Dijagnoza monogenskih poremećaja

Monogeni defekti (određeni jednim genom) opažaju se češće od kromosomskih. Dijagnoza bolesti obično započinje analizom kliničkih i biokemijskih podataka, rodovnika probanda (osobe kod koje je defekt prvi put otkriven) i tipa nasljeđivanja. Monogene bolesti mogu imati autosomno dominantni, autosomno recesivni i X-vezani tip nasljeđivanja. Trenutno je identificirano više od 4000 monogenskih poremećaja.

Autosomno dominantni poremećaji. Dominantni poremećaji su nasljedne bolesti koje se manifestiraju u heterozigotnom stanju, tj. u prisutnosti samo jednog abnormalnog gena (mutantnog alela). Sljedeće značajke karakteristične su za bolesti s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja.

• Svaka oboljela osoba ima jednog oboljelog roditelja (osim mutacija koje su nastale de novo ).
• Oboljela osoba u braku sa zdravim supružnikom ima u prosjeku polovicu djece bolesnu, a drugu polovicu zdravu.
• Zdrava djeca oboljele osobe imaju zdravu djecu i unuke.
• Muškarci i žene su pogođeni s jednakom učestalošću.
• Bolest se manifestira u svakoj generaciji.

Autosomno recesivni poremećaji klinički se manifestiraju samo u homozigotnom stanju, odnosno u prisutnosti mutacije u oba alela određenog genetskog lokusa. Sljedeće značajke karakteristične su za bolesti s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja.

• Rođenje bolesnog djeteta kod fenotipski zdravih roditelja znači da su otac i majka heterozigotni za patološki gen [četvrtina njihove djece bit će pogođena (homozigoti za patološki gen), tri četvrtine bit će zdrave (dvije četvrtine heterozigota, četvrtina homozigota za normalni gen)].
• Ako osoba s recesivnom bolešću stupi u brak s osobom s normalnim genotipom, sva njihova djeca bit će fenotipski zdrava, ali heterozigotna za patološki gen.
• Ako se vjenčaju bolesna osoba i heterozigotni nositelj, polovica njihove djece bit će bolesna, a polovica zdrava, ali heterozigotna za patološki gen.
• Ako se dvije osobe s istom recesivnom bolešću vjenčaju, sva njihova djeca će biti bolesna.
• Muškarci i žene su pogođeni s jednakom učestalošću.
• Heterozigotne osobe su fenotipski normalne, ali nose jednu kopiju mutiranog gena.

X-vezani poremećaji. Budući da se defektni geni nalaze na X kromosomu, kliničke manifestacije i težina bolesti razlikuju se kod muškaraca i žena. Žene imaju dva X kromosoma, pa mogu biti heterozigotne ili homozigotne za mutirani gen, stoga vjerojatnost razvoja bolesti kod njih ovisi o njegovoj recesivnosti/dominaciji. Muškarci imaju samo jedan X kromosom, pa ako naslijede patološki gen, bolest će razviti u svim slučajevima, bez obzira na recesivnost ili dominaciju defektnog gena.

Sljedeće značajke karakteristične su za X-vezano dominantno nasljeđivanje.

• Oboljeli muškarci prenose bolest na sve svoje kćeri, ali ne i na sinove.
• Heterozigotne žene prenose bolest na polovicu svoje djece, bez obzira na spol.
• Homozigotne žene prenose bolest na svu svoju djecu.

Sljedeće značajke karakteristične su za X-vezano recesivno nasljeđivanje.

• Gotovo isključivo su pogođeni muškarci.
• Mutacija se uvijek prenosi preko heterozigotne majke koja je fenotipski zdrava.
• Bolestan čovjek nikada ne prenosi bolest na svoje sinove.
• Sve kćeri oboljelog muškarca bit će heterozigotne nositeljice.
• Ženski nosilac prenosi bolest na polovicu svojih sinova, nijedna od njezinih kćeri neće biti bolesna, ali polovica njih bit će nositelji.

Izravna i neizravna DNA dijagnostika koriste se za dijagnosticiranje monogenskih nasljednih bolesti. Izravne dijagnostičke metode moguće su samo za klonirane gene s poznatim nukleotidnim slijedom pune duljine kodne DNA. Pri korištenju izravnih metoda (DNA sonde, PCR), objekt molekularne analize je sam gen, odnosno mutacija tog gena, čija je identifikacija glavni cilj istraživanja. Korištenje ovog pristupa posebno je učinkovito u prisutnosti točnih informacija o prirodi, učestalosti i lokalizaciji najčešćih (dominantnih po učestalosti) mutacija odgovarajućih gena. Glavna prednost izravne metode je njezina visoka, do 100%, dijagnostička točnost.

Međutim, postoji velik broj monogenskih nasljednih bolesti za koje mutacije nisu utvrđene ili glavne (glavne, najčešće) mutacije nisu pronađene u proučavanim populacijama. Osim toga, kod gotovo svih monogenskih bolesti, osim glavnih mutacija, postoje i brojne manje (rijetke) mutacije. Konačno, uvijek postoji mogućnost da pacijent ima nepoznate mutacije, što ne dopušta korištenje izravnih metoda. U takvim slučajevima koriste se neizravne (indirektne) metode molekularne dijagnostike. Neizravni pristup temelji se na detekciji genski povezanih polimorfnih markera, koji se koriste za identifikaciju kromosoma koji nose mutirani gen u obiteljima visokog rizika, tj. kod roditelja i neposrednih rođaka pacijenta.

Većina najčešćih monogenskih defekata manifestira se kao metabolički poremećaji. Stoga je znanstvena skupina WHO-a razvila i preporučila za praktičnu upotrebu sljedeću klasifikaciju monogenskih nasljednih metaboličkih bolesti.

• Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina.
• Nasljedni poremećaji metabolizma ugljikohidrata.
• Nasljedni poremećaji metabolizma lipida.
• Nasljedni poremećaji metabolizma steroida.
• Nasljedni poremećaji metabolizma purina i pirimidina.
• Nasljedni poremećaji metabolizma vezivnog tkiva.
• Nasljedni poremećaji metabolizma hema i porfirina.
• Nasljedni poremećaji metabolizma crvenih krvnih stanica.
• Nasljedni poremećaji metabolizma metala.
• Nasljedni poremećaji metabolizma bilirubina.
• Nasljedni poremećaji apsorpcije u gastrointestinalnom traktu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]