Hemofagocitna limfohistiocitoza

Hemophagocytic lymphohistiocytosis - grupa bolesti koje se razvijaju iz obične makrofaga, naznačen time, brzim fatalnih; Glavni klinički simptomi koji uključuju groznicu, masivni splenomegalija, bi- ili pancitopeniju, gipofibrinogenemia, hipertrigliceridemije, CNS simptome. Pod uvjetom lymphohistiocytosis dvije skupine - osnovne (uobičajene i za sporadične) od autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja, i sekundarno povezane s različitim infekcije, imuni nedostatke, autoimunih bolesti i drugih .. Međunarodna udruga za proučavanje histiocitne bolesti (histiocitima Society) uključuju primarne hemophagocytic lymphohistiocytosis u skupini stanica makrofaga histiocitoza.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologija

Primarna (obiteljska i sporadična) hemofagocitna limfoidstyocitoza javlja se u različitim etničkim skupinama i širi se diljem svijeta. Učestalost primarne hemofagocitne limfogstyocitoze, prema J.Henteru, iznosi oko 1,2 na 1.000.000 djece mlađe od 15 godina ili 1 na 50.000 novorođenčadi. Ti su pokazatelji usporedivi s prevalencijom kod novorođenčadi fenilketonurije ili galaktosemije.

Omjer bolesnih dječaka i djevojčica koji pate od primarne hemofagocitne limfogstyocitoze je približno jednak. U 56-80% djece se bolest razvija u prvoj godini života, dok su neki od njih dijagnosticiran pri rođenju, oko 20% djece prvi klinički znakovi bolesti pojavljuju se nakon 3 godine života. Postoje podaci o debi bolesti u kasnijoj dobi: 6, 8, 12, 25 godina. Važno je napomenuti da je dob pogođenih sestara vrlo često ista. Oko polovice slučajeva ima pozitivnu obiteljsku anamnezu - bolesne sestre ili blisko srodni brak.

[8], [9], [10], [11]

Uzroci gemofagocitarnogo limfogojocitoza

Lifogistiotsitoza Prvi simptom je opisano u 1952. I JWFarquhar AEClaireaux. Autori izvijestio je brzo progresivno, fatalnu bolest novorođenčadi u dva sibs. Klinička slika oba pacijenta, u nedostatku infekcije, dominira groznica, povraćanje, proljev, razdražljivost i teške splenomegalija, laboratorijske promjene predstavljeni su normochromic anemija, granulocitopcnijc i trombocitopeniju. U oba slučaja, bolest završio fatalno. Autopsija je otkrila znatnu histiocitski proliferaciju u limfnim čvorovima, jetre i bubrega (koštana srž nije istražena) s aktivnim fagocitoze pretežno eritrocita i limfocita i granulocita. Nakon toga, slična bolest je dijagnosticirana u četvrto dijete u obitelji. Autori pripisuje sindrom u skupini histiocitoza pod nazivom „obiteljski hemophagocytic retikuloze, naglašavajući njegovu razliku od bolesti Letterer-Siwe u nekoliko aspekata: u obitelji, nedostatak defekata kostiju te prisutnost hemophagocytosis u pogođenim tkivima. Sljedeća faza u istraživanju kliničkih dijagnostičkih manifestacija lymphohistiocytosis djece bili pregled G. Janka, objavljen u 1983 (123 slučajeva bolesti) i stvaranje u 1996 Međunarodne Registar hemophagocytic lymphohistiocytosis djece, gdje u početku bile uključene 122 djece. Detaljna studija bolesti u velikoj skupini bolesnika ostavljena formulirati dijagnostičke kriterije i predložiti protokol za liječenje ovog sindroma. Do danas, djelomično dešifrirao genetski prirodu hemophagocytic lymphohistiocytosis, ali neke aspekte patogenezi slabo shvaćen danas u Zagrebu.

[12], [13], [14], [15]

Patogeneza

Nasljedni priroda primarne hemophagocytic lymphohistiocytosis je postulirao već u ranim studijama. Visoka frekvencija inbreeding u obiteljima s hemophagocytic lymphohistiocytosis, više slučajeva generacije vode na zdrave roditelje uredbe vratilo i autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja, ali samo s razvojem moderne tehnike genetske analize djelomično dešifrirati Postanak obitelj hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

Prvi pokušaji da se lokalizirati genetski defekt je napravljen u ranim 90-ima na temelju povezivanja analize polimorfnih biljega povezana s genima koji sudjeluju u regulaciji aktivacije T-limfocita i makrofaga. Podaci iz ovog rada ostavljena da izuzeti iz liste kandidata kao takvi geni STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. Godine 1999., kao rezultat analize stotina polimorfnih biljega u kvačilo više od dvadeset obitelji s obiteljskom hemophagocytic lymphohistiocytosis, identificirali su dva značajna lokus: 9q21.3-22 i 10qHl-22. 9q21.3-22 mjesto je mapirati u analizi četiri pakistanske obitelji, ali u studiji pacijenata drugih nacionalnosti, uključivanje ovom se mjestu nije registriran, što upućuje na moguću „utemeljitelj učinak”; geni koji se kandidiraju na ovom području nisu identificirani do danas.

Pathogenesis of lymphogystyocytosis

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Simptomi gemofagocitarnogo limfogojocitoza

Inicijalna simptomi lymphohistiocytosis brojne i nespecifične: temperaturu popraćena simptomima gastrointestinalne bolesti ili virusnih infekcija, progresivna hepatosplenomegalija, limfadenopatiju nespecifične osip, žutica, edem, simptomi CNS-a, hemoragijski sindrom rijetke.

Dakle, simptomi kao što su: produljena užurbana groznica sa spontanom regresijom kod nekih pacijenata, nepromišljena na antibakterijsku terapiju; brzo povećava veličinu slezene, često u kombinaciji s povećanom veličinom jetre. Sve ostale manifestacije otkrivene su znatno rjeđe, u prosjeku u trećini bolesnika. Među njima su: prolazni makulo-papularni osip zajednički limfoatsinopatiya umjerene težine, u odsutnosti konglomerata i kohezije čvorova između sebe i okolnog tkiva; neurološki simptomi u obliku povećane ekscitabilnosti, povraćanja, napadaja, znakova intrakranijalne hipertenzije i odgođenog razvoja psihomotora.

Simptomi limfo-stigocitoze

[22], [23], [24]

Dijagnostika gemofagocitarnogo limfogojocitoza

Iz laboratorija karakteristike lymphohistiocytosis su najvažniji: promjene u obrascima perifernoj krvi, neki biokemijski parametri i umjerena pleocytosis CSF limfocitna-monocitne prirode. Najčešći su anemija i trombocitopenija. Anemija je obično normocitna, s neodgovarajućom retikulocitozom zbog intramedularnog uništavanja crvenih stanica i inhibicijskog djelovanja TNF-a. Trombocitopenija je dijagnostički značajniji element koji omogućuje procjenu stupnja aktivnosti sindroma i aktivnosti liječenja. Broj leukocita mogu biti različiti, ali često detektira leukopeniju s razinama ispod 1 neutrofilni tisuća po ml., Na leukocita formule često nalaze u atipičnih limfocita giperbazofilnoy citoplazme.

Citopenija periferne krvi obično nije povezana s hipocelularnošću ili displazijom koštane srži. Naprotiv, koštana srž je bogata stanicama, osim kasnih stadija bolesti. Prema G.Janki, 2/3 od 65 pacijenata nema promjena u koštanoj srži ili postoje specifične promjene bez poremećaja sazrijevanja i hipo-celuloze. Fenomen hemofagocitoze nije pronađen u svim pacijentima, a često samo ponovljene studije o koštanoj srži i drugim zahvaćenim organima mogu otkriti hemofagocitne stanice.

Dijagnoza limfogstyocitoze

[25], [26]

Liječenje gemofagocitarnogo limfogojocitoza

U većini slučajeva bolest je fatalna, u jednom od prvih istraživanja o hemophagocytic lymphohistiocytosis, izvijestio je da je prosječni životni vijek nakon početka prvih znakova bolesti iznosi oko 6-8 tjedna. Prije uvođenja suvremenih protokola kemoterapije i imunosupresivne terapije i TCM / TSCA, prosječni životni vijek bio je 2-3 mjeseca.

Prema G. Janki, prikazanoj u literaturi 1983. Godine, 40 od 101 bolesnika umrlo je tijekom prvog mjeseca bolesti, a drugo je drugo u drugom mjesecu bolesti, samo 12% pacijenata živjelo je više od šest mjeseci, a preživjelo je samo 3 djece.

Prvi pravi terapijski uspjeh hemophagocytic lymphohistiocytosis prijavi se epipodofilotoksin VP16-213 (VP-16) u 2 djece, što je omogućilo da dobiju potpune remisije (1980). Međutim, u budućnosti su obje djece razvile relaps s oštećenjem CNS-a, što je završilo smrtnim ishodom nakon 6 mjeseci i 2 godine nakon dijagnoze. Polazeći od činjenice da VP-16 ne prodire u hemato-zvefefalnu barijeru. A. Fischeretal. U 1985, kombinirano liječenje četvero djece VP-16, steroidi u kombinaciji s intratekalnom primjenom metotreksata ili kranijalnim zračenjem. Sva četiri djeca u vrijeme objavljivanja bili su u remisiji s katamnezom od 13-27 mjeseci.

Liječenje limfogstyocitoze