Dijagnoza oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima

Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima najčešće je uzrokovano antibioticima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID), kardiovaskularnim, neuro- i psihotropnim lijekovima, tj. praktički svim modernim lijekovima. Treba pretpostaviti da bilo koji lijek može uzrokovati oštećenje jetre, te po potrebi kontaktirati proizvođače i organizacije odgovorne za sigurnost korištenih lijekova.

Prilikom intervjua s pacijentom ili njegovim rođacima potrebno je saznati dozu, način i trajanje uzimanja lijekova, te njihovu upotrebu u prošlosti.

Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima obično se javlja 5-90 dana nakon početka primjene lijeka. Pozitivan učinak ukidanja lijeka indiciran je kada se aktivnost transaminaza smanji za 50% unutar 8 dana nakon ukidanja lijeka. Ponovljena primjena lijeka je neprihvatljiva. Međutim, ponovljeno oštećenje jetre zbog slučajne primjene služi kao dokaz hepatotoksičnosti lijeka.

Isključene su bolesti jetre drugih etiologija: hepatitis (A, B, C) i autoimune bolesti jetre, kao i opstrukcija žučnih putova.

U teškim slučajevima, biopsija jetre može pomoći u dijagnozi. Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima karakterizira se masnom jetrom, granulomima, oštećenjem žučnih vodova, zonskom nekrozom i nespecifičnim promjenama u hepatocitima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Zona nekroze hepatocita 3

Oštećenje stanica jetre rijetko uzrokuje sam lijek; obično ga uzrokuje toksični metabolit. Enzimi koji metaboliziraju lijekove aktiviraju kemijski stabilan oblik lijeka, pretvarajući ga u polarne metabolite. Ti metaboliti, koji su snažni alkilirajući, arilirajući ili acetilirajući agensi, kovalentno se vežu na molekule jetre bitne za funkciju hepatocita, što rezultira nekrozom. Nakon toga slijedi iscrpljivanje unutarstaničnih detoksikacijskih tvari, posebno glutationa. Osim toga, oksidativne reakcije koje uključuju citokrom P450 proizvode metabolite s nesparenim elektronom, takozvane slobodne radikale. Oni se mogu kovalentno vezati na proteine i nezasićene masne kiseline u staničnim membranama i, uzrokujući lipidnu peroksidaciju (LPO), dovesti do njihovog oštećenja. Kao rezultat prekomjerne koncentracije kalcija u citosolu i supresije mitohondrijske funkcije, hepatocit umire. Nekroza je najizraženija u zoni 3, gdje se opaža najveća koncentracija enzima koji metaboliziraju lijekove, a tlak kisika u sinusoidnoj krvi je minimalan. Razvija se masna jetra hepatocita, ali upalna reakcija je neznatna.

Taktike za oštećenje jetre uzrokovano lijekovima

	Bilješke
Sumnja na bilo koji lijek	Treba se obratiti proizvođaču i organizacijama odgovornim za sigurnost korištenih lijekova.
Povijest droga	Saznajte sve lijekove koje uzimate, njihovu dozu, trajanje i prethodnu upotrebu
Zaustavljanje prijema	Brzi pad razine transaminaza
Naknadni termin	Obično slučajno gutanje; namjerno gutanje je rijetko
Isključivanje drugih bolesti jetre	Hepatitis A, B, C i autoimuni; bilijarna opstrukcija
Biopsija jetre	Ako je potrebno; karakteristični su masna jetra, granulomi, zonski hepatitis, oštećenje žučnih vodova

Hepatička nekroza ovisi o dozi. Ovo stanje se može reproducirati u pokusima na životinjama. Zahvaćeni su i drugi organi, a oštećenje bubrega je često najvažnije. U blagim slučajevima opaža se blaga prolazna žutica. Biokemijski pregled otkriva značajan porast aktivnosti transaminaza. PV se brzo povećava. Svjetlosna mikroskopija jetre pokazuje jasno ograničenu nekrozu zone 3, difuzne masne promjene i blagu upalnu reakciju. Ponekad se otkrije izražena periportalna fibroza. Tipičan primjer takve reakcije je intoksikacija paracetamolom.

Ozbiljnost nekroze zone 3 može biti nesrazmjerna dozi uzetog lijeka. Mehanizam nekroze u takvim slučajevima ne može se objasniti izravnim citotoksičnim učinkom lijeka; pretpostavlja se idiosinkrazija na njegove metabolite. Halotan ponekad uzrokuje spajanje zonskih ili masivnih nekroza, kao i upalnu reakciju. Produkti smanjenog metabolizma, koji nastaju i oksidacijom i redukcijom lijeka, mogu imati visok reaktivni kapacitet. Bez obzira na način nastanka, svi metaboliti mogu se vezati za stanične makromolekule i uzrokovati lipidnu peroksidaciju i inaktivaciju enzima, i onih koji sudjeluju u metabolizmu lijekova i onih koji u njega nisu uključeni.