Everolimus

Certifikat ima imunosupresivni učinak. Njegov aktivni element je everolimus, inhibitor proliferativne signalne aktivnosti.

Everolimus posjeduje imunosupresivnu aktivnost, usporavajući proliferaciju T-stanica, koja ima karakter antigena i uz klonalnu ekspanziju, koja se razvija pod utjecajem specifičnih IL-T stanica (na primjer, kao što je IL-2 s IL-15). Tvar usporava kretanje signala unutar stanica, normalno uzrokuje proliferaciju stanica, koja se razvija tijekom sinteze faktora rasta ovih T-stanica s prikladnim završetcima. Kada blokira određeni signal pod djelovanjem everolimusa, stanična dioba se zaustavlja u G1-stupnju staničnog ciklusa.

[1], [2]

Indikacije Everolimus

Koristi se za prevenciju mogućeg odbacivanja transplantiranog srca ili bubrega kod ljudi s umjerenim i niskim imunološkim rizikom koji su podvrgnuti osnovnom imunosupresivnom liječenju pomoću mikroemulzije ciklosporina, kao i GCS.

Otpustite obrazac

Oslobađanje komponente napravljeno je u tabletama s volumenom od 0,25, 0,5, i također 0,75 ili 1 mg - 10 komada unutar ploče stanica. U kutiji - 5, 6, kao i 10 ili 25 zapisa.

[3], [4]

Farmakodinamiku

Na molekularnoj razini everolimus tvori snop s citoplazmatskim proteinom (FKBP-12). Uz pomoć everolimusa razvijeno je usporavanje procesa fosforilacije objekta kinaze-p70 S6, što je stimulirano čimbenikom rasta. Budući da je ovaj proces pod kontrolom FRAP elementa (nazvanog m-TOR), ove informacije omogućuju da se pretpostavi da je snop everolimus-FKVR-12 sintetiziran s FRAP elementom.

Komponenta FRAP je glavni regulatorni protein koji kontrolira rast, proliferaciju i metabolizam stanica; FRAP-ov poremećaj u radu može se objasniti zaustavljanjem aktivnosti staničnog ciklusa, što je uzrokovano djelovanjem everolimusa. Iz toga slijedi da everolimus ima drugačiji princip utjecaja od ciklosporina. Tijekom testiranja predkliničkih modela alotransplantacije nađena je izraženija učinkovitost kombinacije everolimusa s ciklosporinom u usporedbi s odvojenom upotrebom svakog od tih elemenata.

Aktivnost everolimusa nije ograničena na izloženost samo T-stanicama. Supstanca usporava staničnu proliferaciju stimuliranu faktorima rasta - i hemopoetske i ne-hemopoetske (na primjer, stanice glatkih mišića). Proliferacija glatkih mišićnih stanica smještenih unutar krvnih žila, stimulirana čimbenikom rasta, a potaknuta oštećenjem stanica endotela i dovodi do stvaranja neointime, ključni je element u patogenezi razvoja odbacivanja, koji ima kronični oblik.

Eksperimentalni testovi otkrili su usporavanje u nastanku neointime u štakora koji su bili podvrgnuti alotransplantaciji aorte.

[5]

Farmakokinetika

Apsorpcija.

Kod oralne primjene, razina Cmax je zabilježena nakon 1-2 sata. Kod ljudi, nakon transplantacije, vrijednosti everolimusa u krvi proporcionalne su dozi u rasponu doza od 0,25-15 mg. Uzimajući u obzir razinu AUC, relativna bioraspoloživost tableta disperzibilne prirode u usporedbi s uobičajenim je 90%.

Vrijednosti Cmax i AUC tvari smanjene su za 60%, odnosno za 16% ako se koriste s vrlo masnom hranom. Kako bi se smanjila varijabilnost ovih pokazatelja na minimum, Certikan se preporučuje koristiti s hranom ili bez nje.

Procesi distribucije.

Omjer vrijednosti everolimusa u krvi i plazmi je u rasponu od 17-73% i određen je pokazateljima u rasponu od 5-5000 ng / ml.

Kod volontera i osoba s umjerenim stupnjem oštećenja jetre sinteza s intraplazmatskim proteinom je oko 74%. U završnoj fazi, VSS kod osoba nakon transplantacije bubrega, koji je ostao na potpornim postupcima, iznosi 342 ± 107 l.

Procesi razmjene.

Everolimus je supstrat komponente CYP3A4 zajedno s P-glikoproteinom. Ključni putevi izmjene su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Glavni metabolički elementi (2 od njih) nastaju tijekom hidrolize ciklički oblikovanog laktona. Oni nemaju primjetan imunosupresivni učinak. Većinom se everolimus nalazi unutar cirkulacijskog sustava.

Izlučivanje.

Kada se primjenjuje jedna doza radioaktivno obilježenog everolimusa kod ljudi nakon transplantacije, koristeći ciklosporin, većina radioaktivnosti (80%) zabilježena je unutar fecesa, a samo 5% izlučeno je urinom. Nepromijenjeni element se ne nalazi ni u urinu ni u izmetu.

[6], [7], [8], [9], [10],

Doziranje i administracija

Lijek se koristi oralno - ili stalno s hranom, ili stalno bez nje.

Prvo, osobe s transplantiranim bubregom ili srcem trebaju koristiti 0,75 mg lijeka 2 puta dnevno. Aplikaciju morate pokrenuti što je prije moguće nakon transplantacije. Dnevna doza lijekova uvijek je podijeljena u 2 primjene. Trebate uzimati lijekove istovremeno s mikroemulzijom ciklosporina.

Može biti potrebno promijeniti režim doziranja lijeka uzimajući u obzir dobivene parametre plazme, osobni odgovor na terapiju, podnošljivost, kao i promjene u pratećoj terapiji lijekovima i kliničku sliku. Dopušteno je mijenjati režim doziranja u intervalima od 4-5 dana.

Ljudi koji predstavljaju rasu negroida.

Učestalost situacija s pojavom akutnog odbacivanja, koja je potvrđena biopsijom, veća je u ovoj skupini bolesnika (u usporedbi s drugim). Prema trenutno dostupnim ograničenim informacijama, negroids će možda trebati povećani udio Sertikana kako bi postigli sličan učinak kao kod drugih ljudi koji uzimaju lijekove u standardnim dozama za odrasle. Trenutno dostupne informacije o sigurnosti i djelotvornosti lijeka ne omogućuju odabir specifičnih preporuka za primjenu everolimusa u negroidsu.

Koristite za probleme s jetrenom aktivnošću.

Kod osoba s insuficijencijom treba temeljito pratiti bazalne vrijednosti everolimusa u punoj krvi.

U umjerenoj ili blagoj fazi nedostatka, doza lijeka trebala bi se smanjiti otprilike za polovicu u odnosu na prosječnu dozu u situacijama gdje se koristi kombinacija 2 od sljedećih pokazatelja: bilirubin je> 34 μmol / L (ili> 2 mg / dL); albumin je <35 g / l (ili <3.5 g / dl); MHO vrijednost je> 1,3 (produljenje PV> 4 sekunde). Naknadna titracija udjela provodi se, uzimajući u obzir informacije o praćenju lijeka.

Osobe s teškim oštećenjem nisu provele studije o učincima everolimusa.

Medicinski nadzor.

Potrebno je stalno pratiti učinak everolimusa unutar cijele krvi. Analiza vrijednosti izloženosti-djelotvornosti, kao i sigurnosti izloženosti, omogućila je da se utvrdi da je kod osoba s C0 vrijednostima> 3 ng / ml vjerojatnost odbacivanja srca ili bubrega dijagnosticirana tijekom biopsije akutno niža nego u osoba s C0 vrijednostima <3 x ng / ml Preporučuje se da lijek everolimus bude maksimalno 8 ng / ml. Indikatori više od 12 ng / ml nisu ispitivani. Razina everolimusa detektirana je kromatografijom.

Iznimno je važno pratiti vrijednosti everolimusa u krvi kod osoba s insuficijencijom jetre u kombinaciji sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 elementa, pri prelasku na drugačiji terapijski oblik ili kada je količina ciklosporina značajno smanjena.

Pokazatelji krvi everolimusa tijekom davanja disperzibilnih tableta su nešto niži nego u slučaju uvođenja uobičajenih tableta. Preporučuje se prilagoditi režim doziranja lijeka, uzimajući u obzir C0 vrijednosti everolimusa zabilježene nakon više od 4-5 dana od trenutka prethodne prilagodbe. Budući da ciklosporin stupa u interakciju s everolimusom, razina potonjeg može se smanjiti u slučaju značajnog smanjenja ciklosporina (C0 <50 ng / ml).

Ciklosporinski režim doziranja za kombinaciju s Certicanom kod ljudi nakon transplantacije bubrega.

Lijek je dugo zabranjen za korištenje u punom obroku s ciklosporinom. Smanjenje doze ciklosporina u pojedinaca nakon transplantacije bubrega, uz korištenje Certain, dovelo je do poboljšanja bubrežne aktivnosti. Potrebno je smanjiti dio ciklosporina odmah nakon transplantacije. U tom slučaju, preporučene rezidualne vrijednosti ciklosporina unutar krvne plazme nakon 12 sati od trenutka primjene lijeka (promatranje C0) su:

• za razdoblje do 1. Mjeseca - 100-200 ng / ml;
• do 2-3 mjeseca - 75-150 ng / ml;
• do 4-5 mjeseci - 50-100 ng / ml;
• do 0,5-1 godine - 25-50 ng / ml.

Prije provedbe smanjenja udjela ciklosporina potrebno je potvrditi da su vrijednosti sertikalne ravnoteže u krvi (C0)> 3 ng / ml.

Dijagrami prikladnih doznih dijelova ciklosporina nakon primjene Certikana kod ljudi nakon presađivanja srca.

Osobe kojima je transplantirano srce, tijekom faze potpore, trebaju smanjiti količinu ciklosporina nakon 1 mjeseca od transplantacije - kako bi se poboljšalo funkcioniranje bubrega. Ako se primijeti progresija bubrežne disfunkcije ili izračunata vrijednost kreatinina Cl <60 ml u minuti, potrebno je promijeniti režim liječenja.

Podaci dobiveni kliničkim ispitivanjima omogućuju nam da utvrdimo da, u slučaju primjene everolimusa u ovoj skupini bolesnika, ciljne vrijednosti plazme ciklosporina, prema indikacijama C0-opažanja, trebale bi biti:

• 200-300 ng / ml tijekom prvog mjeseca nakon transplantacije;
• 150-250 ng / ml - nakon 2 mjeseca;
• 100-200 ng / ml - nakon 3-4 mjeseca;
• 75-150 ng / ml - nakon 5-6 mjeseci;
• 50-100 ng / ml - nakon 7-12 mjeseci.

Prije smanjenja udjela ciklosporina potrebno je točno utvrditi da je ravnotežni indeks everolimusa (C0) 3 ng / ml ili veći.

U slučajevima presađivanja srca, postoje ograničene informacije o doziranju lijekova s vrijednostima C0 ciklosporina od 50-100 ng / mg, nakon 1 godine nakon transplantacije.

Sheme za upotrebu tabletnog oblika lijekova.

Tablete se konzumiraju cijele, bez mljevenja; dok se lijek ispire običnom vodom (1 šalica).

Koristite štrcaljku za usta kapaciteta 10 ml.

U slučaju uvođenja disperzibilnog oblika tableta, dopušteno je koristiti štrcaljku za usta - lijek se stavlja u nju. Za pripremu disperzije s volumenom tekućine unutar štrcaljke 10 ml (to je njegov puni kapacitet) može se upotrijebiti najviše 1,25 mg lijeka.

Nakon unošenja pilule u špricu dodajte vodu do indikatora od 5 ml, nakon čega čekaju 1,5 minuta, malo protresući štrcaljku. Kada se formira disperzija, tvar se ubrizgava izravno iz štrcaljke u usta. Nakon toga se brizgalica ispere, ukucava s 5 ml obične vode i ubrizgava u usta. Zatim morate popiti još 10-100 ml obične vode.

Koristite kroz plastičnu čašu.

Za uporabu disperzibilnih oblika tableta može se koristiti i plastična čaša. Ovom metodom tablete se stavljaju u šalicu, koja se prethodno ulije 25 ml obične vode. S ovim volumenom tekućine, indikator ljekovite tvari iz koje se proizvodi disperzija ne smije prelaziti 1,5 mg. Šalica vode i tablete ostavi se oko 120 sekundi da se dobije disperzija; Prije uzimanja, potrebno je protresti tekućinu u čaši da bi se otopila tvar. Nakon toga posudu isperite, ulijte još 25 ml obične vode, a zatim je popijte.

Koristi se s nazogastričnom cijevi.

Tablete koje se mogu dispergirati također se mogu primijeniti kroz nazogastričnu cijev. Lijek se stavlja u malu medicinsku posudu u koju se ulije 10 ml obične vode. Zatim pričekajte 1,5 minuta, lagano protresavši čašu. Nakon toga, disperzija se sakuplja unutar štrcaljke i pri niskoj brzini (tijekom 40 sekundi) se ubrizgava kroz nazogastričnu cijev. Štrcaljka se ispire 3 puta, svaki put uzme 5 ml obične vode i zatim se ubrizgava kroz sondu. Zatim se sonda ispere s 10 ml tekućine. Nakon primjene lijeka, nazogastrična cijev treba biti stegnuta najmanje pola sata.

Uvođenjem i mikroemulzijom ciklosporina preko nazogastrične sonde, ovaj postupak treba provesti prije primjene Sertikana. Zabranjeno je miješanje tih lijekova.

[12]

Koristite Everolimus tijekom trudnoće

Nema podataka o primjeni lijeka Sertikan u trudnica.

Tijekom eksperimentalnih ispitivanja zabilježeno je prisustvo toksičnih učinaka na reprodukciju (feto i embriotoksičnost). Nema informacija postoji li rizik za ljudsko tijelo. Zabranjeno je korištenje lijeka u navedenom razdoblju, osim u slučajevima kada se očekuje veća vjerojatnost od liječenja od rizika negativnih posljedica za fetus.

Bolesnici u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju u aktivnoj fazi liječenja Certicanom i 2 mjeseca od trenutka završetka terapije.

Nema dokaza da li se everolimus može izlučiti u majčino mlijeko.

U eksperimentalnim ispitivanjima utvrđeno je da everolimus ili njegovi metabolički elementi brzo prolaze u mlijeko štakora. Zbog toga je dojenje zabranjeno tijekom liječenja.

Kontraindikacije

Kontraindiciran je za primjenu u slučaju jake netolerancije na sirolimus s everolimusom ili drugim elementima lijekova.

Potreban je oprez kada se koristi u takvim situacijama:

• neuspjeh jetre u teškom stadiju (jer učinkovitost i sigurnost everolimusa u osoba s poremećajima rada jetre nisu proučavane, potrebno je pomno pratiti njegove pokazatelje plazme);
• rijetki nasljedni poremećaji - galaktosemija, teška netolerancija na laktozu ili malapsorpcija glukoze-galaktoze;
• kombinacija lijekova s drugim lijekovima koji negativno utječu na rad bubrega.

Svi pacijenti moraju stalno pratiti rad bubrega. Ako se primijeti povećanje razine kreatinina u serumu, potrebno je riješiti pitanje promjene sheme imunosupresivnog liječenja - na primjer, smanjiti količinu ciklosporina.

[11]

Nuspojave Everolimus

Među nuspojavama su:

• lezije zarazne prirode: često infekcije koje su bakterijske, virusne ili gljivične. Ponekad se razvijaju rane;
• poremećaji povezani s limfnom i hematopoetskom funkcijom: leukopenija je najčešća ¹. Vrlo često postoji koagulopatija, a uz tu anemiju ¹ s trombocitopenijom ¹, TTP ili HUS. Ponekad se dogodi hemoliza;
• endokrini poremećaji: hipogonadizam se ponekad primjećuje kod muškaraca (povećanje vrijednosti LH i smanjenje razine testosterona);
• problemi s funkcijom razmjene: razvija se uglavnom hiperlipidemija ili holesterolemija. Hipertrigliceridemija je također česta pojava;
• povrede vaskularne aktivnosti: često se primjećuje venska tromboza, povećanje krvnog tlaka ili limfocela ³;
• lezije respiratornih organa: često se opaža upala pluća. Osim toga, ponekad može doći do intersticijske plućne patologije ili alveolarne proteoze pluća;
• simptomi probavne funkcije: često povraćanje, proljev, bol u predjelu trbuha, pankreatitis i mučnina;
• znakovi povezani s hepatobilijarnom aktivnošću: ponekad postoje hepatitis, žutica, poremećaji funkcije jetre i povećanje vrijednosti AST s ALT i GGT;
• abnormalnosti u potkožnom tkivu i epidermi: akne, angioedem ⁴ i komplikacije u području kirurškog ožiljka često se bilježe. Ponekad se pojavljuju osipi;
• poremećaji mišićnoskeletne strukture: ponekad se primjećuje mijalgija;
• lezije koje djeluju na urinarni trakt: često se javljaju infekcije koje često djeluju na urinarne kanale. Ponekad postoji pijelonefritis ili tubularna nekroza bubrega;
• drugi: često se javljaju bol ili oteklina.

¹  prisutnost učinka ovisnog o dozi; ili se taj učinak najčešće primjećuje kod ljudi koji su uzimali lijek u dozi od 3 mg dnevno.

²  kod osoba s transplantacijom srca.

³  u osoba s transplantacijom bubrega.

⁴  uglavnom kod osoba koje kombiniraju Certikan s ACE inhibitorom.

Predozirati

Tijekom eksperimentalnih ispitivanja otkriven je slab potencijal everolimusa u odnosu na akutni oblik toksičnosti. Kada se daje oralno uz jednokratnu primjenu lijeka u obrocima od 2000 mg / kg, nije bilo smrti ili ozbiljnog trovanja kod štakora s miševima.

Informacije o slučajevima trovanja kod ljudi su iznimno ograničene. Postoji jedna poruka s nenamjernim gutanjem od 1,5 mg lijeka od 2-godišnjeg djeteta, ali nema negativnih simptoma. Nakon jedne pojedinačne oralne primjene u obrocima do 25 mg kod ljudi nakon transplantacije, uočena je normalna podnošljivost lijeka.

Svako predoziranje zahtijeva provedbu postupaka potpore opće naravi.

[13], [14], [15], [16]

Interakcije s drugim lijekovima

Metabolizam everolimusa uglavnom ima intrahepatički put; dio procesa odvija se unutar intestinalne stijenke pomoću izoenzima CYP3A4. Istovremeno, tvar djeluje kao supstrat proteina koji nosi P-glikoprotein. Prema tome, lijekovi koji djeluju s CYP3A4 elementom ili P-glikoproteinom mogu utjecati na apsorpciju i daljnju eliminaciju ove komponente. Kombiniranje Sertikana sa snažnim induktorima ili inhibitorima komponente CYP3A4 je zabranjeno. Agensi koji inhibiraju P-glikoprotein mogu oslabiti proces otpuštanja komponente lijeka iz intestinalnih stanica, kao i povećati njegove serumske indekse.

Kada je korišten in vitro element, everolimus je bio konkurentna tvar koja usporava aktivnost CYP3A4 s CYP2D6, što potencijalno povećava vrijednosti lijekova u plazmi čije se izlučivanje događa uz pomoć tih enzima. Zbog toga je potrebno vrlo pažljivo kombinirati lijekove sa supstratima komponenata CYP3A4 i CYP2D6, koji imaju uski indeks lijeka. Svi testovi interakcije tipa in vivo izvedeni su bez kombinacije s ciklosporinom.

Ciklosporin, usporava CYP3A4 ili P-glikoprotein.

Razina bioraspoloživosti everolimusa značajno se povećava kada se koristi zajedno s ciklosporinom. Prilikom testiranja jednokratnog udjela mikroemulzije ciklosporina, kod volontera je povećana vrijednost AUC everolimusa za 168% (s 46% na 365%), au isto vrijeme vrijednosti Cmax - za 82% (od 25% do 158%) u usporedbi s primjenom isključivo Sertikana. U slučaju korekcije ciklusa ciklosporina, također može biti potrebna promjena vrijednosti doziranja everolimusa.

Terapeutska vrijednost učinka lijeka na farmakokinetičke karakteristike ciklosporina u osoba s transplantiranim bubrezima ili srcem, uz korištenje mikroemulzije potonjeg, je minimalna.

Rifampicin, koji je induktor aktivnosti elementa CYP3A4.

Volonteri koji su ranije koristili rifampicin u više serija, uz daljnju primjenu Sertikana u dozi od 1 puta, pokazali su gotovo trostruko povećanje vrijednosti everolimusa, kao i smanjenje AUC za 63% i Cmax za 58%. Stoga, kombinirati lijek s rifampicin je zabranjeno.

Osobe koje koriste tvari koje usporavaju aktivnost HMG-CoA reduktaze potrebno je pratiti na pojavu rabdomiolize i drugih negativnih znakova u skladu s preporukama za gore opisane lijekove.

Ostale moguće terapijske interakcije.

Tvari koje umjereno inhibiraju djelovanje CYP3A4 s P-glikoproteinom mogu povećati krvne indekse everolimusa (na primjer, antimikotici - flukonazol; makrolidni antibiotici - eritromicin; osim toga, BPC - nikardipin s verapamilom i diltiazemom, koji usporavaju antifakcin - antifaccin - antifakcin - antifungalni - s diltiazemom i diltiazemom. ).

Elementi koji induciraju aktivnost CYP3A4 mogu povećati procese razmjene everolimusa i sniziti razinu u krvi (kao što je gospina trava, antikonvulzivi (fenobarbital s karbamazepinom i fenitoinom) i lijekovi koji se koriste kod HIV-a (nevirapin s efavirenzom)).

Sok od grejpa i sam po sebi utječe na aktivnost hemoproteina P450, kao i P-glikoproteina, zbog čega je potrebno odbiti njihov unos tijekom liječenja Certicanom.

Cijepljenje.

Imunosupresivi mogu utjecati na tjelesni odgovor na cjepiva, tako da kada se koriste lijekovi, učinak cijepljenja može biti oslabljen. Potrebno je odbiti uvođenje živih cjepiva.

[17], [18]

Uvjeti skladištenja

Certifikat se mora čuvati na tamnom, suhom mjestu, zaštićenom od male djece. Temperaturne vrijednosti - ne više od 25 ° C.

[19]

Rok trajanja

Certifikat se može primjenjivati tijekom razdoblja od 36 mjeseci od prodaje lijeka.

[20]

Primjena kod djece

Postoji premalo informacija o uporabi lijekova u pedijatriji, pa se obično ne preporučuje za ovu skupinu bolesnika. Iako postoje ograničene informacije o uvođenju lijekova za djecu tijekom transplantacije bubrega.

Analoga

Analogi lijeka su Arava, Mifortik, Xelianz i Baksmun s Moofiletom i Zenapaxom, kao i Panimmun, Imusporin, Remikeid i Imufet s Neo-Leumom i Lifemunom. Na popisu se nalaze i Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept s Ekvorelom i Raptiva s Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]