Liječenje odgođenog puberteta

Ciljevi liječenja odgođenog puberteta

• Prevencija maligniteta disgenetskih gonada smještenih u trbušnoj šupljini.
• Stimulacija pubertetskog skoka rasta kod pacijenata sa zastojem u rastu.
• Nadoknađivanje nedostatka ženskih spolnih hormona.
• Poticanje i održavanje razvoja sekundarnih spolnih karakteristika za oblikovanje ženske figure.
• Aktivacija procesa osteosinteze.
• Prevencija mogućih akutnih i kroničnih psiholoških i socijalnih problema.
• Prevencija neplodnosti i priprema za porod putem in vitro oplodnje donorskih jajnih stanica i embriotransfera.

Indikacije za hospitalizaciju

Provođenje terapijskih i dijagnostičkih mjera:

• testovi s analozima oslobađajućeg hormona;
• proučavanje cirkadijalnog ritma i noćne sekrecije gonadotropina i hormona rasta;
• testovi s inzulinom i klonidinom (klonidinom) za razjašnjenje rezervi somatotropne sekrecije.

Određivanje Y kromosoma u kariotipu pacijentice sa ženskim fenotipom apsolutna je indikacija za bilateralno uklanjanje gonada kako bi se spriječila njihova tumorska degeneracija.

Neliječenje odgođenog puberteta

Za djevojčice s centralnim i ustavnim oblicima odgođenog puberteta - poštivanje režima rada i odmora, korekcija tjelesne aktivnosti, održavanje adekvatne prehrane i kompenzacija za osnovnu somatsku bolest.

Liječenje odgođenog puberteta lijekovima

Nema pouzdanih podataka o učinkovitosti vitaminsko-mineralnih kompleksa i adaptogena kod djevojčica s konstitucionalnim odgađanjem puberteta. Nakon testa s DiPr-om, kod takve djece uočena je aktivacija puberteta. Djevojčice s konstitucionalnim odgađanjem puberteta mogu se podvrgnuti 3-4-mjesečnim kurama liječenja lijekovima koji sadrže spolne hormone u stalnom sekvencijalnom načinu rada i koristiti za hormonsku nadomjesnu terapiju.

Kao nehormonska terapija za pacijentice s hipogonadotropnom amenorejom preporučuje se kompleks koji se sastoji od individualno odabranih antihomotoksičnih lijekova ili lijekova koji poboljšavaju funkciju središnjeg živčanog sustava. Tijek liječenja trebao bi biti najmanje 6 mjeseci. Izbor daljnje taktike za liječenje pacijentice trebao bi se temeljiti na dinamici sadržaja gonadotropnih hormona, estradiola, testosterona i podacima praćenja veličine maternice i stanja folikularnog aparata jajnika.

Kod pacijentica s hipergonadotropnim oblikom odgođenog puberteta na pozadini gonadalne disgeneze, indicirana je svakodnevna terapija estrogenima u gelu (Divigel, Estrogel itd.), tabletama (Progynova 1-2 mg/dan, Estrofem 2 mg/dan itd.) ili flasterima (Klimara, Estroderm itd.) ili konjugiranim estrogenima u tabletama dnevno (Premarin u dozi od 0,625 mg/dan itd.) u svrhu početne estrogenizacije tijela. Primjena etinilestradiola u tabletama dnevno (Microfollin 25 mcg/dan) trenutno je ograničena zbog mogućnosti nepovoljnog ili neadekvatnog razvoja mliječnih žlijezda i maternice. Zbog visokog rizika od maligne degeneracije spolnih žlijezda tijekom uzimanja estrogenskih lijekova, hormonsku nadomjesnu terapiju kod pacijentica s kariotipom 46.XY i gonadalnom disgenezom treba provoditi isključivo nakon bilateralne gonadalne i tubektomije.

Ako se pojave redovite reakcije slične menstrualnima, gestageni se uključuju u terapijski kompleks ciklički (Duphaston (didrogesteron) u dozi od 10-20 mg/dan, Utrozhestan (progesteron) u dozi od 100-200 mg/dan ili medroksiprogesteron acetat u dozi od 2,5-10 mg/dan od 19. do 28. dana uzimanja estradiola). Estradiol se može propisati i u sekvencijalnoj kombinaciji s progestagenima (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) u 21-dnevnom režimu s pauzama od 7 dana i u kontinuiranom režimu bez pauza (Femoston 2/10). Kod pacijentica starijih od 16 godina preporučljivo je koristiti Divitren za brzu pojavu sekundarnih spolnih karakteristika i povećanje maternice. Za ubrzanje stvaranja mliječnih žlijezda preporučuje se propisivanje kombiniranih oralnih kontraceptiva. Nakon postizanja željenih rezultata u oba slučaja, indiciran je prijelaz na lijekove koji se koriste u stalnom sekvencijalnom načinu rada.

Uz hormonsku nadomjesnu terapiju, ako se otkrije smanjenje gustoće kostiju, osteogenon se propisuje po 1 tableta 3 puta dnevno tijekom 4-6 mjeseci godišnje. Lijek se uzima pod kontrolom koštane dobi dok se zone rasta ne zatvore i pod kontrolom denzitometrije XY gonadalne disgeneze. Preporučljivo je provoditi 6-mjesečne kure terapije kalcijevim pripravcima: Natekal D ₃, kalcij D-Nycomed, Vitrum Osteomag, kalcij-Sandoz forte.

Kod niskih pacijentica s hipo- i hipergonadotropnim gonadizmom s indeksima rasta ispod 5. percentila koristi se somatropin (rekombinantni hormon rasta). Lijek se primjenjuje potkožno jednom dnevno navečer. Dnevna doza je 0,07-0,1 IU/kg ili 2-3 IU/m2 ^, što odgovara tjednoj dozi od 0,5-0,7 IU/kg ili 14-20 IU/m2 ^. Kako djevojčica raste, dozu treba redovito prilagođavati na temelju težine ili tjelesne površine. Terapija se provodi uz praćenje rasta svaka 3-6 mjeseci do razdoblja koje odgovara indeksima koštane dobi od 14 godina ili kada se stopa rasta smanji na 2 cm godišnje ili manje. Djevojčicama s Turnerovim sindromom potrebna je veća početna doza lijeka. Najučinkovitija je primjena 0,375 IU/kg dnevno, ali se doza može povećati.

Za djevojke niskog rasta s Turnerovim sindromom, oksandrolon (nearomatizirajući anabolički steroid) može se propisati u dozi od 0,05 mg/kg dnevno tijekom 3-6 mjeseci kako bi se poboljšao rast, uz uzimanje hormona rasta.

Prilikom odabira vrste terapije spolnim steroidima usmjerene na nadoknađivanje nedostatka estrogena i doze lijekova, treba se usredotočiti ne na kronološku (putovničku) dob, već na biološku dob djeteta. Trenutno je uobičajeno koristiti lijekove slične prirodnim estrogenima, prema rastućoj shemi, ako je koštana dob dosegla 12 godina.

Početna doza estrogena trebala bi biti 1/4-1/8 doze koja se koristi za liječenje odraslih žena: estradiol u obliku flastera u dozi od 0,975 mg/tjedno ili u obliku gela u dozi od 0,25 mg/dan ili konjugirani estrogeni u dozi od 0,3 mg/dan tijekom 3-6 mjeseci. Ako nema odgovora na menstrualno krvarenje tijekom prvih 6 mjeseci uzimanja estrogena, početna doza lijeka se povećava za 2 puta, a nakon najmanje 2 tjedna dodatno se propisuje progesteron tijekom 10-12 dana. Ako se pojavi krvarenje, potrebno je pristupiti modeliranju menstrualnog ciklusa. Propisuje se estradiol u obliku flastera od 0,1 mg/tjedno ili gela od 0,5 mg/dan ili konjugirani estrogeni u dozi od 0,625 mg/dan uz dodatak lijekova koji sadrže progesteron (didrogesteron u dozi od 10-20 mg/dan ili mikronizirani progesteron (utrogestan) u dozi od 200-300 mg/dan). Estrogeni se uzimaju svakodnevno kontinuirano, progesteron - 10 dana svakih 20 dana uzimanja estrogena. Moguće je uzimati lijekove koji sadrže analog nativnog progesterona svaka 2 tjedna uz kontinuiranu upotrebu estrogena. Tijekom 2-3 godine hormonskog liječenja, dozu estrogena treba postupno povećavati do standardne doze, uzimajući u obzir brzinu povećanja duljine tijela, koštanu dob, veličinu maternice i mliječnih žlijezda. Standardna doza estrogena za nadoknadu nedostatka estrogenih učinaka, koja, u pravilu, nema negativne posljedice, iznosi 1,25 mg/dan za konjugirane estrogene, 1 mg/dan za gel koji sadrži estradiol i 3,9 mg/tjedno za estrogenske flastere. Nesumnjivo, lijekovi koji sadrže estradiol i progesteron (medroksiprogesteron, didrogesteron) s fiksnim omjerom imaju prednosti. Terapija višim dozama estrogena dovodi do ubrzanog zatvaranja epifiznih zona rasta i razvoja mastopatije, povećava rizik od raka endometrija i raka dojke.

Glavni kriteriji za učinkovitost terapije su početak rasta i razvoja mliječnih žlijezda, pojava genitalnih dlaka, povećanje linearnog rasta i progresivna diferencijacija kostura (približavanje biološke dobi dobi za putovnicu).

Kirurško liječenje odgođenog puberteta

Kirurška intervencija je indicirana kod pacijenata s rastućim cistama i tumorima hipofize, hipotalamičke regije i treće moždane komore.

Zbog povećanog rizika neoplastične transformacije disgenetičkih gonada smještenih u trbušnoj šupljini, kao i visoke učestalosti otkrivanja patologije jajovoda i mezosalpinksa, svim pacijenticama s XY gonadnom disgenezom odmah nakon dijagnoze potrebno je bilateralno uklanjanje dodataka maternice (zajedno s jajovodima), prvenstveno laparoskopskom metodom.

Približna razdoblja nesposobnosti za rad

Od 10 do 30 dana tijekom pregleda i dijagnostičkih postupaka u bolničkom okruženju. Unutar 7-10 dana tijekom kirurškog liječenja.

Daljnje upravljanje

Sve djevojke s konstitucionalnim odgađanjem puberteta trebale bi biti uključene u rizičnu skupinu za razvoj deficita mineralne gustoće kostiju i zahtijevati dinamičko praćenje do kraja puberteta.

Pacijenticama s odgođenim pubertetom jajnika i hipogonadotropnim hipogonadizmom, u nedostatku učinka nehormonskog liječenja, potrebna je doživotna nadomjesna terapija spolnim steroidima (do razdoblja prirodne menopauze) i stalno dinamičko praćenje. Kako bi se izbjeglo predoziranje i neželjene nuspojave tijekom prve 2 godine liječenja, preporučljivo je provoditi kontrolni pregled svaka 3 mjeseca. Takva taktika omogućuje uspostavljanje psihološkog kontakta s pacijenticama i pravovremeno prilagođavanje režima liječenja. U sljedećim godinama dovoljno je provoditi kontrolni pregled svakih 6-12 mjeseci. U procesu dugotrajnog hormonskog liječenja, kontrolni pregled treba provoditi jednom godišnje. Minimalni set pretraga trebao bi uključivati: ultrazvuk genitalija, mliječnih i štitnjača, kolposkopiju, kao i određivanje sadržaja FSH, estradiola, progesterona u krvnoj plazmi, prema indikacijama TSH i tiroksina u drugoj fazi simuliranog menstrualnog ciklusa. Razina estradiola od 50-60 pmol/l smatra se minimalnom za osiguranje odgovora ciljnih organa. Normalna razina estradiola, potrebna za funkcioniranje glavnih organa reproduktivnog sustava i održavanje normalnog metabolizma, kreće se unutar 60-180 pmol/l. Najmanje jednom svake 2 godine potrebno je procijeniti dinamiku koštane dobi ako zaostaje za kalendarskom dobi; ako je moguće proučiti koštani sustav, pregled treba nadopuniti denzitometrijom.

Informacije za pacijenta

Preporučljivo je pacijente obučiti vještinama korištenja lijekova (transdermalni oblici doziranja, injekcije hormona rasta) i objasniti potrebu za strogom kontrolom njihovog unosa zbog rizika od acikličkog krvarenja iz maternice ako se prekrši režim liječenja. Ako je terapija hormonom rasta potrebna, pacijente i njihove roditelje treba obučiti iskusno medicinsko osoblje o tehnici primjene lijeka.

Pacijentice treba obavijestiti o potrebi dugotrajne (do 45-55 godina) hormonske nadomjesne terapije kako bi se nadoknadio nedostatak estrogena, koji utječu ne samo na maternicu i mliječne žlijezde, već i na mozak, krvne žile, srce, kožu, koštano tkivo itd. Uz hormonsku nadomjesnu terapiju, potrebno je godišnje praćenje stanja hormonski ovisnih organa. Preporučljivo je voditi dnevnik samopraćenja u kojem se navodi vrijeme početka, trajanje i intenzitet krvarenja sličnog menstrualnom. Spontana trudnoća je nemoguća. No, unatoč tome, redovitim unosom ženskih spolnih hormona, maternica može doseći veličinu koja omogućuje transplantaciju donorske jajne stanice oplođene umjetno.

Prekidi terapije kod pacijenata s hipogonadotropnim i hipergonadotropnim hipogonadizmom nisu dopušteni. Prekid hormonske nadomjesne terapije ili prekid liječenja dulji od dva ciklusa uzrokuje razvoj dubokog stanja nedostatka estrogena s pojavom vegetativnih reakcija i metaboličkih poremećaja, hipoplazije mliječnih žlijezda i genitalija.

Prognoza

Prognoza plodnosti kod pacijenata s konstitucionalnim odgođenim pubertetom je povoljna.

Kod hipogonadotropnog hipogonadizma i neučinkovite terapije koja se sastoji od individualno odabranih antihomotoksičnih lijekova ili lijekova koji poboljšavaju funkciju CNS-a, plodnost se može privremeno obnoviti egzogenom primjenom analoga LH i FSH (kod sekundarnog hipogonadizma) i analoga GnRH u cirkulacijskom režimu (kod tercijarnog hipogonadizma).

Kod hipergonadotropnog hipogonadizma, samo pacijentice s adekvatnom hormonskom nadomjesnom terapijom prijenosom donorskog embrija u materničnu šupljinu i potpunom kompenzacijom nedostatka hormona žutog tijela mogu zatrudnjeti. Prestanak uzimanja lijeka obično rezultira spontanim pobačajem. Kod 2-5% žena s Turnerovim sindromom koje su imale spontani pubertet i menstruaciju, trudnoća je moguća, ali njezin tijek često prati prijetnja prekida u različitim fazama gestacije. Povoljan tijek trudnoće i poroda kod pacijentica s Turnerovim sindromom rijetka je pojava i češće se javlja kada se rode dječaci.

Kod pacijenata s kongenitalnim nasljednim sindromima praćenim hipogonadotropnim hipogonadizmom, prognoza ovisi o pravovremenosti i učinkovitosti korekcije istodobnih bolesti organa i sustava.

Kod pacijenata s hipergonadotropnim hipogonadizmom, uz pravovremeno i adekvatno liječenje, moguće je ostvariti reproduktivnu funkciju in vitro oplodnjom donorske jajne stanice i embriotransferom.

Pacijenti koji nisu primali hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom reproduktivnog razdoblja češće od prosjeka populacije pate od arterijske hipertenzije, dislipidemije, pretilosti, osteoporoze; češće imaju psihosocijalne probleme. To se posebno odnosi na žene s Turnerovim sindromom.

Prevencija

Nema podataka koji potvrđuju postojanje razvijenih mjera za sprječavanje odgođenog puberteta kod djevojčica. Kod centralnih oblika bolesti uzrokovanih nutritivnim nedostatkom ili nedovoljnom tjelesnom aktivnošću, preporučljivo je pridržavati se režima rada i odmora uz racionalnu prehranu prije početka puberteta. U obiteljima s konstitucijskim oblicima odgođenog puberteta, od djetinjstva je potrebno promatranje endokrinologa i ginekologa. Ne postoji prevencija za gonadnu i testikularnu disgenezu.