Dijagnoza odgođenog puberteta

Utvrđuje se prisutnost stigmi nasljednih i kongenitalnih sindroma te karakteristike puberteta oba roditelja i neposrednih srodnika (I. i II. stupanj srodstva). Obiteljska anamneza treba se prikupiti tijekom razgovora s rodbinom pacijentice, prvenstveno s majkom. Procjenjuju se karakteristike intrauterinog razvoja, tijek neonatalnog razdoblja, stope rasta i psihosomatski razvoj; utvrđuju se životni uvjeti i prehrambene karakteristike djevojčice od trenutka rođenja, podaci o fizičkom, psihičkom i emocionalnom stresu; navodi se dob i priroda operacija, tijek i liječenje bolesti koje je pretrpjela po godinama života. Posebnu pozornost treba posvetiti informacijama o prisutnosti neplodnosti i endokrinih bolesti kod srodnika, kao i zaraznim i somatskim bolestima kod djeteta u prvoj godini života, bolestima središnjeg živčanog sustava, traumatskim ozljedama mozga, budući da prisutnost ovih stanja i bolesti kod djevojčica značajno povećava vjerojatnost nepovoljne prognoze za obnovu funkcije reproduktivnog sustava. Većina djevojčica s obiteljskim odgođenim pubertetom ima anamnezu kasne menarhe kod majke i drugih bliskih ženskih srodnika te odgođeni i usporeni rast spolne dlake ili razvoj vanjskog genitalija kod očeva. Kod pacijenata s Kallmannovim sindromom treba razjasniti prisutnost rođaka sa smanjenom olfaktornom funkcijom ili potpunom anosmijom.

Majke djevojčica s disgenezom gonada često ukazuju na izloženost štetnim kemikalijama i fizičkim čimbenicima tijekom trudnoće, visoku ili čestu izloženost zračenju (rendgensko, ultravisokofrekventno, lasersko i ultrazvučno zračenje), metaboličke i hormonalne poremećaje, intoksikaciju zbog upotrebe embriotoksičnih lijekova i narkotičkih tvari, akutne zarazne bolesti, posebno virusne prirode.

Do puberteta, razvoj djeteta s XY gonadnom disgenezom ne razlikuje se od razvoja njegovih vršnjaka. Tijekom adolescencije, unatoč pravovremenom spolnom rastu dlaka, ne dolazi do razvoja mliječnih žlijezda, a ne dolazi ni do menarhe.

Fizikalni pregled

Uključuje opći pregled, mjerenje visine i tjelesne težine. Istovremeno se bilježe karakteristike raspodjele i stupnja razvoja potkožnog masnog tkiva, visina i tjelesna težina uspoređuju se s regionalnim dobnim standardima; bilježe se znakovi nasljednih sindroma, ožiljci nakon operacija, uključujući i na lubanji.

Faze puberteta kod djevojčica procjenjuju se uzimajući u obzir stupanj razvoja mliječnih žlijezda i rast genitalnih (stidnih) dlaka (Tannerovi kriteriji iz 1969. s modernim izmjenama i dopunama).

Prilikom pregleda vanjskog spolovila, osim stidne linije dlaka, procjenjuje se oblik i veličina klitorisa, velikih i malih usana, strukturne značajke himena i vanjskog otvora uretre. Pozornost se posvećuje boji kože usana, boji sluznice predvorja vagine i prirodi iscjetka iz genitalnog trakta. Pregled stijenki vagine i vrata maternice (vaginoskopija) treba provoditi pomoću posebnih cijevi ili dječjih ogledala različitih veličina s osvjetljenjem. Kako bi se smanjila vjerojatnost dijagnostičkih pogrešaka, dan prije pregleda treba provesti rektoabdominalni pregled nakon klistira za čišćenje.

Laboratorijska istraživanja

Određivanje razine hormona u krvi.

• Određivanje razine FSH, LH, estradiola i dehidroepiandrosteron sulfata (i, ako je indicirano, testosterona, kortizola, 17-hidroksiprogesterona, pregnenolona, progesterona, somatotropina, prolaktina, TSH, slobodnog tiroksina, antitijela na tireoidnu peroksidazu) omogućuje razjašnjenje hormonskih poremećaja koji su u osnovi odgode puberteta. Kod konstitucionalnog odgode puberteta i hipogonadotropnog hipogonadizma opaža se smanjenje koncentracije LH i FSH. Kod primarnog oštećenja gonada u djevojčica u dobi od 11-12 godina, razina gonadotropnih hormona je višestruko veća od gornje granice norme za žene reproduktivne dobi. Kod svih pacijentica s odgođenim pubertetom, razina estradiola odgovara predpubertetskim vrijednostima (manje od 60 pmol/l). Sadržaj dehidroepiandrosteron sulfata u djevojčica s hipergonadotropnim hipogonadizmom odgovara dobi; kod hipogonadotropnog hipogonadizma, uključujući funkcionalni hipogonadizam, njegova razina je ispod dobne norme.

• Test s agonistima (analozima) GnRH (kod pacijenata s koštanom dobi manjom od 11 godina nije informativan). Studija se provodi ujutro nakon punog noćnog sna. Budući da je lučenje gonadotropina pulsirajuće, početne vrijednosti LH i FSH treba odrediti dva puta - 15 minuta prije i neposredno prije primjene hormona koji oslobađa gonadotropin. Bazalna koncentracija izračunava se kao aritmetička sredina dva mjerenja. Dnevni lijek koji sadrži analog GnRH brzo se primjenjuje intravenski jednom u dozi od 25-50 μg/m2 ⁽ obično 100 μg) s uzorkovanjem venske krvi na početku, 30, 45, 60 i 90 minuta. Početna razina gonadotropina uspoređuje se s bilo koje tri najviše stimulirane vrijednosti. Maksimalni porast razine LH obično se određuje 30 minuta nakon primjene lijeka, a FSH - 60-90 minuta. Povećanje razine gonadotropina (isto vrijedi i za LH i FSH) na vrijednosti iznad 5 IU/L ukazuje na dovoljnu rezervu i funkcionalni kapacitet hipofize u bolesnika s funkcionalnom nezrelošću i bolestima hipotalamusa. Povećanje razine FSH na 10 IU/L ili više i njegova prevlast nad razinom LH može ukazivati na skoru menarhu (u godini pregleda). Suprotno tome, prevlast stimulirane razine LH nad sadržajem FSH čest je znak djelomičnih enzimskih defekata u sintezi spolnih steroida u bolesnika s odgođenim pubertetom. Odsutnost dinamike ili neznatno povećanje stimulirane razine gonadotropina (ispod pubertetskih vrijednosti od 5 IU/L) ukazuje na smanjeni rezervni kapacitet hipofize u bolesnika s kongenitalnim ili organskim hipopituitarizmom. Negativan test ne dopušta razlikovanje patologija hipotalamusa i hipofize. Hiperreaktivno (30 puta ili više) povećanje razine LH kao odgovor na uvođenje GnRH sugerira nepovoljnu prognozu za restorativno nehormonsko liječenje djevojčica s odgođenim pubertetom. Istodobno, hipersekrecija gonadotropnih hormona kao odgovor na uvođenje GnRH agonista (analoga) (povećanje razine LH i FSH na 50 IU/l ili više), uključujući i kod pacijenata s početno prepubertetskom razinom gonadotropina, karakteristična je za odgođeni pubertet zbog kongenitalnog ili stečenog zatajenja jajnika.
• Određivanje razine estradiola u venskoj krvi 4 sata i 5-7 dana nakon primjene analoga GnRH. Pouzdan porast estradiola utvrđen je kod djevojčica s funkcionalnim zakašnjenjem puberteta i kongenitalnim defektima GnRH receptora.
• Određivanje razine LH svakih 20-30 minuta noću ili njegovo ukupno dnevno izlučivanje urinom. Povećana noćna sekrecija LH u bolesnika sa serumskim gonadotropinima na prepubertetalnoj razini omogućuje dijagnosticiranje konstitucijske varijante PPD-a, te odsutnost razlika između noćne i dnevne razine LH - hipogonadotropni hipogonadizam.
• Citogenetsko testiranje (određivanje kariotipa) provodi se radi pravovremenog otkrivanja Y kromosoma ili njegovih fragmenata kod pacijenata s hipergonadotropnim odgodom puberteta. Molekularno genetsko testiranje otkriva mutacije u genu SRY kod otprilike 20% pacijenata.
• Određivanje autoantitijela na ovarijalne antigene u slučajevima sumnje na autoimunu prirodu ovarijalne insuficijencije.

Instrumentalne metode

• Ehografija zdjeličnih organa kod djevojčica s funkcionalnim odgođenim pubertetom omogućuje procjenu stupnja razvoja maternice i jajnika, uključujući otkrivanje povećanja promjera cističnih folikula kao odgovor na test s GnRH agonistima. U konstitucijskom obliku odgođenog puberteta, maternica i gonade su dobro vizualizirane, imaju prepubertetsku veličinu, a kod većine pacijentica u jajnicima se otkrivaju pojedinačni folikuli. Kod hipogonadotropnog hipogonadizma, maternica i jajnici su izrazito nerazvijeni, a kod hipergonadotropnog hipogonadizma, umjesto jajnika ili testisa, nalaze se vrpce kojima nedostaje folikularni aparat, čija anteroposteriorna veličina ne prelazi 1 cm (u odsutnosti tumora u gonadi).
• Ultrazvuk štitnjače i unutarnjih organa (prema indikacijama) u bolesnika s kroničnim somatskim i endokrinim bolestima.
• Ultrazvuk mliječnih žlijezda. Slika odgovara razdoblju relativnog mirovanja, tipičnom za djevojčice u predpubertetu.
• Rendgenska snimka lijeve ruke i zapešća za određivanje koštane dobi i prognoze rasta. Kod konstitucionalnog odgađanja puberteta, koštana dob, rast i pubertet međusobno odgovaraju. Kod izoliranog gonadotropnog ili gonadnog odgađanja puberteta, koštana dob značajno zaostaje za kalendarskom dobi, ne prelazeći 11,5-12 godina do trenutka fiziološkog završetka puberteta.
• Magnetska rezonancija mozga omogućuje razjašnjenje stanja hipotalamičko-hipofizne regije u hipogonadotropnom obliku odgođenog puberteta. Skeniranje hipofize i hipotalamusa malim korakom, uključujući dopunjeno kontrastiranjem vaskularne mreže, omogućuje otkrivanje tumora promjera većeg od 5 mm, kongenitalne i stečene hipoplazije ili aplazije hipofize i hipotalamusa, cerebralnih vaskularnih anomalija, ektopije neurohipofize, odsutnosti ili teške nerazvijenosti olfaktornih žarulja u bolesnika s Kallmannovim sindromom.
• Rendgenska snimka lubanje pouzdana je informativna metoda za dijagnosticiranje tumora hipotalamičko-hipofizne regije koji deformiraju sella turcica (proširenje ulaza, uništavanje leđa, povećanje veličine, stanjivanje i deformacija konture stijenki i dna).
• Denzitometrija (rentgenska apsorpciometrija) indicirana je svim djevojčicama s odgođenim pubertetom u svrhu rane dijagnoze nedostatka mineralne gustoće kostiju.
• Oftalmoskopija ima dijagnostičku vrijednost za dijagnozu specifičnog retinitis pigmentosa u bolesnika s Laurence-Moon-Bardet-Biedl sindromom, defekta u vidu boja i retinalnog koloboma u bolesnika s Kallmannovim sindromom, retinopatije u bolesnika s odgođenim pubertetom zbog šećerne bolesti, kroničnog zatajenja jetre i bubrega, te određivanja vidnih polja - za procjenu stupnja oštećenja optičke hijazme tumorima mozga.
• Testiranje sluha ako se sumnja na izolirani nedostatak gonadotropina ili Turnerov sindrom s minimalnim kliničkim manifestacijama.
• Olfaktorno testiranje za sumnju na Kallmannov sindrom u bolesnika s hipogonadotropnim hipogonadizmom.

Diferencijalna dijagnostika

Ustavni oblik ZPS-a

Roditelji djevojčica s odgođenim pubertetom imaju slične stope puberteta i rasta (dvostruko češće od majke). Pacijenti imaju zaostajanje u rastu i tjelesnoj težini od 3. do 6. mjeseca života, što dovodi do umjerenog kašnjenja u fizičkom razvoju u dobi od 2-3 godine. U vrijeme pregleda, visina djevojčica, u pravilu, odgovara pokazateljima 3-25. percentila zdravih vršnjaka. Smanjenje omjera gornjeg i donjeg dijela tijela moguće je zbog duljeg rasta donjih udova sa sporom osifikacijom epifiza cjevastih kostiju. Stopa linearnog rasta u ovom obliku odgođenog puberteta iznosi najmanje 3,7 cm/g. Pubertetski skok u rastu je manje izražen i javlja se u dobi od 14 do 18 godina. Tjelesna težina pacijentica odgovara dobnim standardima, ali figura ostaje infantilna zbog slabog nakupljanja potkožnog masnog tkiva na bokovima i stražnjici. Biološka dob zaostaje za kronološkom dobi za 1,6-4 godine. Nema somatskih anomalija, razvoj svih organa i sustava zaostaje za jednak broj godina (retardacija). Karakteristična značajka konstitucijskog oblika odgođenog puberteta je podudarnost fizičkog (visina) i spolnog (mliječne žlijezde i stidne dlake) sazrijevanja s razinom biološke zrelosti (koštana dob) i isto zaostajanje tih parametara od kalendarske dobi. Tijekom ginekološkog pregleda utvrđuje se nedovoljan razvoj velikih i malih usana, tanka sluznica vulve, vagine i vrata maternice te nerazvijenost maternice.

Hipogonadotropni hipogonadizam

• U kliničkoj slici, znakovi značajnog kašnjenja u pubertetu kombiniraju se sa simptomima kromosomskih bolesti, neurološkim simptomima (kod opsežnih, posttraumatskih i postinflamatornih bolesti središnjeg živčanog sustava), karakterističnim promjenama mentalnog stanja (anoreksija nervoza i bulimija), specifičnim znakovima endokrinih i teških kroničnih somatskih bolesti.
• Djevojčice s Kallmannovim sindromom imaju fizički razvoj koji se ne razlikuje od regionalnih dobnih normi. Izražen je odgođeni pubertet. Najčešći simptom sindroma je anosmija ili hiposmija. Mogući su gubitak sluha, cerebralna ataksija, nistagmus, epilepsija i razvojni defekti (rascjep usne ili tvrdog nepca, neparni maksilarni sjekutić, aplazija ili hipoplazija žarulje i bubrega vidnog živca, skraćivanje metakarpalnih kostiju).
• Pacijenti s Prader-Willijevim sindromom pokazuju znakove poput neonatalne mišićne hipotonije, napadaja letargije, hiperfagije, patuljastog rasta, smanjene veličine ruku i nogu te skraćenih prstiju, bulimije i morbidne pretilosti, umjerene mentalne retardacije, izražene tvrdoglavosti i dosadnosti od ranog djetinjstva. Djevojčice imaju karakteristične crte lica (oči u obliku bademova, blizu postavljene oči, usko lice, trokutasta usta).
• Kod Lawrence-Moon-Bardet-Biedlovog sindroma, najznačajniji simptom, uz patuljasti rast i ranu pretilost, je retinitis pigmentosa i retinalni kolobom. Ostali simptomi bolesti uključuju spastičnu paraplegiju novorođenčadi, polidaktiliju, cističnu displaziju bubrega, mentalnu retardaciju i dijabetes melitus.
• Djevojčice s Russellovim sindromom imaju izraženo kašnjenje u fizičkom razvoju (patuljasti rast) i odsutnost puberteta, asimetriju u razvoju kostura, uključujući kosti lica lubanje, karakteristično trokutasto lice zbog nerazvijenosti donje čeljusti (hipognatija) i pigmentne mrlje boje kave na koži tijela.
• Hand-Schüller-Christian sindrom, uzrokovan višestrukom ektopijom i proliferacijom histiocita u mozgu, uključujući hipotalamus, stabljiku i stražnji režanj hipofize, na koži, u unutarnjim organima i kostima, manifestira se kao zaostajanje u rastu i odgođeni pubertet, dijabetes insipidus i simptomi oštećenja odgovarajućih organa i tkiva. S infiltracijom orbite opaža se egzoftalmus, kosti čeljusti - gubitak zuba, temporalne i mamilarne kosti - kronični otitis media i gubitak sluha, kosti udova i rebara - eozinofilni granulomi i prijelomi, u unutarnjim organima primjećuju se simptomi višestrukog rasta tumora.
• Prisutnost kongenitalne mutacije gena GnRH receptora može se pretpostaviti kod djevojčica koje nemaju drugih uzroka odgođenog puberteta, ali čiji je pregled otkrio izražene manifestacije nedostatka estrogenih učinaka. Normalne ili umjereno snižene razine LH i FSH (obično ispod 5 IU/L) uz sadržaj ostalih hormona hipofize unutar normalnih granica i odsutnost razvojnih anomalija.
• Za razliku od konstitucionalnog odgađanja puberteta, znakovi hipogonadotropnog hipogonadizma ne nestaju s godinama.

Hipergonadotropni hipogonadizam

• Kod Turnerovog sindroma i njegovih varijanti, pacijenti s takozvanim tipičnim oblikom gonadalne disgeneze, koji imaju strukturne abnormalnosti jednog X kromosoma (X monosomija), posebno njegovog kratkog kraka, najviše su opterećeni patološkim znakovima. Pri rođenju, ova djeca imaju nisku tjelesnu težinu i limfedem ruku i nogu (Bonnevie-Ullrichov sindrom). Stope rasta do 3 godine su relativno stabilne i neznatno se razlikuju od norme, ali koštana dob kod pacijenata u dobi od 3 godine zaostaje za 1 godinu. Nakon toga, usporavanje stope rasta napreduje, a koštana dob dodatno zaostaje. Pubertetski skok u rastu pomiče se na 15-16 godina i ne prelazi 3 cm. Tipične vanjske manifestacije Turnerovog sindroma: nesrazmjerno velika štitnjača prsnog koša sa široko razmaknutim bradavicama nerazvijenih mliječnih žlijezda; valgusna devijacija laktova i koljenskih zglobova; višestruki madeži ili vitiligo; hipoplazija terminalnih falangi četvrtog i petog prsta i noktiju; kratki "sfingin vrat" s pterigoidnim naborima kože koji se protežu od ušiju do ramenog nastavka ("lastavica" vrat); deformacija ušnih školjki i niska linija dlaka na vratu. Crte lica promijenjene su kao posljedica strabizma, mongoloidnog oblika oka (epikantus), spuštanja gornjeg kapka (ptoza), deformacije zuba, nerazvijenosti donje čeljusti (mikro- i retrognatija) i gotskog nepca. Pacijenti s Turnerovim sindromom često imaju otitis i gubitak sluha, sljepoću za boje, kongenitalne srčane mane, aortne mane (koarktacija i stenoza ušća) i mokraćnih organa (potkovasti bubreg, retrokavalni položaj uretera, njihova duplikacija, jednostrana bubrežna aplazija). Također se opažaju hipotireoza, autoimuni tireoiditis i dijabetes melitus. U latentnim oblicima većina stigmi nije vidljiva. Međutim, pažljivim pregledom čak i pacijenata normalne visine otkriva se nepravilan oblik ušnih školjki, gotsko ili visoko nepce, nizak rast dlaka na vratu i hipoplaziju završnih falangi četvrtog i petog prsta na rukama i nogama. Struktura vanjskog i unutarnjeg spolovila je ženska, ali velike i male usne, vagina i maternica su izrazito nerazvijene. Nerazvijene spolne žlijezde u obliku eho-negativnih niti nalaze se na granici ulaza u malu zdjelicu. Oko 25% djevojčica s Turnerovim sindromom ima spontani pubertet i menarhu, što je posljedica očuvanja dovoljnog broja jajnih stanica u trenutku rođenja. U pubertetu, menstruirajuće pacijentice karakterizira krvarenje iz maternice.
• "Čisti" oblik gonadalne disgeneze očituje se izraženim seksualnim infantilizmom u odsutnosti razvojnih anomalija mišićnog, koštanog i drugih sustava. Pacijenti obično imaju normalan rast i ženski fenotip kao kod kariotipa 46.XX. Koštana dob pacijenata s "čistim" oblikom gonadalne disgeneze zaostaje za kalendarskom dobi, ali to zaostajanje je manje izraženo nego kod Turnerovog sindroma.
• 46. XY disgenezu gonada treba razlikovati od centralnog oblika odgođenog puberteta, čistog oblika gonadnog disgeneze sa ženskim setom spolnih kromosoma i drugih oblika XY promjene spola. Pacijenti s XY disgenezom razlikuju se od centralnih oblika odgođenog puberteta po visokom sadržaju gonadotropnih hormona u krvi, manjim veličinama gonada (prema podacima ehografskog pregleda) i odsutnosti folikularnog aparata u njima, velikom zaostajanju biološke dobi u odnosu na kalendarsku dob (za 3 godine ili više) te odsutnosti patologije CNS-a. Pacijenti s XY disgenezom razlikuju se od "čistog" oblika gonadnog disgeneze, koji nije praćen promjenom spola, po negativnom spolnom kromatinu i prisutnosti Y kromosoma u kariotipu. Takvi pacijenti mogu imati virilizaciju vanjskog spola. Pacijenti s XY disgenezom razlikuju se od pacijenata s lažnim muškim hermafroditizmom, kod kojih su i gonadalni i hormonski spol muški, po prisutnosti derivata Müllerovih kanala, smještaju disgenetičnih spolnih žlijezda u trbušnoj šupljini i hipergonadotropinemiji na pozadini niskih razina estradiola i testosterona.

Indikacije za konzultacije s drugim specijalistima

Konzultacije s genetičarem za hipergonadotropni oblik odgođenog puberteta za genealoška i citogenetska istraživanja.

Za pacijente s odgođenim pubertetom potrebna je konzultacija s endokrinologom kako bi se razjasnila dijagnoza, karakteristike tijeka i terapije dijabetesa melitusa, sindroma hiperkorticizma, patologije štitnjače, pretilosti, kao i kako bi se razjasnili uzroci niskog rasta i odlučilo o mogućnosti terapije rekombinantnim hormonom rasta.

Za pacijente s hipogonadotropnim hipogonadizmom indicirana je konzultacija s neurokirurgom kako bi se odlučilo o kirurškom liječenju ako se u mozgu otkriju lezije koje zauzimaju prostor.

Konzultacije sa specijaliziranim pedijatrima uzimajući u obzir sistemske bolesti koje su uzrokovale odgođeni pubertet.

Konzultacije s psihoterapeutom za liječenje nervozne i psihogene anoreksije i bulimije.

Konzultacije s psihologom radi poboljšanja psihosocijalne prilagodbe djevojčica s odgođenim pubertetom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]