Dijagnoza sindroma uzrokovanih aberacijama spolnih kromosoma

Spol kod ljudi određen je parom kromosoma, X i Y. Ženske stanice sadrže dva X kromosoma, dok muške stanice sadrže jedan X i jedan Y kromosom. Y kromosom jedan je od najmanjih u kariotipu i sadrži samo nekoliko gena koji nisu uključeni u regulaciju spola. X kromosom, s druge strane, jedan je od najvećih u C skupini i sadrži stotine gena, od kojih većina nije uključena u određivanje spola.

Budući da je jedan od dva X kromosoma u svakoj somatskoj stanici žene genetski inaktiviran u ranim embrionalnim fazama razvoja (Barrova tjelešca), ženski i muški organizmi su uravnoteženi u broju funkcionalnih spolno povezanih gena, budući da muškarci imaju jedan X kromosom i, sukladno tome, jedan set gena X kromosoma. Kod žena, bez obzira na broj X kromosoma u genomu, jedan ostaje aktivan, a ostali su inaktivirani. Broj Barrovih tjelešaca je uvijek za jedan manji od broja X kromosoma.

Inaktivacija X kromosoma od velike je važnosti za kliničku praksu. Upravo taj faktor određuje da su anomalije u broju X kromosoma klinički relativno benignije od anomalija u autosomima. Žena s tri X kromosoma može imati normalan mentalni i fizički razvoj, za razliku od pacijentica s autosomnim aberacijama (Downov sindrom, trisomije 13 i 18), koje manifestiraju vrlo teške kliničke simptome. Slično tome, odsutnost jednog od autosoma je letalna, dok se odsutnost jednog od X kromosoma, iako popraćena razvojem specifičnog sindroma (Shereshevsky-Turner), može smatrati relativno benignim stanjem.

Inaktivacija X kromosoma također može objasniti heterogenost kliničke slike kod heterozigota za X-vezane recesivne bolesti. Žene heterozigotne za gene za hemofiliju ili mišićnu distrofiju ponekad imaju sklonost krvarenju, odnosno slabosti mišića. Prema Lyonovoj hipotezi, inaktivacija X kromosoma je slučajan događaj, tako da je kod svake žene u prosjeku inaktivirano 50% majčinih i 50% očevih X kromosoma. Slučajni proces podliježe normalnoj distribuciji, pa se u rijetkim slučajevima mogu inaktivirati gotovo svi majčini ili, obrnuto, gotovo svi očevi X kromosomi. Ako se normalni alel slučajno inaktivira u većini stanica određenog tkiva heterozigotne žene, tada će simptom bolesti kod nje biti isti kao i kod homozigotnog muškarca.

Turnerov sindrom (gonadalna disgeneza). Bolest je uzrokovana kršenjem divergencije spolnih kromosoma, što rezultira potpunom ili djelomičnom monosomijom kromosoma X. Tipične kliničke manifestacije povezane su s kariotipom 45, X0. Mnoga novorođenčad imaju izražen limfni edem dorzuma ruku i stopala, kao i stražnjeg dijela vrata, pri čemu je potonji gotovo patognomoničan za Turnerov sindrom. Starije djevojčice i odrasli karakteriziraju nizak rast, pterigoidni nabori vrata, bačvasti prsni koš, višestruki nevus, koarktacija aorte, amenoreja, nerazvijenost mliječnih žlijezda i vanjskog spolovila.

U nekim slučajevima otkriva se mozaična varijanta Shereshevsky-Turnerovog sindroma, tj. neke stanice tijela sadrže skup kromosoma 45, X0, drugi dio - 46, XX ili 45, X0/47, XXX. Fenotip u takvim slučajevima varira od tipičnog za Shereshevsky-Turnerov sindrom do gotovo normalnog, mnoge žene su plodne. Kariotipizacija omogućuje dijagnosticiranje bolesti.

Ponekad se kod pacijenata sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom kariotipizacijom otkriva da jedan od X kromosoma ima normalan oblik, dok drugi tvori prsten. Ova varijanta razvija se zbog gubitka fragmenata kratkog i dugog kraka.

U nekih pacijenata jedan X kromosom je normalan, a drugi je izokromosom dugog kraka. Potonji nastaje gubitkom kratkih krakova nakon čega slijedi stvaranje novog kromosoma koji sadrži samo duge krakove.

U nekoliko obitelji dječaci su imali mnoge značajke Shereshevsky-Turnerovog sindroma, ali kariotipovi te djece bili su normalni, odnosno 46, XY. Fenotip Shereshevsky-Turnerovog sindroma kod dječaka s normalnim kariotipom nazvan je Noonan sindrom. Ovaj sindrom karakteriziraju neke fenotipske razlike od Shereshevsky-Turnerovog sindroma: pacijenti su viši, njihov spolni razvoj je normalan, plodni su, stenoza plućne arterije se češće otkriva nego koarktacija aorte, mentalna retardacija obično nije teška.

Svim pacijentima sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom potrebna je kariotipizacija kako bi se isključio mozaicizam s prisutnošću stanične linije s kromosomom Y, tj. kariotip 46, XY/45, X0. U takvim slučajevima kod nekih pacijenata otkriva se interseksualnost. Zbog visokog rizika od razvoja gonadoblastoma kod takvih pacijenata preporučuje se profilaktičko uklanjanje gonada u djetinjstvu.

Sindrom trisomije X (47, XXX). Kod žena s ovim sindromom, tijekom kariotipizacije otkrivaju se tri X kromosoma, a tijekom proučavanja spolnog kromatina u stanicama cervikalnog epitela mogu se pronaći dva Barrova tjelešca. Pacijentice karakterizira blagi pad inteligencije, plodnost je često očuvana (moguće je roditi zdravu djecu s normalnim kariotipom), u nekim slučajevima otkriva se oštećenje govora.

U kliničkoj praksi, žene također doživljavaju rjeđe anomalije kromosoma X: 48, XXXX i 49, XXXXX. Takve pacijentice nemaju specifičan fenotip, a rizik od mentalne retardacije i kongenitalnih malformacija raste s povećanjem broja kromosoma X.

Klinefelterov sindrom (47,XXY) je prilično čest tip kromosomske abnormalnosti (uočava se kod 1 od 700 novorođenih dječaka). Pacijenti su obično visoki, imaju eunuhoidni tip tijela i ginekomastiju. Pubertet se javlja u uobičajeno vrijeme. Većina muškaraca ima normalnu inteligenciju, ali su neplodni (vjerojatno su svi 47,XXY pacijenti sterilni).

Moguće su varijante Klinefelterovog sindroma s 3, 4, pa čak i 5 X kromosoma (inteligencija se smanjuje s povećanjem njihovog broja). Neki pacijenti imaju kariotip 46, XX, u kojem slučaju se mali dio Y kromosoma prenosi na jedan od X kromosoma ili autosom. Translokacija se ne može uvijek otkriti kariotipizacijom; dijagnoza se potvrđuje pomoću DNA sondi specifičnih za Y kromosom. Mozaicizam u Klinefelterovom sindromu je vrlo rijedak.

Sindrom 47, XYY. Kliničke manifestacije sindroma su blage, mogući su poremećaji govora. Kariotipizacija otkriva dva Y kromosoma kod pacijenata.

X-vezana mentalna retardacija (fragilni X sindrom). Postoji mnogo X-vezanih mutiranih gena koji uzrokuju mentalnu retardaciju bez kongenitalnih malformacija (uglavnom kod muškaraca). Kod nekih od ovih pacijenata, X kromosom ima strukturnu značajku tijekom kariotipizacije: dugi krak se oštro sužava pri kraju, a zatim se oštro širi, uslijed čega je kraj dugog kraka spojen s ostatkom kromosoma tankom "stabljikom". Prilikom pripreme kromosomskih preparata, ova "stabljika" često pukne, pa se za njezino otkrivanje mora koristiti posebna metoda kultiviranja stanica.

Interseksualnost. Interseksualnost je određena genetski. U slučaju dualnosti strukture vanjskog spolovila potrebno je provesti kariotipizaciju. Citogenetskom metodom moguće je identificirati tri glavna uzroka interseksualnosti.

• Kromosomske abnormalnosti.
• Maskulinizacija 46, XX (ženski pseudohermafroditizam).
• Nedovoljna maskulinizacija 46, XY (muški pseudohermafroditizam).

Abnormalnosti spolnih kromosoma uključuju različite oblike mozaicizma (sa ili bez Y kromosoma), sindrome gonadalne disgeneze (kariotip 46,XX i 46,XY) i pravi hermafroditizam (kariotip limfocita je često 46,XX, a u gonadnim stanicama je mozaik). Dualnost genitalija je također moguća s trisomijama 13 i 18 te abnormalnostima drugih autosoma.

Najčešći uzrok ženskog pseudohermafroditizma je kongenitalni virilizirajući oblik hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde (adrenogenitalni sindrom). Adrenogenitalni sindrom je skupina poremećaja uzrokovanih nedostatkom enzima za biosintezu hormona u kori nadbubrežne žlijezde, nasljeđenih autosomno recesivno. Egzogeni androgeni (na primjer, ako trudnica ima tumor koji luči androgene) također mogu uzrokovati maskulinizaciju fetusa.

Uzrok muškog pseudohermafroditizma može biti nedostatak nekih enzima kod kongenitalne hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde, što dovodi do stvaranja neaktivnih androgena koji nisu u stanju osigurati muški fenotip kod muškog fetusa. Osim toga, postoji skupina sindroma rezistencije na androgene koji nastaju zbog defekata u genima (obično X-vezanim) koji kodiraju androgene receptore (na primjer, sindrom testikularne feminizacije).

[ 1 ], [ 2 ]