DiGeorgeov sindrom: simptomi, dijagnoza, liječenje

Klasični DiGeorgeov sindrom opisan je kod pacijenata s karakterističnim fenotipom koji uključuje srčane i facijalne malformacije, endokrinopatiju i hipoplaziju timusa. Sindrom može biti povezan i s drugim razvojnim anomalijama.

Patogeneza DiGeorgeovog sindroma

Većina pacijenata s fenotipom DiGeorgeovog sindroma imala je karakterističnu hemizigotnu kromosomsku aberaciju u obliku delecije 22qll.2. Ova kromosomska abnormalnost jedna je od najčešćih u populaciji (1:4000). Daljnja istraživanja pokazala su da delecije u regiji 22qll.2 dovode do različitih kliničkih varijanti sindroma. Imunološki defekti variraju od potpune aplazije timusa s kliničkim značajkama SCID-a (0,1% svih slučajeva aberacije) do praktički normalne imunološke funkcije.

Uz najčešću aberaciju 22qll.2, fenotip DiGeorgeovog sindroma otkriva se kod pacijenata s delecijom 10p13-14 (2% svih slučajeva), kao i kod novorođenčadi s alkoholnom fetopatijom, majčinim dijabetesom, izotretinoidnom fetopatijom. U tom smislu, bolest u glavnoj skupini pacijenata odlučeno je nazvati DiGeorgeov sindrom s delecijom 22qll.2.

Osim toga, fenotipska manifestacija delecije 22qll.2 kod mnogih pacijenata naziva se velokardiofacijalni sindrom ili kovotrunkalna anomalija lica. Ovi sindromi ne uključuju imunološke defekte.

Do danas nije identificiran gen odgovoran za glavne defekte DiGeorgeovog sindroma, ali se proučava nekoliko kandidata smještenih na kromosomu 22. Mnoge strukture oštećene kod sindroma delecije 22qll derivati su brahiocefalnog aparata, koji potječu iz membrana ganglijskih stanica. Pretpostavlja se da neuspjeh gena koji kodiraju transkripcijske faktore eksprimirane na mezodermnim i endodermnim stanicama može biti temelj razvoja DiGeorgeovog sindroma. U njihovoj odsutnosti, stanice embrionalnih listića ne migriraju ispravno tijekom formiranja neuralne cijevi, timusa, srca i velikih krvnih žila.

Simptomi DiGeorgeovog sindroma

Takozvani "potpuni" DiGeorgeov sindrom s izraženim imunološkim abnormalnostima izuzetno je rijedak. U tom smislu, većina pacijenata sa sindromom prvo dolazi u pozornost specijalista drugih specijalnosti, prvenstveno kardiologa.

Glavne kliničke manifestacije DiGeorgeovog sindroma su:

• Defekti srca i velikih krvnih žila (otvoreni ductus arteriosus, anomalije aortnog luka, Fallot tetralogija i njezini varijanti, transpozicija velikih arterijskih žila, desnostrani aortni luk, koarktacija aorte, aberantne subklavijske arterije). Defekti velikih krvnih žila često su kombinirani sa srčanim defektima (aplazija ili atrezija trikuspidalne valvule, defekti interventrikularne i interatrijalne septume).
• Hipokalcemijski napadaji kao posljedica hipoplazije paratireoidnih žlijezda i nedostatka paratireoidnog hormona.
• Nedostatak hormona rasta.
• Anomalije skeleta lica: gotičko nepce, rascjepi lica, široki nosni most, hipertelorizam, riblja usta, nisko postavljene uši s nerazvijenim uvojkom i šiljastim vrhom.
• Oftalmološka patologija: retinalna vaskularna patologija, disgeneza prednje očne komore, kolobom.
• Anomalije u strukturi grkljana, ždrijela, dušnika, unutarnjeg uha i jednjaka (laringomalacija, traheomalacija, gastroezofagealni refluks, gluhoća, poremećaji gutanja).
• Zubne anomalije: kasna erupcija, hipoplazija cakline.
• Abnormalnosti središnjeg živčanog sustava: mijelomeningokela, kortikalna atrofija, hipoplazija malog mozga.
• Malformacije bubrega: hidronefroza, atrofija, refluks.
• Skeletne anomalije: polidaktilija, odsutnost noktiju.
• Malformacije gastrointestinalnog trakta: analna atrezija, analne fistule.
• Odgođeni razvoj govora.
• Usporeni motorički razvoj.
• Psihijatrijska patologija: sindrom hiperaktivnosti, shizofrenija.
• Imunološki poremećaji.

Kao što je gore spomenuto, stupanj imunoloških poremećaja uvelike varira. Neke pacijente karakterizira klinička slika kombinirane imunodeficijencije, s teškim virusnim infekcijama (diseminirane CMV, adenovirusne, rotavirusne infekcije), upalom pluća. Većinu pacijenata ne karakteriziraju oportunističke infekcije opasne po život, ali imaju ponavljajuće otitis i sinusitis, dijelom zbog anomalija u strukturi facijalnog kostura.

U prisutnosti teškog nedostatka T-stanica, pacijenti s DiGeorgeovim sindromom često imaju autoimune bolesti (citopenija, autoimuni tireoiditis) i povećan rizik od razvoja raka.

Karakteristične imunološke manifestacije potpunog oblika sindroma su značajno smanjenje broja cirkulirajućih CD3+, CD4+, CD8+ stanica i naglo smanjenje njihove proliferativne aktivnosti izazvano mitogenima i antigenima. Broj B i NK stanica je normalan. U pravilu je odgovor na polisaharidne antigene poremećen. Koncentracije imunoglobulina u serumu su u većini slučajeva unutar normalnih granica, međutim, kod nekih pacijenata otkrivaju se različiti poremećaji od selektivnog nedostatka IgA do agamaglobulinemije.

Liječenje DiGeorgeovog sindroma

Po svojim kliničkim manifestacijama i očekivanom životnom vijeku pacijenata, potpuni oblik DiGeorgeovog sindroma usporediv je sa SCID-om. U literaturi postoje izolirani opisi transplantacije koštane srži kod pacijenata s potpunim DiGeorgeovim sindromom, međutim, s obzirom na mehanizam razvoja sindroma, kod kojeg je sazrijevanje T-stanica poremećeno zbog odsutnosti epitela timusa, transplantacija za takve pacijente nije uvijek učinkovita. Transplantacija epitelnog tkiva timusa opravdana je za pacijente s potpunim oblikom sindroma. Nakon transplantacije epitelnog tkiva timusa, uočena je obnova broja i funkcionalne aktivnosti T-stanica.

Pacijentima s djelomičnim imunološkim poremećajima često je potrebna profilaktička antimikrobna i antivirusna terapija.

U slučaju smanjene koncentracije imunoglobulina u serumu, provodi se nadomjesna terapija intravenskim imunoglobulinom. Kirurško liječenje provodi se radi ispravljanja razvojnih mana.

Prognoza

Prognoza i kvaliteta života pacijenata s DiGeorgeovim sindromom često ovise o težini i stupnju korekcije kardioloških i endokrinoloških, a ne imunoloških defekata.