, povraćanjem, dispepsijom, anoreksijom, proljevom. Obično, ovi nuspojave su izraženije na početku liječenja i smanjuju se s vremenom. Nuspojave iz gastrointestinalnog trakta može se smanjiti korištenjem posebne kapsule divalproeksa-natrij, kao i dodjeljivanjem kratkoročne histamin H2 receptora ili cisaprid (Propulsid). Većina liječnika ne poduzimaju nikakve druge mjere 2-3 puta veću od standarda s povećanjem razine transaminaza, osim smanjenja doze, pa čak i onda samo ako je klinički opravdana. Na pozadini liječenja valproičnom kiselinom ponekad se promatra prolazna trombocitopenija, što može dovesti do povećanja vremena krvarenja i pojave petehija i modrica. U pacijenata također je moguće povećati apetit i povećati tjelesnu težinu. Također je izvijestila o razvoju zatajenja jetre s valproičnom kiselinom, ali rizik od ove komplikacije uglavnom su pogođeni djeca mlađa od 2 godine starosti koja pate od epilepsije. Korištenje valproinske kiseline u prvom tromjesečju trudnoće uzrokuje defekte neuralne cijevi u 1-1,5% slučajeva. Osim toga, djeca, čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tijekom trudnoće, također imaju kongenitalne defekte srca. Međutim, većina tih informacija dobivena je uglavnom u istraživanju žena s epilepsijom, a ovu skupinu karakterizira veća incidencija kongenitalnih malformacija od prosjeka populacije.

Možda je interakcija valproinske kiseline s lijekovima koji se intenzivno vežu na proteine plazme. Nadalje, valproinska kiselina može komunicirati s lijekovima koji utječu na zgrušavanje krvi. Za razliku od mnogih drugih antikonvulziva, valproat nije induktor mikrosomalnih jetrenih enzima, iako može inhibirati metabolizam drugih lijekova.

Valproinska kiselina je dostupna u različitim oblicima i dozama. Jedna kapsula divalproeksa-natrij sastoji od manjih čestica u ljusci (Depakote-posipavanje) sadrže 125 mg aktivne supstance, kapsule divalproeksa-trajno oslobađanje natrij (Depakote) - 125, 250 i 500 mg. Valproinska kiselina (depakin) je dostupna u kapsulama od 250 mg ili kao otopina (250 mg / 5 ml).

Prije imenovanja valproinske kiseline treba provesti provjeru, uključujući testove jetre i klinički krvni test (uz određivanje broja trombocita). Žene koje imaju sigurnu reproduktivnu funkciju trebale bi proći trudnoću, budući da valproat ima teratogeni učinak. Liječenje obično počinje s dozom od 500-1000 mg / dan, što je podijeljeno u nekoliko doza, ali ponekad je propisana šokna doza od 20 mg / kg. Za vrijeme titriranja, koncentracija lijeka u serumu treba redovito mjeriti (na primjer, u intervalima od 12 sati). Minimalna terapijska koncentracija u plazmi je obično oko 50 ug / ml, terapeutski raspon je od 50 do 120 ug / ml. Kada se tretira valproičnom kiselinom, preporučuje se uzimanje multivitamina s cinkom i selenom kako bi se spriječio gubitak kose, što može biti uzrokovano djelovanjem lijeka. Na početku liječenja potrebno je provesti redoviti krvni test (1 put u 1-2 tjedna), uključujući proučavanje trombocita, kao i testove jetre. Kod dugotrajne terapije, nakon što se pacijentovo stanje stabilizira, ti pokazatelji mogu se procijeniti u intervalu od oko 6 mjeseci. U pozadini liječenja moguće je privremeno povećanje razine transaminaza, no obično nije klinički značajno. Kada se droga ukine, indikatori se vraćaju na normalu. Međutim, razina transaminaza treba redovito ispitivati sve dok se indikatori ne stabiliziraju. Isto se odnosi i na hematološke pokazatelje. Pacijentu treba upozoriti da odmah obavijesti liječnika o nastanku krvarenja.

Karbamazepin

Karbamazepin (tegretol, finlepsin) je korišten u Europi od 60-ih godina za liječenje sindroma epilepsije i paroksizmalnih bolova, prvenstveno trigeminalne neuralgije. Njezina učinkovitost u BIPAR-u najprije je postala poznata 1971. Godine. 1974. Godine, karbamazepin je dozvoljen u SAD za liječenje epilepsije, a kasnije i za liječenje trigeminalne neuralgije. Do danas, FDA nije odobrila upotrebu karbamazepina za liječenje bipolarnog poremećaja, iako je to lijek često korišten u tu svrhu.

Kemijska struktura pripada karbamazepin iminostilbenov obitelji i podsjeća na strukturu tricikličkih antidepresiva. Brojne studije pokazale su svoju učinkovitost u generaliziranim konvulzivnim i psihomotornim epileptičkim napadajima. Antikonvulzivna svojstva karbamazepin, po svemu sudeći, odnose se na njezinu sposobnost da se smanji i blokirati odgovor polisinagggichesky nakon tetanusni pojačavanju. Mehanizam djelovanja karbamazepina na BPAR ostaje nejasno, iako je antimanično učinak lijeka su pokušali objasniti njegov učinak na natrijeve kanale, rad sustava koji su povezani s acetilkolina, adenozin aspartat, dopamin, GABA, glutamat, norepinefrin, serotonin, tvar P. Karbamazepina također djeluje na sustav „Drugi Operacija”, čime se smanjuje aktivnost adenilatciklaze i gvanilatciklaze i fosfoinozitolovoy sustava.

Apsorpcija karbamazepina nakon ingestije je vrlo promjenjiva, u prosjeku je njegova biodostupnost 75-85%. Prilikom uzimanja lijeka u obliku suspenzije, njegova koncentracija u plazmi doseže vršak nakon 1,5 sata, standardne tablete u 4-5 sati, a pri uzimanju oblika polagane oslobađanja od 3 do 12 sati.

Oko 75% apsorbiranog lijeka veže se na proteine plazme. Koncentracija karbamazepina u cerebrospinalnoj tekućini je približno jednaka koncentraciji u plazmi slobodnog pripravka. Metabolizam karbamazepina uglavnom se provodi u jetri pomoću sustava citokroma P450. Formulira se primarni metabolit - 10,11-epoksid uz sudjelovanje CYP3A4 izoenzima. Ima iste aktivnosti kao primarni lijek, a njegova koncentracija je približno 50% koncentracije karbamazepina. Uz istodobnu primjenu valproične kiseline i karbamazepina odvija se akumulacija 10,11-epoksida. Kao i mnogi antikonvulzanti, karbamazepin je induktor mikrosomalnih jetrenih enzima. Indukcija CYP3A4 izoenzima može dovesti do brojnih klinički značajnih interakcija lijekova. S obzirom na činjenicu da karbamazepin ubrzava svoj metabolizam, nakon 3-5 tjedna liječenja tijekom njegova poluvrijeme eliminacije je smanjen od 25 do 65 sati do 12-17 sati. Zbog toga je potrebno da se postupno povećati dozu za održavanje terapijske razine lijeka u krvi, postići na početku liječenja. Intenzitet metabolizma karbamazepina brzo se vraća u normalu ako prestanete uzimati lijek. Nakon 7 dana medicinskog "odmora" autoindukcija se smanjuje za više od 65%. Dakle, ukoliko pacijent neovisno zaustavi uzimanje lijeka, tada se s nastavkom liječenja treba dodijeliti niža doza od onoga što je poduzimao prije nego što se lijek prestane. A naknadno je potrebno postepeno povećavati dozu kao razvoj autoindukcije.

Učinkovitost karbamazepina u bipolarni poremećaj pokazao u brojnim studijama o malim skupinama pacijenata, gdje je u odnosu na placebo, lijekova litij i antipsihotike. Prema tim studijama, karbamazepin monoterapija je učinkovit u akutne manije u 50% slučajeva, a litij je učinkovita u 56% slučajeva i neuroleptika - 61%. Međutim, razlike u učinkovitosti lijekova nisu bile statistički značajne. Učinak karbamazepina pojavljuje se jednako brzo kao u neuroleptici, ali nešto brži od litijuma. Poput drugih normotimskih lijekova, karbamazepin je manje učinkovit u depresiji, samo 30-35% pacijenata ima poboljšanje. Karbamazepin je naročito učinkovit u liječenju BPAR-a kratkim ciklusima. Prisutnost kratkih ciklusa, miješane ili dysforne manije omogućavaju predviđanje dobre reakcije na karbamazepin. Nedostatak poboljšanja kod uzimanja drugog antikonvulziva ne znači da će karbamazepin biti neučinkovit.

Najčešće nuspojave karbamazepina, zbog djelovanja na središnji živčani sustav, uključuju vrtoglavicu, pospanost, poremećaj koordinacije, zbrku, glavobolju, umor. S postupnim povećanjem doze, njihova vjerojatnost je minimizirana. Toksični učinak karbamazepina može se očitovati pomoću ataksije, vrtoglavice, vrtoglavice, pospanosti. Uz visoku koncentraciju karbamazepina u serumu, može se pojaviti nistagmus, oftalmoplegija, cerebelarni simptomi, oslabljena svijest, konvulzije i zatajenje dišnog sustava. Mučnina, povraćanje i gastrointestinalni poremećaji javljaju se, ali češće - na samom početku liječenja. U nekih pacijenata broj bijelih krvnih zrnaca se smanjuje, ali obično ne pada ispod 4000. A ponekad postoji i trombocitopenija. Izražena ugnjetavanja hematopoeze ima karakter idiosinkrazije i javlja se u 1 od 10.000-125.000 pacijenata. Karbamazepin može izazvati osip - u takvoj situaciji mnogi liječnici otkazuju lijek. U liječenju karbamazepina ponekad se javlja hiponatremija, koja je povezana s njegovim antidiuretičkim učinkom. Učestalost hiponatremije iznosi od 6 do 31%, kod starijih osoba je veći rizik njegovog razvoja.

Karbamazepin ima teratogeni učinak i kada se upotrebljava u prvom tromjesečju trudnoće povećava rizik od defekata neuralnih cijevi, hipoplazije ploča noktiju, defekata lubanje lica i odgoda razvoja.

Karbamazepin djeluje zajedno s nizom drugih lijekova, što je posljedica njegove sposobnosti da inducira citokrom P450 (CYP3F4). Posebna pozornost treba posvetiti činjenici da karbamazepin može smanjiti učinkovitost oralnih kontraceptiva.

Prije propisivanja karbamazepina treba pregledati pacijenta, uključujući klinički krvni test (uz određivanje broja trombocita) i procjenu funkcije jetre. Žene s reproduktivnom funkcijom trebaju test trudnoće. Liječenje obično počinje s dozom od 200-400 mg / sug, dano u 2-3 doze. No ponekad se liječenje započinje šokom (zasićenjem) dozom od 20 mg / kg. Za vrijeme titriranja serumska koncentracija lijeka treba izmjeriti svakih 12 sati. Terapijska koncentracija u plazmi je obično od 4 do 12 μg / ml (međutim, te su vrijednosti rezultat ekstrapolacije podataka dobivenih od bolesnika s epilepsijom). Terapijska doza karbamazepina obično varira od 1000 do 2000 mg / dan. Budući da nema jasne korespondencije između odgovora na liječenje i koncentracije lijeka u serumu, treba odabrati dozu, vodeći prema dobivenom učinku, a ne na planiranoj koncentraciji lijeka u serumu. Zbog autoindukcije metabolizma nakon 3-5 tjedana može se zatražiti povećanje doze (ponekad dvaput). Karbamazepin je dostupan u obliku tableta od 100 mg, 200 mg standardnih tableta i 100, 200 i 400 mg tableta s produljenim otpuštanjem, te u obliku suspenzije od 100 mg / 5 ml.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Drugi lijekovi za liječenje bipolarnog afektivnog poremećaja

Klozapin (klozaril, leponeks, azaleptin) i olanzapin (Zyprexa) - atipični neuroleptici, koji su izvijestili da su učinkoviti u akutne manije. Međutim, potreba za tjedni određivanje leukocita u krvi (zbog prijetnji agranulocitoza), a moguće nuspojave ograničiti uporabu klozapin, a to je propisan samo u liječenju rezistentnih slučajeva BPAR. Za razliku od klozapina, olanzapin ne zahtijeva tjedni test krvi i ima povoljan profil nuspojava. Trenutno, placebo-kontrolirane studije procjenjuju djelotvornost monoterapije olanzapinom u akutnoj manijini. Terapijska doza olanzapina u akutnoj mani obično je 10-20 mg - cijela doza se može uzeti jednom prije spavanja.

Lamotrigin (lamicat) i gabapentin (neurontin) su dva nova antikonvulziva nove generacije, koja mogu biti učinkovita u maniji, iako relevantne kontrolirane studije još nisu provedene. Liječenje ovim lijekovima ne zahtijeva praćenje njihove koncentracije u serumu. Gabapentin se koristi za liječenje epilepsije od 1993. Unatoč činjenici da je u strukturi sličan y-aminobutiričnoj kiselini, mehanizam njenog djelovanja nije potpuno jasan. Bioraspoloživost gabapentina je oko 60%, iako se smanjuje s većim dozama. Samo mali dio lijeka veže se na proteine plazme (<3%). Vrijeme polu-eliminacije je 5-7 sati. Gabapentin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Najčešće nuspojave gabapentina su pospanost, vrtoglavica, nestabilnost, nistagmus, tremor, dvostruki vid. Početna doza gabapentina iznosi 300 mg / dan, zatim se povećava za 300 mg svakih 3-5 dana. Terapijska doza u liječenju BPAR obično je 900-3200 mg / dan. Gabapentin, očigledno, ne interakcionira s valproičnom kiselinom ili karbamazepinom.

Ulamotrigin, koji se koristi za liječenje epilepsije od 1994., također je pronašao normotimijsku aktivnost. Poput gabapentina, lamotrigin ima povoljan spektar nuspojava, ali trenutno nije dovoljno podataka o njegovoj učinkovitosti u bipolarnom afektivnom poremećaju. Lamotrigin djeluje tako da inhibira potencijalno ovisne natrijeve kanale. Osim toga, to je slab antagonist 5-HT3-receptora. Bioraspoloživost lamotrigina je 98% i ne ovisi o unosu hrane. Koncentracija seruma doseže maksimalno 1,4-4,8 sati nakon ingestije. Najčešće nuspojave lamotrigina su vrtoglavica, glavobolja, dvostruki vid, nestabilnost, mučnina. Povraćanje, poremećaj smještaja, pospanost i osip također su mogući. Pojava osipa zahtijeva posebnu pažnju, jer može biti pokazatelj razvoja Stevens-Johnsonovog sindroma i, rjeđe, toksične epidermalne nekrolize s mogućim kobnim ishodom.

Lamotrigin može komunicirati s valproičnom kiselinom i karbamazepinom. Kod motorne terapije početna doza lamotrigina iznosi 25-50 mg / dan, zatim se povećava za 25-50 mg svakih 1-2 tjedna. Terapijska doza, koja se određuje kliničkim učinkom, kreće se od 100 do 400 mg / dan. Doze koje prelaze 50 mg / dan propisane su u nekoliko doza. Kada se kombinira s valproičnom kiselinom, početna doza lamotrigina bi trebala biti niža - 12,5 mg / dan, a zatim ga postupno povećavati. Budući da valproinska kiselina usporava metabolizam lamotrigina, brzo povećanje doze lamotrigina u ovom slučaju često uzrokuje osip. No uz istodobnu primjenu karbamazepina, što ubrzava metabolizam lamotrigina, doza ovog potonjeg, naprotiv, treba povećati brže.

U liječenju bipolarnog afektivnog poremećaja, također se koriste kalcijev antagonisti, iako njihova uloga nije potpuno razumljiva. Najveće iskustvo je akumulirano pomoću verapamila. Nimodipin može biti koristan u bolesnika s ultrazvučnim ciklusima.

Klonazepam (antelepsin) je visoko potencijalni benzodiazepin koji se koristi u akutnoj maniji i kao monoterapija, te kao pomoćno sredstvo (na početku liječenja). U kontroliranim studijama, učinkovitost klonazepama bila je veća od placeba i litijuma, usporediva s onom haloperidola, ali inferiorniji od lorazepama. Međutim, ukupan broj pacijenata uključenih u ove studije bio je iznimno mali. Imajući širok arsenal normotimijskih lijekova, kliničari danas češće koriste benzodiazepine kako bi poboljšali učinak drugih antimeničkih lijekova nego kao monoterapija.

Depresija u bipolarnom poremećaju

Liječenje depresije u bipolarni poremećaj ne i proučava kao tretman za manija, unatoč činjenici da depresivne epizode i smjesa često rezultirati ozbiljnim neuklopljenošću pacijenta. Osim toga, djelotvornost u liječenju depresije u bipolarnog poremećaja je teško procijeniti zbog čestih spontanoj remisiji, često se pretvara u maniju i istodobna primjena više lijekova koji su trenutno prilično pravilo nego iznimka. Pristup liječenju depresije kod bolesnika s BPAR-om ovisi o njegovoj težini i terapiji primljenoj u trenutku razvoja depresivne faze. Prije svega, trebali biste nastaviti uzimati normotimijski lijek ili povećati svoju dozu do gornje granice terapijskog raspona (uz dobru podnošljivost).

Ako depresivne epizode razvijen s litijem, potrebno je izmjeriti razine lijeka u plazmi, ali i istražiti funkciju štitnjače da se isključi hipotireozu, što može uzrokovati litij. Imenovanje litijuma kao antidepresiva u bipolarnom afektivnom poremećaju je uspješno u oko 30% slučajeva - približno isti postotak bolesnika uzrokovan je poboljšanjem valproične kiseline i karbamazepina. Djelotvoran u depresivnoj fazi BPAR-a i antidepresiva. U dvostruko slijepim, placebo kontroliranim pokusima, antidepresivi su uzrokovali poboljšanje u 48-86% pacijenata. Učinkovito smanjene manifestacije depresije u bolesnika s BPAR imipraminom, desipraminom, moklobemidom, bupropionom, tranilcipromom, fluoksetinom.

Međutim, upotreba antidepresiva u BPAR-u sprječava mogućnost izazivanja manije. Retrospektivna pregled klinički pokusi su pokazali da je prijelaz iz manično-depresivne faze pojaviti u 3,7% pacijenata koji su sertralin ili paroksetin, za 4,2% pacijenata koji su primali placebo, te 11,2% bolesnika liječenih tricikličkih antidepresiva. U registarskim ispitivanjima za SSRI u liječenju teške depresije, poremećaja i paničnog poremećaja maniju indukcija opsesivno-uočeno je u 1% slučajeva.

U nekim bolesnicima antidepresivi pomažu u skraćivanju ciklusa bipolarnog afektivnog poremećaja. Wihr (1988) procijenio je učinak antidepresiva u 51 bolesnika s kratkim ciklusima i 19 bolesnika s dugim ciklusima, od kojih su pretežito žene. U 73% bolesnika s kratkim ciklusima prve epizode hypomania ili manije došlo tijekom liječenja antidepresivima, dok je u bolesnika s dugim ciklusima takve veze zabilježeno je samo u 26% slučajeva. Oko polovice (51%) bolesnika s kratkim ciklusima na pozadini liječenja antidepresivima mijenjaju cikluse, a nakon njihova povlačenja - usporava. TCA često izazivaju prijelaz na maniju i manje su učinkoviti od SSRI ili MAO inhibitora. Nedavno kontrolirano dvostruko slijepo ispitivanje pokazalo je učinkovitost paroksetina, davanog na suboptimalnoj razini litija, u depresiji u bolesnika s BPAR-om. Istodobno, u bolesnika s optimalnom razinom litija u plazmi, dodavanje parcosina nije dovelo do povećanja antidepresivnog učinka.

Stoga je upotreba antidepresiva za liječenje depresije u bipolarnom afektivnom poremećaju povezana s rizikom od razvoja manije ili hipomanije, kao i mogućeg ubrzavanja promjena ciklusa. U tom pogledu, prvenstveno u razvoju depresije, s bipolarnim afektivnim poremećajem, potrebno je optimizirati terapiju normotimijskim agensima, kao i procijeniti funkciju štitne žlijezde. Ako ove mjere nisu uspješne, možete upotrijebiti antidepresive ili ECT. SSRI i bupropion rijetko uzrokuju maniju ili hipomanija kao MAO i TCA inhibitori. Održavanje posebnih karata koje prikazuju dinamiku ciklusa i učinkovitost mjera liječenja omogućuju učinkovitije liječenje ove bolesti koja prati većinu pacijenata tijekom cijelog preostalog života.

[10], [11], [12]

Algoritmi za liječenje akutne manije

Učinkovitost liječenja akutne manije ovisi o ispravnoj dijagnozi bipolarnog afektivnog poremećaja (što je osobito teško kada manije korak III), posebno dinamika ciklusa (dugi ili kratki ciklusa), kao što je manije (klasični ili miješani). Točan izbor tretmana zahtijeva razmatranje svih ovih čimbenika.

Uspješno liječenje značajno poboljšava kvalitetu života bolesnika s velikim depresijom ili bipolarnim afektivnim poremećajem. U ovom poglavlju, fokus je bio na medicinskim metodama liječenja tih stanja, ali za većinu pacijenata kombinacija farmakoterapije i psihoterapije je optimalna. Na primjer, psihoterapija može biti usmjerena na normalizaciju odnosa pacijenata s drugima i stvaranje raspoloženja za njega da jasno ispuniti imenovanja liječnika.

Iako trenutno liječnici imaju veliki broj učinkovitih alata za liječenje afektivnih poremećaja, psihofarmakološka metoda liječenja se pojavila u njihovom arsenalu relativno nedavno. Tisućljećima, simpatija za pacijenta, komunikaciju s njim, briga je glavni alat u rukama liječnika. I danas, unatoč činjenici da farmakoterapija može spasiti život pacijentu s afektivnim poremećajem, to je samo jedna od komponenata cjelokupnog sustava liječenja.

[13], [14], [15]