Demencija u Alzheimerovoj bolesti: što se događa?

Makroskopske promjene u Alzheimerovoj bolesti uključuju difuznu atrofiju mozga uz smanjenje volumena konvulzija i širenje brazda. Kod patohistološkog pregleda bolesnika s Alzheimerovom bolesti dijagnosticiraju se senilni plakovi, neurofibrilarni glomeruli i smanjenje broja neurona. Slične su promjene moguće i normalno starenje mozga, ali za Alzheimerovu bolest karakterizira njihovo kvantitativno izražavanje i lokalizaciju, koje su dijagnostički značajne.

[1], [2], [3], [4]

Kolinergički sustavi

Alzheimerova bolest u mozgu ometa funkcioniranje kolinergičkih sustava. Bio je negativna korelacija između specifične aktivnosti postmortem acetiltransferaze (enzim odgovoran za sintezu acetilkolina) i ozbiljnosti demencije određena pomoću posebnih vage neposredno prije smrti. Alzheimerova bolest označila je selektivnu smrt kolinergičkih neurona. I u laboratorijskim životinjama i ljudima, otkriven je negativan učinak antikolinergičkih agensa na izvođenje testova koji vrednuju memoriju. Istovremeno je dodjela sredstava za ojačanje kolinergičke aktivnosti rezultiralo poboljšanim performansama ispitivanja u laboratorijskim životinjama i ljudima sa strukturnim promjenama u mozgu ili su izloženi antikolinergici. Uloga slabljenja aktivnosti hlinergičnih sustava u patogenezi Alzheimerove bolesti i potvrditi pozitivne rezultate iz kliničkih ispitivanja inhibitora kolinesteraze - enzima koji pružaju metabolički razgradnju acetilkolina.

[5], [6], [7], [8],

Adrenergični sustavi

Neurokemijske promjene u Alzheimerovoj bolesti su složene. Promjene u kolinergičkoj aktivnosti mogu biti potencirane disfunkcijom drugih neurotransmiterskih sustava. Klonidin, koji je agonist presinaptičkih alfa 2-adrenergičkih receptora, može poremetiti funkciju frontalnog korteksa. Alfa-2-adrenergički antagonisti (npr. Idazoksan) povećavaju otpuštanje noradrenalina blokiranjem presinaptičkih receptora. Ispitivanja na životinjama pokazala su da inhibitori kolinesteraze povećavaju sposobnost učenja, a blokada presinaptičkih alfa 2-adrenergičkih receptora može potencirati taj učinak. Tako je opaženo povećanje sposobnosti učenja laboratorijskih životinja, koji su primili subthreshold dozu inhibitora acetilkolinesteraze u kombinaciji s alfa2-adrenoreceptor antagonistima. Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja ove kombinacije lijekova.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mehanizmi neuronske smrti

Uzbudljive aminokiseline

Uzbudljive aminokiseline (VAL) mogu igrati važnu ulogu u patogenezi Alzheimerove bolesti. Utvrđeno je da apoptoza (programirana stanična smrt) može biti rezultat povećane aktivnosti glutamatergih sustava mozga. Visoke koncentracije glutamata i aspartata detektirane su u projekcijama hipokampusa, kortiko-korteksa i kortiko-striatora. Aktivacija receptora glutamata dovodi do dugotrajnog potenciranja, koja može temeljiti stvaranju tragova memorije. Hiperstimulacija ovih receptora može uzrokovati neurotoksični učinak. Utvrđene su tri vrste ionotropnih BAA receptora: NMDA, AMPA i acetat. NMDA receptori koji imaju važnu ulogu u pamćenju i procesima učenja mogu biti stimulirani glutamatom i aspartatom, dok je NMDA sama kemijski analog glutaminske kiseline. Učinak stimulacije glutamata NMDA receptora je alosterički moduliran receptorskim mjestima koji su u interakciji s poliaminom i glicinom. Kalcijski kanal povezan s NMDA receptorom blokiran je magnezijevim ionima na potencijalno ovisan način. Antagonisti NMDA receptora, koji djeluju samo nakon aktivacije receptora, također imaju vezno mjesto unutar ionskog kanala. Laboratorijske životinje pokazuju neuroprotektivna svojstva antagonista NMDA i AMPA receptora.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oksidacijski stres

Oksidacija kako bi se dobilo slobodni radikali mogu biti odgovorni, barem djelomično, oštećenja neurona kod Alzheimerove bolesti i drugih neurodegenerativnih bolesti. Pretpostavlja se da je toksični učinak B-amiloida u Alzheimerovu bolest posredovan slobodnim radikalima. „čišćenje” slobodnih radikala i drugih lijekova koji inhibiraju oksidacijsko oštećenje neurona (na primjer, imunosupresiva koji inhibiraju transkripcijskih faktora koji su uključeni u proces neurodegenerativnog) u budućnosti mogu igrati ulogu u liječenju Alzheimerove bolesti.

Kalcijum

Kalcij je kemijski posrednik koji igra vitalnu ulogu u funkcioniranju neurona. Štoviše, oštećenje neurona može biti uzrokovano kršenjem homeostaze kalcija. U istraživanjima provedenim u laboratorijskim životinjama i ljudima, pokazalo se da nimodipin (ali ne i drugi blokatori kalcijevih kanala) može poboljšati pamćenje i učenje.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Upala

O sudjelovanju upalnim mehanizmima u Alzheimerovoj bolesti patogenezi epidemioloških podataka pokazuje otkrivanje upalnih faktora u zonama neurodegeneracije, kao i podatke dobivene u in vitro i u laboratorijskim životinjama. Utvrđeno je da je Alzheimerova bolest je manje čest u bolesnika koji su primali dugoročne nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR), kao i dežurni o reumatoidnog artritisa. Prospektivna studija u Baltimoreu (SAD) pronašli manji rizik od razvoja Alzheimerove bolesti kod ljudi koji uzimaju NSAR za više od 2 godine, u usporedbi s dobi-odgovarajuće kontrolne skupine, a više ih je NSAID, to je manji rizik od bolesti. Osim toga, udiskordantnyh parova blizanaca s rizikom od Alzheimerove bolesti NSAR smanjiti rizik od razvoja bolesti i odgoditi trenutak svoje manifestacije.

Zbog markeri upale u području neurodegeneracije Alzheimerove bolesti pokazala interleukine IL-I i IL-6, aktivira mikroglija, Clq (rani komponente kaskade komplementa), kao i akutne faze reaktanata. Istraživanja kultura tkiva in vitro i na laboratorijskim životinjama potvrđuju koncept da upalni čimbenici mogu sudjelovati u patogenezi astme. Na primjer, model transgeničkog miša, što je dokazano da povećana proizvodnja IL-6 je povezan s razvojem neurodegeneracije i P-amiloid toksičnost je pojačana Clq, koji djeluje zajedno s njim, a promovira njegov agregaciju. U različitim kulturama stanica, IL-2 povećava proizvodnju amiloidnog prekursorskog proteina i pojačava toksični učinak P-amiloida 1-42.

Metabolizam amiloidnog proteina

Prema kaskadnom amiloid hipotezu predloženi Selkoe, formiranje amiloidnih - inicijaciju fazu u patogenezi Alzheimerove bolesti. Neuritski plakovi sadrže amiloidni prisutan u Alzheimerovoj bolesti u područjima mozga koji su uključeni u procesima pamćenja, gustoća plakova proporcionalna težini kognitivnog oštećenja. Štoviše, genetske mutacije na kojima se temelji Alzheimerova bolest povezane su s povećanjem proizvodnje i amiloidnim taloženjem. Osim toga, u bolesnika s Downovim sindromom koji su dobili na 50 godina, Alzheimerove bolesti u ranoj dobi nalaze se u amiloida depozita mozga - dugo prije nego što je razvoj drugih patoloških promjena karakteristika Alzheimerove bolesti. In vitro amiloidnim beta oštećenja neurona aktivira mikroglije i upalnih procesa, te blokadu formiranje P-amiloida sprječava učinak. Kod transgenskih miševa koji presađenog mutantni humani gen amiloidni prethodni protein, razvijaju mnoga patološka obilježja Alzheimerove bolesti. S farmakološkog stajališta početna faza amiloidne kaskade je potencijalni cilj terapeutske intervencije kod Alzheimerove bolesti.

Metabolizam tau proteina

Neurofibrilarni glomeruli su još jedan karakterističan patogistički znak Alzheimerove bolesti, ali se pojavljuju iu brojnim drugim neurodegenerativnim bolestima. Glomeruli se sastoje od uparenih niti nastalih kao rezultat patološke agregacije tau proteina. Uglavnom se nalaze u aksonima. Patološka fosforilacija tau proteina može poremetiti stabilnost sustava mikrotubula i sudjelovati u formiranju glomerula. Fosforilirani tau protein detektira se u hipokampusu, parietalnom i frontalnom korteksu, tj. U zonama koje su pod utjecajem Alzheimerove bolesti. Sredstva koja utječu na metabolizam tau proteina mogu zaštititi neurone od uništenja povezanih s formiranjem glomerula.

Genetika i molekularna biologija

Razvoj nekim slučajevima Alzheimerove bolesti je povezano s mutacijom gena koji kodiraju presenilin 1, 2, presenilinom i amiloidnog prekursorskog proteina. Drugi genotipovi, na primjer APOE-e4, povezani su s povećanim rizikom od Alzheimerove bolesti. Postoje tri alel od gena apolipoprotein E (ApoE), lokalizirani na kromosomu 19.: APOE-E2 i APOE-es i ApoE-E4. Alelu APOE-e4 s povećanom učestalošću otkriva se kod starijih ljudi smještenih u ustanove za njegu. U nekim studijama, prisutnost APOE-e4 alela u bolesnika s Alzheimerovom bolesti s kasnim početkom bila povezana s povećanim rizikom od razvoja bolesti, ranije dob u trenutku smrti i teža tijek bolesti, ali i drugi znanstvenici, ovi nalazi nisu potvrđeni.