Hemofagocitna limfohistiocitoza

Hemofagocitna limfohistiocitoza je skupina bolesti koje se razvijaju iz običnih makrofaga, karakterizirana brzim, fatalnim tijekom; glavni klinički simptomi kojih su vrućica, masivna splenomegalija, bi- ili pancitopenija, hipofibrinogenemija, hipertrigliceridemija, simptomi oštećenja središnjeg živčanog sustava. Postoje dvije skupine limfohistiocitoze - primarna (obiteljska i sporadična) s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja i sekundarna, povezana s raznim infekcijama, imunodeficijencijama, autoimunim i drugim bolestima. Društvo za histiocite klasificira primarnu hemofagocitnu limfohistiocitozu kao skupinu histiocitoza iz stanica makrofaga.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija

Primarna (obiteljska i sporadična) hemofagocitna limfohistiocitoza javlja se u raznim etničkim skupinama i rasprostranjena je diljem svijeta. Incidencija primarne hemofagocitne limfohistiocitoze, prema J. Henteru, iznosi približno 1,2 na 1.000.000 djece mlađe od 15 godina ili 1 na 50.000 novorođenčadi. Ove su brojke usporedive s prevalencijom fenilketonurije ili galaktozemije u novorođenčadi.

Omjer oboljelih dječaka i djevojčica koji pate od primarne hemofagocitne limfohistiocitoze približno je jednak. U 56-80% djece bolest se razvija u prvoj godini života, a kod nekih se dijagnosticira pri rođenju, kod oko 20% djece prvi klinički znakovi bolesti pojavljuju se nakon 3 godine života. Postoje podaci o debiju bolesti u kasnijoj dobi: 6, 8, 12, 25 godina. Važno je napomenuti da se dob oboljele braće i sestara vrlo često podudara. U otprilike polovici slučajeva postoji pozitivna obiteljska anamneza - bolesna braća i sestre ili srodni brak.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Uzroci hemofagocitna limfohistiocitoza.

Simptomatski kompleks limfohistiocitoze prvi su opisali 1952. godine JWFarquhar i AEClaireaux. Autori su izvijestili o brzo progresivnoj, fatalnoj bolesti kod dvoje novorođene braće i sestara. Kliničku sliku oba pacijenta, u odsutnosti infekcije, dominirali su vrućica, povraćanje, proljev, povećana ekscitabilnost i izražena splenomegalija, laboratorijske promjene predstavljale su normokromna anemija, granulocitopenija i trombocitopenija. U oba slučaja bolest je završila fatalno. Obdukcijom je otkrivena značajna histiocitna proliferacija u limfnim čvorovima, jetri i bubrezima (koštana srž nije pregledana) s aktivnom fagocitozom uglavnom eritrocita, kao i limfocita i granulocita. Naknadno je slična bolest dijagnosticirana kod četvrtog djeteta ove obitelji. Autori su ovaj sindrom klasificirali u skupinu histiocitoza nazvanih "familijarna hemofagocitna retikuloza", naglašavajući njegovu razliku od Letterer-Siweove bolesti u nekoliko aspekata: familijarna priroda, odsutnost koštanih defekata i prisutnost hemofagocitoze u zahvaćenim tkivima. Sljedeće faze proučavanja kliničkih i dijagnostičkih manifestacija limfohistiocitoze u djece bili su pregled G. Janke, objavljen 1983. (123 slučaja bolesti) i stvaranje Međunarodnog registra hemofagocitne limfohistiocitoze u djece 1996. godine, koji je u početku uključivao 122 djece. Detaljna studija bolesti u velikoj skupini pacijenata omogućila je formuliranje dijagnostičkih kriterija i predlaganje protokola liječenja ovog sindroma. Do danas je genetska priroda hemofagocitne limfohistiocitoze djelomično dešifrirana, ali neki aspekti patogeneze nisu dovoljno proučeni ni danas.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Nasljedna priroda primarne hemofagocitne limfohistiocitoze postulirana je već u ranim studijama. Visoka učestalost srodnih brakova u obiteljima s hemofagocitnom limfohistiocitozom, višestruki slučajevi bolesti u jednoj generaciji sa zdravim roditeljima, ukazivali su na autosomno recesivnu prirodu nasljeđivanja, ali tek razvojem suvremenih metoda genetske analize bilo je moguće djelomično dešifrirati genezu obiteljske hemofagocitne limfohistiocitoze (FHLH).

Prvi pokušaji lokalizacije genetskog defekta učinjeni su početkom 1990-ih na temelju analize povezanosti polimorfnih markera povezanih s genima uključenima u regulaciju aktivacije T-limfocita i makrofaga. Podaci iz tih studija omogućili su isključivanje gena poput CTLA-4, interleukina (IL)-10 i CD80/86 s popisa kandidata. Godine 1999., analiza povezanosti stotina polimorfnih markera u više od dvadeset obitelji s obiteljskom hemofagocitnom limfohistiocitozom identificirala je dva značajna lokusa: 9q21.3-22 i 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 mapiran je u četiri pakistanske obitelji, ali nije otkrivena uključenost ovog lokusa kod pacijenata drugih etničkih skupina, što ukazuje na mogući „efekt osnivača“; kandidatski geni smješteni u ovoj regiji do danas nisu identificirani.

Patogeneza limfohistiocitoze

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomi hemofagocitna limfohistiocitoza.

Početni simptomi limfohistiocitoze su brojni i nespecifični: vrućica praćena simptomima gastrointestinalne patologije ili virusne infekcije, progresivna hepatosplenomegalija, limfadenopatija, nespecifični osip, žutica, edem, simptomi oštećenja središnjeg živčanog sustava i rijetko hemoragični sindrom.

Dakle, sljedeći simptomi su praktički obvezni: produljena hektička vrućica sa spontanom regresijom kod nekih pacijenata, refraktorna na antibakterijsku terapiju; brzo rastuća slezena, često u kombinaciji s povećanom jetrom. Sve ostale manifestacije otkrivaju se mnogo rjeđe, u prosjeku kod trećine pacijenata. Među njima: prolazni makulopapularni osip, raširena limfacinopatija umjerene težine, u odsutnosti konglomerata i prianjanja limfnih čvorova jednih na druge i okolna tkiva; neurološki simptomi u obliku povećane razdražljivosti, povraćanja, konvulzija, znakova intrakranijalne hipertenzije i usporenog psihomotornog razvoja.

Simptomi limfohistiocitoze

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Dijagnostika hemofagocitna limfohistiocitoza.

Najvažnije laboratorijske karakteristike limfohistiocitoze su: promjene u perifernoj krvnoj slici, neki biokemijski parametri i umjerena pleocitoza cerebrospinalne tekućine limfocitno-monocitne prirode. Najčešće se otkrivaju anemija i trombocitopenija. Anemija je obično normocitna, s neadekvatnom retikulocitozom, uzrokovana intramedularnim uništavanjem crvenih krvnih stanica i inhibitornim učinkom TNF-a. Trombocitopenija je dijagnostički značajniji element, koji nam omogućuje procjenu stupnja aktivnosti sindroma i aktivnosti liječenja. Broj leukocita može varirati, ali se najčešće otkriva leukopenija s razinom neutrofila manjom od 1 tisuću po μl; atipični limfociti s hiperbazofilnom citoplazmom često se otkrivaju u leukocitnoj formuli.

Citopenija periferne krvi obično nije povezana s hipocelularnošću ili displazijom koštane srži. Naprotiv, koštana srž je bogata staničnim elementima, isključujući kasne stadije bolesti. Prema G. Janki, 2/3 od 65 pacijenata ne pokazuje promjene u koštanoj srži ili specifične promjene bez poremećaja sazrijevanja i hipocelularnosti. Fenomen hemofagocitoze ne otkriva se kod svih pacijenata i često samo ponovljena istraživanja koštane srži i drugih zahvaćenih organa omogućuju otkrivanje hemofagocitnih stanica.

Dijagnoza limfohistiocitoze

[ 25 ], [ 26 ]

Liječenje hemofagocitna limfohistiocitoza.

U velikoj većini slučajeva bolest je fatalna. Jedan od prvih pregleda hemofagocitne limfohistiocitoze izvijestio je da je medijan preživljavanja od početka simptoma bolesti bio približno 6-8 tjedana. Prije uvođenja modernih protokola kemo- i imunosupresivne terapije te BMT/HSCT-a, medijan preživljavanja bio je 2-3 mjeseca.

Prema podacima G. Janke, prikazanim u pregledu literature 1983. godine, 40 od 101 bolesnika umrlo je tijekom prvog mjeseca bolesti, još 20 u drugom mjesecu bolesti, samo 12% bolesnika živjelo je više od šest mjeseci, preživjelo je samo 3 djece.

Prvi pravi terapijski uspjeh kod hemofagocitne limfohistiocitoze bila je primjena epipodofilotoksina VP16-213 (VP-16) kod dvoje djece, što je omogućilo postizanje potpune remisije (1980.). Međutim, kasnije se kod oba djeteta razvio recidiv s oštećenjem središnjeg živčanog sustava, koji je završio smrću 6 mjeseci i 2 godine nakon dijagnoze. Na temelju činjenice da VP-16 ne prodire hematoencefaličnu barijeru, A. Fischer i sur. 1985. proveli su kombinirano liječenje četvero djece s VP-16, steroidima u kombinaciji s intratekalnim metotreksatom ili kranijalnim zračenjem. Sva četvero djece bila su u remisiji u vrijeme objave s praćenjem od 13-27 mjeseci.

Liječenje limfohistiocitoze