Demencija kod Alzheimerove bolesti - Liječenje

Do danas je FDA odobrila četiri inhibitora acetilkolinesteraze - takrin, donepezil, rivastigmin i galantamin - za blagu do umjerenu Alzheimerovu bolest, te antagonist NMDA glutamatnih receptora memantin za tešku demenciju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin) bio je prvi inhibitor kolinesteraze odobren za upotrebu kod Alzheimerove bolesti. To je centralno djelujući, nekompetitivni, reverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze. Iako je lijek sintetiziran 1945. godine, njegova sposobnost inhibicije acetilkolinesteraze nije prepoznata sve do 1953. godine. Takrin usporava napredovanje simptoma kod nekih pacijenata s Alzheimerovom bolešću, ali potrebno je nekoliko mjeseci titracije da bi se postigla terapijska doza. Upotreba takrina kod Alzheimerove bolesti ograničena je potrebom za doziranjem četiri puta dnevno i čestim praćenjem razine lijeka u serumu, kao i rizikom od hepatotoksičnosti i gastrointestinalnih nuspojava.

Farmakokinetika

Takrin se dobro apsorbira iz crijeva, ali njegova bioraspoloživost može se smanjiti za 30-40% kada se uzima s hranom. Koncentracija lijeka u plazmi doseže vrhunac 1-2 sata nakon oralne primjene. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se 24-36 sati nakon početka redovite primjene. Volumen distribucije takrina je 300 L/kg, a poluvrijeme eliminacije je od 2 do 3 sata. Lijek se metabolizira u jetri putem izoenzima CYP1A2 HCYP2D6. Podliježe hidroksilaciji i konjugaciji pri čemu nastaje 1-hidroksitakrin. Budući da se samo vrlo mala količina takrina izlučuje putem bubrega, nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Farmakodinamika

Na temelju farmakološkog djelovanja takrina, može se pretpostaviti da je njegov terapijski učinak povezan s povećanjem koncentracije acetilkolina u mozgu. Odnos između koncentracije takrina u plazmi i unesene doze lijeka je nelinearan. Koncentracije takrina u plazmi su dvostruko veće kod žena nego kod muškaraca, moguće zbog niže aktivnosti CYP1A2. Budući da komponente duhanskog dima induciraju CYP1A2, razina takrina u serumu kod pušača je za trećinu niža nego kod nepušača. Klirens takrina ne ovisi o dobi.

Klinička ispitivanja

Vrijedno je spomenuti značajnu varijabilnost u metodološkoj ispravnosti različitih kliničkih ispitivanja koja su procjenjivala učinkovitost takrina kod Alzheimerove bolesti. Prve studije pokazale su obećavajuće rezultate, ali nisu bile kontrolirane. Rezultati sljedećih studija u 1980-ima bili su mješoviti zbog metodoloških nedostataka, uključujući neadekvatne doze ili nedovoljno trajanje liječenja. Tek nakon što su dvije dobro osmišljene studije od 12 i 30 tjedana pokazale učinkovitost takrina, lijek je odobren za upotrebu.

Problemi povezani s upotrebom lijeka

Kako bi se postigao terapijski učinak, dnevna doza takrina treba biti najmanje 80 mg, a obično veća od 120 mg. Minimalno razdoblje titracije potrebno za postizanje doze od 120 mg/dan treba biti najmanje 12 tjedana. Ako se pojave gastrointestinalne nuspojave ili povećana aktivnost transaminaza, razdoblje titracije može se produžiti. Takrin treba prekinuti ako aktivnost jetrenih transaminaza premaši gornju granicu normale za 5 puta. Međutim, lijek se može nastaviti nakon normalizacije razine transaminaza, budući da u tom slučaju značajan broj pacijenata može postići dozu veću od početne doze uz sporiju titraciju. Tijekom kliničkih ispitivanja nisu zabilježeni smrtni ishodi zbog hepatitisa. Takrin treba koristiti s oprezom kod supraventrikularnih srčanih aritmija i želučanog ulkusa, budući da lijek pojačava parasimpatičku aktivnost.

Nuspojave

Takrin najčešće uzrokuje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta. To uključuje dispepsiju, mučninu, povraćanje, proljev, anoreksiju i bol u trbuhu. Prilikom uzimanja lijeka potrebno je redovito pratiti aktivnost transaminaza radi pravovremenog otkrivanja patologije jetre, ali ona često ostaje asimptomatska. Iako je učestalost mnogih nuspojava kod pacijenata koji su uzimali takrin bila slična njihovoj učestalosti u kontrolnoj skupini koja je uzimala placebo, odustajanje od studije značajno je češće uočeno u skupini koja je primala ispitivani lijek.

Interakcije lijekova

Kada se takrin kombinira s teofilinom ili cimetidinom, serumska koncentracija oba lijeka raste jer ih metabolizira enzim CYP1A2. Takrin inhibira aktivnost butilkolinesteraze, enzima koji osigurava razgradnju sukcinilkolina, zbog čega se učinak mišićnih relaksanata može produžiti.

[ 4 ]

Doziranje

Takrin treba propisati tek nakon temeljitog fizikalnog pregleda i određivanja aktivnosti jetrenih transaminaza. Liječenje se započinje dozom od 10 mg 4 puta dnevno, a zatim se povećava svakih 6 tjedana za 10 mg do doze od 40 mg 4 puta dnevno. Titracija može biti ograničena gastrointestinalnim nuspojavama, povišenim razinama transaminaza ili drugim štetnim događajima. Podnošljivost se može poboljšati uzimanjem lijeka s hranom, ali bioraspoloživost se smanjuje za 30-40%. Ako se razina transaminaza poveća, dozu ne treba ponovno povećavati i može biti potrebno smanjenje doze. Ako se uzimanje takrina prekine dulje od 4 tjedna, liječenje se nastavlja dozom od 10 mg 4 puta dnevno.

Praćenje jetre i ponovna primjena

Ako pacijent dobro podnosi takrin, bez značajnog porasta razine jetrenih transaminaza (razina alanin aminotransferaze (ALT) ne prelazi gornju granicu normale za više od 2 puta), preporučuje se određivanje aktivnosti ALT-a jednom svaka 2 tjedna tijekom 16 tjedana, zatim jednom mjesečno tijekom 2 mjeseca, a potom jednom svaka 3 mjeseca. Ako razina ALT-a premaši gornju granicu normale za 2-3 puta, preporučuje se provođenje ove studije tjedno. Ako razina ALT-a premaši gornju granicu normale za 3-5 puta, tada dozu takrina treba smanjiti na 40 mg dnevno, a aktivnost enzima treba pratiti tjedno. Kada se razina ALT-a normalizira, može se nastaviti s titracijom doze, dok aktivnost transaminaza treba određivati jednom svaka 2 tjedna. Ako razina ALT-a premaši gornju granicu normale za 5 puta, lijek treba prekinuti i nastaviti praćenje zbog mogućih znakova toksičnog hepatitisa. Ako se razvije žutica (s razinom ukupnog bilirubina obično većom od 3 mg/dL) ili simptomi preosjetljivosti (npr. vrućica), liječenje takrinom treba trajno prekinuti bez daljnjeg ponovnog započinjanja. U studijama hepatotoksičnog učinka takrina, 88% pacijenata moglo je nastaviti liječenje lijekom, a u 72% slučajeva postignuta je veća doza od one pri kojoj se lijek morao prekinuti.

Prilikom ponovnog uvođenja takrina, razine serumskih enzima treba mjeriti tjedno. Nakon što se aktivnost transaminaza vrati u normalu, takrin se nastavlja u dozi od 10 mg 4 puta dnevno. Nakon 6 tjedana, doza se može povećati ako nema ozbiljnih nuspojava i ako razine transaminaza ne prelaze tri ili više puta gornju granicu normale. Nakon što se razine transaminaza vrate u normalu, liječenje se može nastaviti čak i ako su razine ALT-a bile do 10 puta veće od gornje granice normale. Međutim, u slučajevima preosjetljivosti na takrin, koja se manifestira eozinofilijom ili granulomatoznim hepatitisom, ponovna primjena lijeka nije dopuštena.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapijski učinak takrina

Takrin može produžiti preživljavanje pacijenata s Alzheimerovom bolešću i smanjiti potrebu za institucionalizacijom. Dvogodišnje praćenje 90% od 663 pacijenata u 30-tjednom kliničkom ispitivanju takrina pokazalo je da su oni koji su uzimali više od 80 mg takrina dnevno imali manju vjerojatnost da će umrijeti ili biti institucionalizirani od onih koji su uzimali niže doze lijeka (omjer šansi > 2,7). Iako nedostatak kontrolne skupine otežava generalizaciju rezultata, odnos doze i odgovora čini ih obećavajućima.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezil hidroklorid (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-monohidroklorid) je drugi inhibitor acetilkolinesteraze odobren u Sjedinjenim Državama za upotrebu kod Alzheimerove bolesti. Njegove prednosti u odnosu na takrin uključuju mogućnost primjene jednom dnevno, odsutnost značajne hepatotoksičnosti i potrebu za redovitim praćenjem aktivnosti enzima u serumu. Osim toga, nema potrebe za dugotrajnom titracijom doze, a liječenje se može odmah započeti terapijskom dozom. In vitro, donepezil je relativno selektivan u blokiranju acetilkolinesteraze i ima manji učinak na butilkolinesterazu.

Farmakokinetika

Kada se uzima oralno, bioraspoloživost donepezila doseže 100% i na nju ne utječe unos hrane. Koncentracija lijeka u plazmi doseže vrhunac 3-4 sata nakon oralne primjene s volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 12 L/kg. Donepezil se 96% veže za proteine plazme, uglavnom za albumin (75%) i kiseli alfa1-glikoprotein (21%). Razina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon 15 dana, dok je moguće povećanje koncentracije donepezila od 4-7 puta. Razdoblje polueliminacije je 70 sati. Donepezil se metabolizira u jetri enzimima CYP3D4 i CYP2D6 i podliježe glukuronidaciji. Kao rezultat toga, nastaju dva aktivna metabolita, dva neaktivna metabolita i mnogi mali metaboliti - svi se izlučuju urinom. Prema proizvođaču, kod bolesti jetre (npr. neprogresivna alkoholna ciroza), klirens lijeka iz jetre smanjen je za 20% u usporedbi sa zdravim osobama. Kod bolesti bubrega, klirens donepezila se ne mijenja.

Farmakodinamika

Donepezil je nekompetitivni, reverzibilni inhibitor hidrolize acetilkolina. Stoga uglavnom povećava sinaptičku koncentraciju ovog neurotransmitera u mozgu. Donepezil je aktivniji inhibitor acetilkolinesteraze od takrina i 1250 puta učinkovitiji u blokiranju acetilkolinesteraze nego butilkolinesteraze. Postoji linearna korelacija između oralne doze (1-10 mg/dan) i koncentracije lijeka u plazmi.

Klinička ispitivanja

Učinkovitost u usporavanju progresije simptoma Alzheimerove bolesti dokazana je u nekoliko kliničkih ispitivanja. U 12-tjednoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji u bolesnika s vjerojatnom dijagnozom Alzheimerove bolesti, donepezil 5 mg/dan uzrokovao je značajno poboljšanje ADAS-Cog ljestvice (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive Subscale) u usporedbi s placebom. Nije uočen značajan učinak s nižim dozama (1 mg i 3 mg dnevno). U drugoj 12-tjednoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, donepezil 5 mg i 10 mg uzrokovali su značajno poboljšanje ADAS-Cog ljestvice u usporedbi s placebom. Razlike između skupina s 5 mg i 10 mg nisu bile statistički značajne. Na kontrolnom pregledu nakon 3-tjednog razdoblja ispiranja nije otkriven terapijski učinak donepezila. Do kraja 12. tjedna, pacijenti koji su uzimali donepezil također su pokazali statistički značajno (u usporedbi s placebo skupinom) poboljšanje na CIВIC-Plus ljestvici, koja omogućuje procjenu kliničkog dojma liječnika na temelju rezultata razgovora s pacijentom i njegovim/njezinim njegovateljem.

Učinkovitost donepezila također je dokazana u 30-tjednoj studiji u kojoj se procjenjivalo stanje pacijenata pomoću ADAS i CIВIC-Plus ljestvica. Prvih 24 tjedna studije uključivalo je aktivno liječenje i bila su organizirana prema dvostruko slijepom, placebo kontroliranom principu; posljednjih 6 tjedana bilo je razdoblje ispiranja organizirano prema slijepom, placebo kontroliranom principu. Pacijenti su nasumično raspoređeni u tri skupine, od kojih je jedna primala donepezil u dozi od 5 mg/dan, druga - 10 mg/dan (nakon tjedan dana uzimanja 5 mg/dan), a treća - placebo. Do kraja 24 tjedna zabilježeno je statistički značajno (u usporedbi s placebom) poboljšanje prema ADAS-Cog i CIВIC-Plus ljestvicama u obje skupine pacijenata koji su uzimali donepezil. Nije bilo značajnih razlika između pacijenata koji su uzimali 5 mg i 10 mg donepezila. Međutim, do kraja 6-tjednog slijepog razdoblja ispiranja nije bilo značajnih razlika u ADAS-Cog između pacijenata koji su uzimali donepezil i placebo. To je ukazivalo na to da donepezil ne utječe na tijek bolesti. Nisu provedene izravne usporedne studije takrina i donepezila, ali najveći stupanj poboljšanja ADAS-Coga s donepezilom bio je niži nego s takrinom.

Problemi povezani s upotrebom lijeka

Donepezil nema hepatotoksični učinak. Budući da donepezil pojačava aktivnost parasimpatičkog sustava, potreban je oprez pri propisivanju lijeka pacijentima sa supraventrikularnom srčanom aritmijom, uključujući sindrom bolesnog sinusa. Zbog parasimpatomimetičkog učinka, donepezil može uzrokovati gastrointestinalnu disfunkciju i povećati kiselost želučanog soka. Tijekom liječenja donepezilom, pacijente koji uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) i imaju anamnezu peptičkog ulkusa treba pomno pratiti zbog rizika od gastrointestinalnog krvarenja. Pri uzimanju 10 mg dnevno, mučnina, proljev i povraćanje opažaju se češće nego pri uzimanju 5 mg dnevno.

Nuspojave

Najčešće nuspojave donepezila uključuju proljev, mučninu, nesanicu, povraćanje, grčeve, umor i anoreksiju (Tablica 9.6). Obično su blage i nestaju s nastavkom liječenja. Nuspojave su češće kod žena i starijih osoba. Mučnina, proljev i povraćanje najčešće su nuspojave donepezila koje dovode do prekida liječenja. U jednoj od navedenih studija, pacijenti koji su uzimali 10 mg dnevno (nakon tjedan dana uzimanja 5 mg dnevno) imali su veću vjerojatnost da će prekinuti liječenje od onih koji su uzimali 5 mg dnevno. U otvorenoj fazi studije, kada je doza povećana na 10 mg dnevno nakon 6 tjedana, ove nuspojave bile su rjeđe nego kod brže titracije; njihova incidencija bila je ista kao i kod pacijenata koji su uzimali 5 mg dnevno.

Interakcije lijekova

In vitro studije pokazuju da se značajan dio uzetog lijeka veže na proteine plazme i može istisnuti druge lijekove (furosemid, varfarin, digoksin) iz njihove vezave na proteine. Međutim, ostaje nejasno ima li ovaj fenomen klinički značaj. Ovo pitanje je vrlo važno, budući da mnogi pacijenti s Alzheimerovom bolešću uzimaju nekoliko lijekova istovremeno. Iako proizvođač izvještava da vezanje donepezila na albumin nije pod utjecajem furosemida, varfarina ili digoksina, ostaje nejasno kako se učinak donepezila mijenja kod pacijenata s nutritivnim deficitom ili kaheksijom. Proizvođač također izvještava da donepezil nema značajan farmakokinetički učinak na djelovanje varfarina, teofilina, cimetidina, digoksina, iako nisu dostavljeni podaci koji bi to potvrdili. Zbog blokade butilkolinesteraze, učinak sukcinilkolina može biti pojačan. Lijekovi koji inhibiraju CYP2D6 ili CYP3A4 mogu inhibirati metabolizam donepezila, što rezultira povećanom razinom oba spoja u serumu. Suprotno tome, induktori CYP2D6 ili CYP3A4 mogu povećati eliminaciju donepezila.

Doziranje i primjena

Donepezil je dostupan u obliku tableta koje sadrže 5 mg i 10 mg donepezil hidroklorida. Preporučuje se započeti liječenje dozom od 5 mg jednom dnevno. Kako bi se smanjili štetni učinci koji se javljaju tijekom vršnih koncentracija lijeka, lijek se obično primjenjuje navečer, a vršne koncentracije u plazmi postižu se tijekom spavanja. Rezultati kliničkih ispitivanja ne dopuštaju definitivan odgovor na pitanje je li preporučljivo povećati dozu donepezila s 5 na 10 mg dnevno. Iako nisu pronađene statistički značajne razlike u učinkovitosti ove dvije doze, uočen je trend prema većoj učinkovitosti doze od 10 mg/dan u usporedbi s dozom od 5 mg/dan. Pacijent i liječnik trebaju zajednički odlučiti je li prikladno povećati dozu na 10 mg/dan. Poluvrijeme eliminacije je 70 sati, ali ovaj je pokazatelj određen kod mladih osoba, a slične studije nisu provedene kod starijih osoba. Budući da farmakokinetičke i farmakodinamičke promjene kod starijih bolesnika mogu dovesti do povećanja razdoblja polueliminacije lijeka, poželjno je koristiti dozu od 5 mg/dan kod bolesnika ove dobne kategorije. Iskustvo pokazuje da povećanje doze s 5 mg na 10 mg dnevno treba provesti najranije 4-6 tjedana, uz pažljivo praćenje terapijskih i mogućih nuspojava.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamin

Kompetitivni reverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze koji ne utječe na butirilkolinesterazu. Osim toga, zbog alosteričkog učinka, sposoban je povećati osjetljivost nikotinskih kolinergičkih receptora. Multicentrična ispitivanja provedena u Sjedinjenim Državama i Europi pokazala su da lijek u dozama od 16 mg/dan i 24 mg/dan poboljšava ADAS rezultate koji odražavaju stanje govora, pamćenja i motoričkih funkcija. Nuspojave su zabilježene kod 13% pacijenata koji su uzimali 16 mg/dan i kod 17% pacijenata koji su uzimali 24 mg/dan. Trenutno je upotreba lijeka kod Alzheimerove bolesti odobrena od strane FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmin

„Pseudo-ireverzibilni“ inhibitor karbamat kolinesteraze sa selektivnim djelovanjem u hipokampusu i moždanoj kori. U 26-tjednoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, lijek je bio učinkovitiji od placeba, pokazujući blagotvoran učinak na pamćenje i druge kognitivne funkcije, kao i na dnevne aktivnosti pacijenta. Veće doze (6-12 mg/dan) imale su značajniji učinak od nižih doza (1-4 mg). Potonje se nisu razlikovale po učinkovitosti od placeba u jednoj studiji. Liječenje se obično započinje dozom od 1,5 mg dva puta dnevno, zatim se, uzimajući u obzir učinak, može sukcesivno povećati na 3 mg dva puta dnevno, 4,5 mg dva puta dnevno, 6 mg dva puta dnevno. Razmak između povećanja doze trebao bi biti najmanje 2-4 tjedna. Nuspojave (uključujući gubitak težine) javljaju se kod otprilike polovice pacijenata koji uzimaju visoke doze lijeka, a u 25% slučajeva zahtijevaju njegov prekid.

Memantin je derivat amantadina, nekompetitivni antagonist NMDA receptora niskog afiniteta i modulator glutamatergičke transmisije. Dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije pokazale su da kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću s umjerenom do teškom demencijom liječenje memantinom usporava napredovanje kognitivnog oštećenja, povećava motivaciju, motoričku aktivnost i neovisnost u svakodnevnom životu te smanjuje opterećenje njegovatelja. Početna doza memantina je 5 mg/dan, koja se nakon tjedan dana povećava na 10 mg/dan, a nakon 2-3 tjedna na 20 mg/dan ako je učinak nedovoljan. Naknadno se doza po potrebi može povećati na 30 mg/dan.

Eksperimentalni farmakološki pristupi liječenju Alzheimerove bolesti

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Inhibitori kolinesteraze

Fizostigmin je kratkodjelujući, reverzibilni inhibitor kolinesteraze koji zahtijeva često doziranje. Njegova upotreba je ograničena čestim perifernim kolinergičkim učincima poput mučnine i povraćanja. Razvijena je dugodjelujuća oralna formulacija fizostigmina koja se pokazala učinkovitom u kliničkim ispitivanjima faze III, ali se više ne koristi zbog čestih nuspojava.

Eptastigmin je dugodjelujući oblik fizostigmina (heptilfizostigmina) koji je pokazao određenu korist kod Alzheimerove bolesti, iako je krivulja doze i odgovora bila obrnutog oblika slova U. Zbog čestih gastrointestinalnih nuspojava i prijavljenog slučaja agranulocitoze, lijek se ne preporučuje za primjenu kod Alzheimerove bolesti.

Metrifonat je ireverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze, kemijski sličan otrovnim plinovima. Metrifonat blokira acetilkolinesterazu u mnogo većoj mjeri od butilkolinesteraze. Trenutno se koristi za liječenje šistosomijaze. In vivo, lijek se pretvara u diklorvos, dugodjelujući organski inhibitor kolinesteraze. Studije na životinjama i rana klinička ispitivanja pokazala su obećavajuće rezultate, ali zbog toksičnosti, lijek trenutno nije odobren za upotrebu kod Alzheimerove bolesti.

[ 27 ], [ 28 ]

Agonisti muskarinskih receptora

Do danas je identificirano pet vrsta muskarinskih receptora (M1-M5) koji su uključeni u kontrolu kognitivnih i posturalnih funkcija. Ovi receptori su vezani na G-protein i nalaze se u mozgu i autonomnom živčanom sustavu. M1 receptori su najčešći u područjima mozga odgovornim za pamćenje i učenje te nisu pogođeni progresijom Alzheimerove bolesti. M4 receptori su od posebnog interesa jer se njihova gustoća u moždanoj kori povećava kod Alzheimerove bolesti. Kada se primjenjuju sistemski, agonisti muskarinskih receptora ne mogu oponašati normalnu pulsnu stimulaciju receptora, što je vjerojatno razlog njihove smanjene osjetljivosti (desenzibilizacije). Međutim, prema nekim podacima, tonička stimulacija receptora može biti važna u procesima pažnje i održavanja budnosti. Kliničke studije agonista muskarinskih receptora pokazale su da mogu imati pozitivan učinak. Moguće je da ovi lijekovi budu korisniji u kasnoj fazi bolesti, kada je broj presinaptičkih kolinergičkih neurona značajno smanjen, ili u kombinaciji s inhibitorima kolinesteraze.

Milamelin. Nespecifični parcijalni agonist muskarinskih receptora koji poboljšava kognitivne funkcije u laboratorijskom modelu. Lijek dobro podnose i zdrave osobe i pacijenti s Alzheimerovom bolešću. Iako je doza milamelina potrebna za stimulaciju središnjih kolinergičkih sustava niža od doze koja osigurava aktivaciju perifernog kolinergičkog sustava, pri primjeni lijeka moguće su nuspojave poput mučnine, povraćanja i bolnih grčeva u trbuhu. Trenutno je u tijeku multicentrična studija milamelina kod Alzheimerove bolesti.

Ksanomelin. Djelomični agonist M1 i M4 receptora. Studije su pokazale općenito zadovoljavajuću podnošljivost lijeka, ali u nekim slučajevima lijek je morao biti prekinut zbog nuspojava iz gastrointestinalnog trakta i arterijske hipotenzije. Ispitivanje faze III pokazalo je određeni pozitivan učinak ksanomelina na "nekognitivne" simptome. Proučavan je i transdermalni oblik lijeka.

Nikotin

Nikotinski acetilkolinski receptori također igraju važnu ulogu u kognitivnim funkcijama. Vezanjem na presinaptičke receptore, nikotin olakšava oslobađanje acetilkolina i drugih neurotransmitera uključenih u učenje i pamćenje. Na temelju toga može se pretpostaviti da agonisti nikotinskih receptora mogu biti učinkoviti kod Alzheimerove bolesti.

Patomorfološke studije i funkcionalno neuroimaging otkrile su smanjenje broja nikotinskih receptora u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Kada se nikotin propisuje bolesnicima s Alzheimerovom bolešću, smanjuje se broj intruzijskih pogrešaka. Kod liječenja nikotinom primjećuje se njegov nuspojava na afektivni status. Nikotin se može primijeniti transdermalno ili intravenski. Može se pretpostaviti da će se s napredovanjem bolesti učinkovitost nikotina smanjivati - paralelno sa smanjenjem broja i osjetljivosti nikotinskih receptora.

Mehanizmi neuronske smrti. Izgledi za liječenje Alzheimerove bolesti povezani su s razvojem lijekova koji mogu utjecati na mehanizme oštećenja i smrti neurona.

Drugi agensi koji utječu na prijenos glutamata

Kao što je spomenuto, povećana glutamatergička transmisija može potaknuti apoptozu i staničnu smrt. Iz tog razloga, aniracetam i ampakini mogu biti korisni kod Alzheimerove bolesti.

Aniracetam je derivat pirolidina koji utječe na metabotropne i AMPA-osjetljive glutamatne receptore. Pozitivna modulacija ovih receptora može olakšati kolinergički prijenos. Kod laboratorijskih životinja i ljudi s eksperimentalno induciranim kognitivnim oštećenjem, aniracetam je poboljšao izvedbu testova. Sposobnost aniracetama da pozitivno utječe na kognitivne funkcije također je pokazana u nekim kliničkim studijama, ali te rezultate nisu potvrdili drugi autori. Prilikom uzimanja lijeka zabilježeni su zbunjenost, umor, anksioznost, nemir, nesanica i neke druge nuspojave, ali nisu zahtijevale prekid uzimanja lijeka. Lijek nije imao značajan utjecaj na funkciju jetre.

Ampakini. Smanjenje broja glutamatnih AMPA receptora pronađenih u mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću može dovesti do poremećaja homeostaze kalcija i oštećenja neurona. Ampakini mogu povećati aktivnost AMPA receptora i olakšati procese učenja i pamćenja pojačavanjem dugoročne potencijacije. Placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze II ampakina provedena na zdravim odraslim muškarcima otkrila su sposobnost lijekova da poboljšaju neposredno prisjećanje. Trenutno se proučava sigurnost i učinkovitost alekina CX-516.

Sredstva za smanjenje oksidativnog stresa

Oksidacija slobodnim radikalima može biti uzrok oštećenja neurona kod Alzheimerove bolesti i drugih neurodegenerativnih bolesti. Štoviše, slobodni radikali mogu posredovati u toksičnom učinku beta-amiloida kod Alzheimerove bolesti (Pike, Cotman, 1996). Sukladno tome, antioksidativni lijekovi mogu biti učinkoviti kod Alzheimerove bolesti.

Vitamin E i selegilin. Vitamin E i selegilin imaju antioksidativne učinke. Dvogodišnja, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija pokazala je da su kod pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimerovom bolešću (mjereno Kliničkom ljestvicom za ocjenjivanje demencije), vitamin E (2000 IU/dan) i selegilin (10 mg/dan), sami i u kombinaciji, odgodili neke od događaja koji su služili kao mjerila za procjenu učinkovitosti: smrt, smještaj u starački dom i gubitak funkcija samopomoći. Međutim, nije uočeno pojačanje učinka kombinacijom selegilina i vitamina E. Ni lijek ni kombinacija nisu poboljšali kognitivnu funkciju u usporedbi s početnim vrijednostima ili placebom.

Idebenon. Idebenon je kemijski sličan ubikinonu, međuproduktu oksidativne fosforilacije. U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, idebenon u dozama do 360 mg/dan imao je pozitivan učinak kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Pacijenti koji su uzimali idebenon pokazali su povoljnije ADAS rezultate (uključujući kognitivnu podskalu ADAS-Cog) i viši rezultat Clinical Global Impression nakon 6 i 12 mjeseci liječenja u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo. Klinička ispitivanja idebenona faze III trenutno su u tijeku u Sjedinjenim Državama.

Ekstrakti biljke Ginkgo biloba, koji vjerojatno posjeduju antioksidativno i antikolesterazno djelovanje, široko su testirani kod Alzheimerove bolesti. Nekoliko je studija pokazalo da mogu imati umjeren pozitivan učinak na neke kognitivne funkcije, ali relativno mali učinak na opće stanje. Potrebna su daljnja istraživanja učinkovitosti ovih lijekova. Blokatori kalcijevih kanala. Budući da poremećaj homeostaze kalcija može biti jedan od mehanizama oštećenja i smrti neurona, provedena su klinička ispitivanja blokatora kalcijevih kanala (antagonista kalcija) kod Alzheimerove bolesti.

Nimodipin. Zabilježeno je poboljšanje učenja i pamćenja kod ljudi i laboratorijskih životinja, iako te rezultate nisu potvrdili drugi autori. Moguće je da su neuroni selektivno osjetljivi na određenu dozu nimodipina, ovisno o optimalnoj razini kalcija u stanicama. Tako se u jednoj studiji na pacijentima s Alzheimerovom bolešću, performanse pamćenja (ali ne i druge kognitivne funkcije) poboljšale pri uzimanju nimodipina u relativno niskoj dozi (90 mg/dan), dok se pri višoj dozi (180 mg/dan) učinak lijeka nije razlikovao od učinka placeba.

Faktor rasta živaca

Faktor rasta živaca (NGF) je tvar potrebna za preživljavanje, regeneraciju i funkcioniranje kolinergičkih neurona. NGF se transportira neuronima u retrogradnom smjeru i veže se za receptore u prednjem bazalnom području mozga, hipokampusu i moždanoj kori. To dovodi do povećanja sinteze acetilkolina zbog povećane proizvodnje acetilkolin transferaze, enzima koji osigurava sintezu ovog neurotransmitera. Neuroprotektivna svojstva NGF-a otkrivena su kod primata u eksperimentu s oštećenjem neurona. U jednoj od kliničkih studija, kod 3 pacijenta koji su intraventrikularno primili NGF zabilježeno je povećanje cerebralnog protoka krvi, poboljšanje verbalnog pamćenja i povećanje gustoće nikotinskih receptora. Očito je da NGF regulira stanje nikotinskih receptora i sposoban je poboljšati metabolizam glukoze u mozgu. Međutim, budući da ne može prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru, njegova klinička upotreba je ograničena. Upotreba tvari koje mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i potencirati djelovanje endogenog NGF-a može biti učinkovita kod Alzheimerove bolesti i drugih neurodegenerativnih bolesti.

Estrogeni

Estrogeni mogu spriječiti taloženje amiloida u mozgu i potaknuti preživljavanje i rast kolinergičkih neurona. Mala placebom kontrolirana studija pokazala je da uzimanje 17-P-estradiola tijekom 5 tjedana poboljšava pažnju i verbalno pamćenje. Epidemiološki podaci neizravno potvrđuju da estrogeni mogu odgoditi pojavu Alzheimerove bolesti. U prospektivnoj studiji velike skupine žena, od kojih je 12,5% uzimalo estrogene kao nadomjesnu terapiju nakon menopauze, primijećeno je da su žene koje su uzimale estrogene razvile Alzheimerovu bolest u kasnijoj dobi od žena koje nisu uzimale hormone. Relativni rizik od razvoja Alzheimerove bolesti kod žena koje nisu uzimale estrogene nakon menopauze bio je tri puta veći nego kod žena koje su uzimale estrogene kao nadomjesnu terapiju, čak i nakon što se uzmu u obzir etnička pripadnost, obrazovanje i ALOE genotip. Dodatna potvrda pozitivnog učinka estrogena dobivena je u studiji umirovljenika: primijećeno je da su žene koje su uzimale estrogene imale manji rizik od razvoja Alzheimerove bolesti od onih koje nisu primale hormonsku nadomjesnu terapiju. Pozitivan rezultat ovisio je o trajanju upotrebe i dozi estrogena. Kod žena s Alzheimerovom bolešću, tijekom uzimanja estrogena, uočeno je smanjenje težine aktivnosti sporih valova u EEG-u i povećanje cerebralnog protoka krvi u motornom korteksu i bazalnom frontalnom korteksu prema podacima SPECT-a. Kod žena s Alzheimerovom bolešću, rezultati Mini-Mental State Examination (MMSE) povećali su se 3 i 6 tjedana nakon početka uzimanja estrogena. Međutim, dva nedavna dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja nisu uspjela potvrditi da estrogen usporava napredovanje Alzheimerove bolesti.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinirano liječenje

Budući da je patogeneza Alzheimerove bolesti očito multifaktorijalna, čini se logičnim koristiti kombinaciju nekoliko lijekova za njezino liječenje. Moguće je da će se u budućnosti koristiti kombinirani (multimodalni) pristup za liječenje Alzheimerove bolesti, sličan onome koji se trenutno koristi u liječenju arterijske hipertenzije, srčanih bolesti, raka i AIDS-a. Retrospektivna analiza rezultata 30-tjednog ispitivanja takrina pokazala je da je kod žena koje su istovremeno uzimale estrogene zabilježeno značajnije poboljšanje funkcionalnih i kognitivnih pokazatelja. Postoje dokazi o pozitivnom učinku kombinacije inhibitora kolinesteraze i glutamatergičkog lijeka memantina. Međutim, samo će nam prospektivna studija kombinacija inhibitora kolinesteraze s estrogenima, memantinom ili drugim lijekovima omogućiti da utvrdimo njihovu učinkovitost i preporučimo ih kao standardnu terapiju. Kombinacija dva ili više lijekova ne dovodi uvijek do povećanog učinka. Na primjer, ispitivanje vitamina E i selegilina pokazalo je da je svaki lijek bio superiorniji placebu na nizu „nekognitivnih“ mjera, ali nije uočena dodatna korist kada su lijekovi kombinirani. Kombinirana terapija za Alzheimerovu bolest uključuje ne samo kombiniranje nekoliko lijekova, već i kombiniranje terapije lijekovima s psihosocijalnim intervencijama kako bi se ispravili kognitivni i bihevioralni poremećaji koji se javljaju kod Alzheimerove bolesti.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]