Demencija kod Alzheimerove bolesti - što se događa?

Makroskopske promjene kod Alzheimerove bolesti uključuju difuznu atrofiju mozga sa smanjenjem volumena konvolucija i širenjem sulkusa. Patohistološkim pregledom pacijenata s Alzheimerovom bolešću otkrivaju senilne plakove, neurofibrilarne spletke i smanjenje broja neurona. Slične promjene moguće su i kod normalnog starenja mozga, ali Alzheimerovu bolest karakterizira njihova kvantitativna ekspresija i lokalizacija, koje imaju dijagnostički značaj.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kolinergički sustavi

Kod Alzheimerove bolesti poremećeno je funkcioniranje kolinergičkih sustava u mozgu. Utvrđena je negativna korelacija između postmortalne aktivnosti acetilkolin transferaze (enzima odgovornog za sintezu acetilkolina) i težine demencije određene pomoću posebnih skala neposredno prije smrti. Kod Alzheimerove bolesti uočena je selektivna smrt kolinergičkih neurona. Negativan učinak antikolinergičkih lijekova na izvedbu testova pamćenja utvrđen je i kod laboratorijskih životinja i kod ljudi. Istodobno, primjena lijekova koji pojačavaju kolinergičku aktivnost dovela je do poboljšanja uspješnosti testova kod laboratorijskih životinja i ljudi sa strukturnim promjenama u mozgu ili izloženih antikolinergičkim lijekovima. Ulogu oslabljene aktivnosti kolinergičkog sustava u patogenezi Alzheimerove bolesti potvrđuju i pozitivni rezultati kliničkih ispitivanja inhibitora kolinesteraze, enzima koji osigurava metaboličku razgradnju acetilkolina.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenergički sustavi

Neurokemijske promjene kod Alzheimerove bolesti su složene. Promjene u kolinergičkoj aktivnosti mogu biti pojačane disfunkcijom drugih neurotransmiterskih sustava. Klonidin, kao agonist presinaptičkih alfa2-adrenergičkih receptora, može poremetiti funkciju frontalnog korteksa. Antagonisti alfa2-adrenergičkih receptora (npr. idazoksan) povećavaju oslobađanje norepinefrina blokiranjem presinaptičkih receptora. Studije na životinjama pokazale su da inhibitori kolinesteraze poboljšavaju sposobnost učenja, a blokada presinaptičkih alfa2-adrenergičkih receptora može pojačati taj učinak. Stoga je uočeno povećanje sposobnosti učenja kod laboratorijskih životinja kojima je primijenjena subpragovna doza inhibitora acetilkolinesteraze u kombinaciji s antagonistima alfa2-adrenergičkih receptora. Klinička ispitivanja ove kombinacije lijekova trenutno su u tijeku.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mehanizmi neuronske smrti

Ekscitacijske aminokiseline

Ekscitacijske aminokiseline (EAA) mogu igrati važnu ulogu u patogenezi Alzheimerove bolesti. Utvrđeno je da apoptoza (programirana stanična smrt) može biti posljedica povećane aktivnosti glutamatergičkih sustava mozga. Visoke koncentracije glutamata i aspartata otkrivene su u hipokampusu, kortikokortikalnim i kortikostrijatalnim projekcijama. Aktivacija glutamatnih receptora dovodi do dugotrajne potencijacije, što može biti temelj stvaranja memorijskih tragova. Hiperstimulacija ovih receptora može uzrokovati neurotoksični učinak. Identificirane su tri vrste ionotropnih EAA receptora: NMDA, AMPA i ikainat. NMDA receptori, koji igraju važnu ulogu u procesima pamćenja i učenja, mogu biti stimulirani glutamatom i aspartatom, dok je sam NMDA kemijski analog glutaminske kiseline. Učinak glutamatne stimulacije NMDA receptora alosterički je moduliran receptorskim mjestima koja stupaju u interakciju s poliaminom i glicinom. Kalcijev kanal povezan s NMDA receptorom blokiran je magnezijevim ionima na način ovisan o naponu. Antagonisti NMDA receptora, koji djeluju tek nakon aktivacije receptora, također imaju mjesto vezanja unutar ionskog kanala. Neuroprotektivna svojstva antagonista NMDA i AMPA receptora dokazana su na laboratorijskim životinjama.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oksidativni stres

Oksidacija s nastankom slobodnih radikala može biti odgovorna, barem djelomično, za oštećenje neurona kod Alzheimerove bolesti i drugih neurodegenerativnih bolesti. Pretpostavlja se da je toksični učinak B-amiloida kod Alzheimerove bolesti posredovan slobodnim radikalima. Hvatači slobodnih radikala i drugi lijekovi koji inhibiraju oksidativno oštećenje neurona (npr. imunosupresivi koji inhibiraju transkripciju faktora uključenih u neurodegenerativni proces) mogli bi igrati ulogu u liječenju Alzheimerove bolesti u budućnosti.

Kalcij

Kalcij je kemijski glasnik koji igra vitalnu ulogu u funkcioniranju neurona. Štoviše, oštećenje neurona može biti uzrokovano poremećajem homeostaze kalcija. U studijama provedenim na laboratorijskim životinjama i ljudima, pokazalo se da nimodipin (ali ne i drugi blokatori kalcijevih kanala) poboljšava pamćenje i učenje.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Upala

Uključenost upalnih mehanizama u patogenezu Alzheimerove bolesti dokazuju epidemiološki podaci, otkrivanje upalnih čimbenika u područjima neurodegeneracije, kao i podaci dobiveni in vitro i na laboratorijskim životinjama. Dakle, utvrđeno je da je Alzheimerova bolest rjeđa kod pacijenata koji dugo uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID), kao i kod onih liječenih od reumatoidnog artritisa. Prospektivna studija u Baltimoreu (SAD) otkrila je niži rizik od razvoja Alzheimerove bolesti kod osoba koje uzimaju NSAID dulje od 2 godine u usporedbi s kontrolnom skupinom iste dobi, a što su dulje uzimali NSAID, to je bio manji rizik od bolesti. Osim toga, kod neskladnih parova blizanaca s rizikom od Alzheimerove bolesti, primjena NSAID-a smanjila je rizik od razvoja bolesti i odgodila trenutak njezine manifestacije.

Među markerima upalnog procesa u područjima neurodegeneracije kod Alzheimerove bolesti detektirani su interleukini IL-1 i IL-6, aktivirana mikroglija, Clq (rana komponenta kaskade komplementa) i reaktanti akutne faze. Studije na kulturama tkiva in vitro i na laboratorijskim životinjama potvrđuju koncept da upalni čimbenici mogu sudjelovati u patogenezi Alzheimerove bolesti. Na primjer, u transgeničnom modelu miša pokazano je da je povećana proizvodnja IL-6 povezana s razvojem neurodegeneracije, a toksičnost β-amiloida pojačana je Clq-om, koji s njim stupa u interakciju i potiče njegovu agregaciju. U raznim staničnim kulturama, IL-2 povećava proizvodnju proteina prekursora amiloida i pojačava toksični učinak β-amiloida 1-42.

Metabolizam amiloidnih proteina

Prema hipotezi o amiloidnoj kaskadi koju je predložio Selkoe, stvaranje amiloida je početna faza u patogenezi Alzheimerove bolesti. Neuritske plakove koji sadrže amiloid prisutni su kod Alzheimerove bolesti u onim područjima mozga koja su uključena u procese pamćenja, a gustoća tih plakova proporcionalna je težini kognitivnog oštećenja. Štoviše, genetske mutacije koje su u osnovi Alzheimerove bolesti povezane su s povećanom proizvodnjom i taloženjem amiloida. Osim toga, pacijenti s Downovim sindromom koji razviju Alzheimerovu bolest do 50. godine života imaju amiloidne naslage u mozgu u ranoj dobi - mnogo prije razvoja drugih patomorfoloških promjena karakterističnih za Alzheimerovu bolest. In vitro, beta-amiloid oštećuje neurone, aktivira mikrogliju i upalne procese, a blokada stvaranja β-amiloida sprječava toksični učinak. Transgeni miševi kojima je dan mutantni ljudski gen za proteinski prekursor amiloida razvijaju mnoge patološke značajke Alzheimerove bolesti. S farmakološkog gledišta, početni korak amiloidne kaskade potencijalna je meta za terapijsku intervenciju kod Alzheimerove bolesti.

Metabolizam tau proteina

Neurofibrilarni spletovi su još jedan karakterističan histopatološki marker Alzheimerove bolesti, ali se nalaze i kod niza drugih neurodegenerativnih bolesti. Spletovi se sastoje od uparenih filamenata nastalih kao rezultat patološke agregacije tau proteina. Pretežno se nalaze u aksonima. Patološka fosforilacija tau proteina može poremetiti stabilnost sustava mikrotubula i sudjelovati u stvaranju spletova. Fosforilirani tau protein detektira se u hipokampusu, parijetalnom i frontalnom korteksu, odnosno u onim područjima zahvaćenim Alzheimerovom bolešću. Lijekovi koji utječu na metabolizam tau proteina mogu zaštititi neurone od uništenja povezanog s nastankom spletova.

Genetika i molekularna biologija

Neki slučajevi Alzheimerove bolesti povezani su s mutacijama u genima koji kodiraju presenilin-1, presenilin-2 i amiloidni prekursorski protein. Drugi genotipovi, poput APOE-e4, povezani su s povećanim rizikom od razvoja Alzheimerove bolesti. Postoje tri alela gena za apolipoprotein E (APOE), smještena na kromosomu 19: APOE-e2, APOE-e3 i APOE-e4. Alel APOE-e4 se s povećanom učestalošću nalazi kod starijih osoba smještenih u domovima za starije i nemoćne. U nekim studijama, prisutnost alela APOE-e4 među pacijentima s kasnim početkom Alzheimerove bolesti bila je povezana s povećanim rizikom od razvoja bolesti, ranijom dobi smrti i težim tijekom bolesti, ali te podatke nisu potvrdili drugi istraživači.