Sertican

Certican ima imunosupresivni učinak. Njegov aktivni sastojak je everolimus, inhibitor proliferativne signalne aktivnosti.

Everolimus ima imunosupresivno djelovanje, usporavajući proces proliferacije T-stanica, koje imaju antigenski aktiviranu prirodu, a uz to i klonsku ekspanziju, koja se razvija pod utjecajem posebnih IL T-stanica (na primjer, kao što su IL-2 s IL-15). Tvar usporava kretanje signala unutar stanica, što normalno uzrokuje staničnu proliferaciju, koja se razvija tijekom sinteze faktora rasta ovih T-stanica s prikladnim završetcima. Kada everolimus blokira ovaj signal, dioba stanica se zaustavlja u G1 fazi staničnog ciklusa.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacije Serticana

Koristi se za sprječavanje mogućeg odbacivanja transplantiranog srca ili bubrega kod osoba s umjerenim ili niskim imunološkim rizikom koje se podvrgavaju osnovnom imunosupresivnom liječenju mikroemulzijom ciklosporina i GCS-om.

Otpustite obrazac

Komponenta se oslobađa u tabletama od 0,25, 0,5 i 0,75 ili 1 mg - 10 komada unutar ćelijske ploče. U kutiji - 5, 6 i 10 ili 25 ploča.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodinamiku

Na molekularnoj razini, everolimus tvori vezu s citoplazmatskim proteinom (FKBP-12). Everolimus usporava fosforilaciju kinaze p70 S6 stimulirane faktorom rasta. Budući da je taj proces pod kontrolom FRAP elementa (nazvanog m-TOR), ova informacija sugerira da se veza everolimus-FKBP-12 sintetizira s FRAP elementom.

FRAP komponenta je ključni regulatorni protein koji kontrolira rast, proliferaciju i metabolizam stanica; poremećaj FRAP-a može objasniti zastoj staničnog ciklusa izazvan everolimusom. To sugerira da everolimus ima drugačiji način djelovanja od ciklosporina. U predkliničkim modelima alografta, utvrđeno je da je everolimus učinkovitiji u kombinaciji s ciklosporinom nego bilo koji od njih zasebno.

Everolimus nije ograničen samo na aktivnost T-stanica. Inhibira proliferaciju stanica stimuliranu faktorima rasta, i hematopoetskih i nehematopoetskih (npr. stanica glatkih mišića). Proliferacija intravaskularnih stanica glatkih mišića stimulirana faktorima rasta, potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i koja dovodi do stvaranja neointime, ključni je element u patogenezi kroničnog odbacivanja.

Eksperimentalni testovi otkrili su usporavanje stvaranja neointime kod štakora koji su podvrgnuti alotransplantaciji aorte.

[ 5 ]

Farmakokinetika

Apsorpcija.

Kada se primjenjuje oralno, razina Cmax se opaža nakon 1-2 sata. Kod osoba nakon transplantacije, vrijednosti everolimusa u krvi proporcionalne su dozi u rasponu doziranja od 0,25-15 mg. Uzimajući u obzir razinu AUC-a, relativna bioraspoloživost disperzibilnih tableta u usporedbi s konvencionalnim iznosi 90%.

Vrijednosti Cmax i AUC tvari smanjile su se za 60% odnosno 16% kada se lijek uzimao s vrlo masnom hranom. Kako bi se smanjila varijabilnost ovih parametara, preporučuje se primjena Certicana sa ili bez hrane.

Distribucijski procesi.

Omjer vrijednosti everolimusa u krvi i plazmi je u rasponu od 17-73% i određen je vrijednostima u rasponu od 5-5000 ng/mL.

U dobrovoljaca i osoba s umjerenim oštećenjem jetre, sinteza proteina plazme iznosi približno 74%. Konačni VSS u primatelja bubrežnog transplantata koji se podvrgavaju postupcima održavanja iznosi 342±107 l.

Procesi razmjene.

Everolimus je supstrat komponente CYP3A4 zajedno s P-glikoproteinom. Ključni metabolički putevi su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Glavne metaboličke jedinice (postoje ih 2) nastaju tijekom hidrolize cikličkog laktona. Nemaju zamjetan imunosupresivni učinak. Everolimus se uglavnom nalazi unutar krvožilnog sustava.

Izlučivanje.

Kada je jedna doza radioaktivno obilježenog everolimusa primijenjena primateljima transplantata koji su primali ciklosporin, većina radioaktivnosti (80%) izlučena je u stolici, a samo 5% u urinu. Nije pronađen nepromijenjeni element ni u urinu ni u stolici.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Doziranje i administracija

Lijek se koristi oralno - ili stalno s hranom ili stalno bez nje.

U početku, osobe s transplantiranim bubregom ili srcem trebaju koristiti 0,75 mg lijeka 2 puta dnevno. Trebali biste ga početi koristiti što je prije moguće nakon transplantacije. Dnevna doza lijeka uvijek se dijeli u 2 doze. Lijek treba uzimati istovremeno s mikroemulzijom ciklosporina.

Može biti potrebno promijeniti režim doziranja lijeka uzimajući u obzir dobivene parametre plazme, osobni odgovor na terapiju, toleranciju, kao i promjene u istodobnom liječenju lijekovima i kliničkoj slici. Promjena režima doziranja dopuštena je u intervalima od 4-5 dana.

Ljudi koji predstavljaju negroidnu rasu.

Incidencija akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom veća je u ovoj skupini pacijenata (u usporedbi s drugima). Na temelju ograničenih trenutno dostupnih informacija, crnim pacijentima može biti potrebna povećana doza Certicana kako bi se postigao učinak sličan onome uočenom kod drugih pacijenata koji uzimaju lijek u standardnim dozama za odrasle. Trenutne informacije o sigurnosti i učinkovitosti lijeka ne dopuštaju specifične preporuke za primjenu everolimusa kod crnih pacijenata.

Koristi se za probleme s funkcijom jetre.

U bolesnika s nedostatkom, bazalne razine everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti.

U umjerenim ili blagim slučajevima insuficijencije, dozu lijeka treba smanjiti za otprilike polovicu u odnosu na prosječnu dozu u situacijama kada se koristi kombinacija 2 od sljedećih parametara: bilirubin je >34 μmol/L (ili >2 mg/dL); albumin je <35 g/L (ili <3,5 g/dL); INR vrijednost je >1,3 (produljenje PT >4 sekunde). Naknadna titracija doze provodi se uzimajući u obzir podatke iz praćenja lijeka.

Nema studija o everolimusu kod osoba s teškom bolešću.

Medicinski nadzor.

Razine everolimusa u punoj krvi treba kontinuirano pratiti. Analize izloženosti i učinkovitosti te izloženosti i sigurnosti pokazale su da osobe s C0 vrijednostima >3 ng/mL imaju manju vjerojatnost da će im biopsijom dijagnosticirano akutno odbacivanje srca ili bubrega u usporedbi s osobama s C0 vrijednostima <3 ng/mL. Preporučuje se da razina everolimusa u lijeku ne bude veća od 8 ng/mL. Razine veće od 12 ng/mL nisu proučavane. Razine everolimusa mjerene su kromatografijom.

Važno je pratiti razinu everolimusa u krvi u bolesnika s oštećenjem jetre kada se primjenjuje istodobno s jakim induktorima ili inhibitorima CYP3A4, prilikom prelaska na drugu terapijsku formulaciju ili prilikom značajnog smanjenja doze ciklosporina.

Razina everolimusa u krvi nešto je niža tijekom primjene disperzibilnih tableta nego nakon primjene konvencionalnih tableta. Preporučuje se prilagodba doze na temelju vrijednosti C0 everolimusa zabilježenih više od 4-5 dana nakon prethodne prilagodbe. Budući da ciklosporin stupa u interakciju s everolimusom, razina potonjeg može se smanjiti u slučaju značajnog smanjenja razine ciklosporina (C0 < 50 ng/mL).

Režimi doziranja ciklosporina u kombinaciji s Certicanom u osoba nakon transplantacije bubrega.

Lijek je zabranjen za dugotrajnu upotrebu u punoj dozi zajedno s ciklosporinom. Smanjenje doze ciklosporina u bolesnika nakon transplantacije bubrega koji su koristili Certican rezultiralo je poboljšanjem bubrežne funkcije. Potrebno je smanjiti dozu ciklosporina odmah nakon transplantacije. U tom slučaju, preporučene rezidualne vrijednosti ciklosporina u krvnoj plazmi nakon 12 sati od trenutka primjene lijeka (C0 promatranje) jednake su:

• za razdoblje do 1 mjeseca – 100-200 ng/ml;
• do 2-3 mjeseca – 75-150 ng/ml;
• do 4-5 mjeseci – 50-100 ng/ml;
• do 0,5-1 godine – 25-50 ng/ml.

Prije smanjenja doze ciklosporina, potrebno je potvrditi da su razine Certicana (C0) u krvi u stanju dinamičke ravnoteže ≥3 ng/mL.

Odgovarajući režimi doziranja ciklosporina kada se primjenjuje s Certicanom u ljudi nakon transplantacije srca.

U bolesnika koji su imali transplantaciju srca, tijekom faze održavanja, dozu ciklosporina treba smanjiti nakon 1 mjeseca od datuma transplantacije kako bi se poboljšala funkcija bubrega. Ako bubrežna disfunkcija napreduje ili ako su izračunate vrijednosti Cl kreatinina <60 ml u minuti, treba promijeniti režim liječenja.

Podaci dobiveni iz kliničkih ispitivanja upućuju na to da bi, kada se everolimus koristi u ovoj skupini pacijenata, ciljane razine ciklosporina u plazmi na temelju opažanja C0 trebale biti:

• 200-300 ng/ml u prvom mjesecu nakon transplantacije;
• 150-250 ng/ml – nakon 2 mjeseca;
• 100-200 ng/ml – nakon 3-4 mjeseca;
• 75-150 ng/ml – nakon 5-6 mjeseci;
• 50-100 ng/ml – nakon 7-12 mjeseci.

Prije smanjenja doze ciklosporina, potrebno je osigurati da je razina everolimusa u krvi (C0) u stanju dinamičke ravnoteže 3 ng/mL ili viša.

U slučajevima transplantacije srca, postoje ograničene informacije o doziranju lijeka pri vrijednostima C0 ciklosporina od 50-100 ng/mg nakon 1 godine nakon transplantacije.

Sheme za korištenje tabletnog oblika lijeka.

Tablete se uzimaju cijele, bez drobljenja, a lijek se ispire običnom vodom (1 čaša).

Primjena putem oralne štrcaljke od 10 ml.

U slučaju primjene disperzibilne tablete, dopušteno je koristiti oralnu štrcaljku - lijek se stavlja unutra. Za pripremu disperzije s volumenom tekućine unutar štrcaljke od 10 ml (ovo je njezin puni kapacitet), može se koristiti maksimalno 1,25 mg lijeka.

Nakon što se tableta umetne, u špricu se doda voda do razine od 5 ml, zatim se pričeka 1,5 minutu, lagano protresući špricu. Kada se formira disperzija, tvar se ubrizgava iz šprice izravno u usta. Nakon toga se štrcaljka ispere, u nju se uvuče 5 ml obične vode i ubrizga se u usta. Zatim je potrebno popiti još 10-100 ml obične vode.

Koristiti kroz plastičnu čašu.

Za uzimanje disperzibilne tablete može se koristiti i plastična čaša. Kod ove metode tablete se stavljaju u čašu u koju je uliveno 25 ml obične vode. S ovim volumenom tekućine, količina ljekovite tvari od koje se priprema disperzija ne smije prelaziti 1,5 mg. Čaša s vodom i tabletama ostavlja se otprilike 120 sekundi da se formira disperzija; prije uzimanja, tekućinu u čaši treba protresti kako bi se tvar otopila. Nakon toga, čaša se ispere, u nju se ulije još 25 ml obične vode, a zatim se popije.

Koristiti s nazogastričnom sondom.

Disperzibilne tablete mogu se primijeniti i putem nazogastrične sonde. Lijek se stavlja u malu medicinsku čašicu u koju se ulije 10 ml obične vode. Zatim se pričeka 1,5 minutu, lagano protresući čašicu. Nakon toga, disperzija se uvlači u štrcaljku i primjenjuje se malom brzinom (tijekom 40 sekundi) kroz nazogastričnu sondu. Štrcaljka s čašicom se ispire 3 puta, svaki put se uvlači 5 ml obične vode, a zatim se ubacuje kroz sondu. Zatim se sonda ispire s 10 ml tekućine. Nakon upotrebe lijeka, nazogastrična sonda mora se stegnuti najmanje pola sata.

Prilikom primjene ciklosporinske mikroemulzije putem nazogastrične sonde, ovaj postupak treba provesti prije upotrebe Certicana. Ovi se lijekovi ne smiju miješati.

[ 12 ]

Koristite Serticana tijekom trudnoće

Nema informacija o primjeni Certicana kod trudnica.

Tijekom eksperimentalnih ispitivanja uočeni su toksični učinci na reprodukciju (feto- i embriotoksičnost). Nema podataka o tome postoji li rizik za ljudski organizam. Zabranjeno je koristiti lijek tijekom navedenog razdoblja, osim u situacijama kada je vjerojatna korist od liječenja veća od rizika od negativnih posljedica za fetus.

Pacijenti reproduktivne dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju tijekom aktivne faze terapije Certicanom i 2 mjeseca nakon njezina završetka.

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko.

U eksperimentalnim ispitivanjima utvrđeno je da everolimus ili njegove metaboličke komponente brzo prelaze u mlijeko štakora. Zbog toga je dojenje zabranjeno tijekom liječenja.

Kontraindikacije

Kontraindicirano za primjenu u slučajevima teške intolerancije na sirolimus s everolimusom ili drugim komponentama lijeka.

Potreban je oprez pri korištenju u sljedećim situacijama:

• teško zatajenje jetre (budući da učinkovitost i sigurnost everolimusa kod osoba sa zatajenjem jetre nisu proučavane, njegove razine u plazmi treba pažljivo pratiti);
• rijetki nasljedni poremećaji - galaktozemija, teška intolerancija na laktozu ili malapsorpcija glukoze-galaktoze;
• kombinacija lijeka s drugim lijekovima koji negativno utječu na funkciju bubrega.

Svim pacijentima koji se liječe treba kontinuirano pratiti bubrežnu funkciju. Ako se razina kreatinina u serumu povisi, režim imunosupresiva treba modificirati, na primjer smanjenjem doze ciklosporina.

[ 11 ]

Nuspojave Serticana

Nuspojave uključuju:

• lezije zarazne prirode: često infekcije bakterijskog, virusnog ili gljivičnog podrijetla. Ponekad se razviju lezije rana;
• ^{poremećaji povezani s limfnom i hematopoetskom funkcijom: leukopenija 1} je najčešća. Koagulopatija je prilično česta, kao i anemija ¹ s trombocitopenijom ¹, TTP ili HUS. Ponekad se razvije hemoliza;
• endokrini poremećaji: ponekad muškarci doživljavaju hipogonadizam (povećane razine LH i smanjene razine testosterona);
• problemi s metaboličkom funkcijom: uglavnom se razvija hiperlipidemija ili -kolesterolemija. Hipertrigliceridemija je također prilično česta;
• vaskularni poremećaji: često se opažaju venska tromboza, povišen krvni tlak ili limfokela ³;
• Oštećenje dišnog sustava: često se opaža upala pluća. Osim toga, ponekad se može pojaviti intersticijska patologija pluća ili alveolarna proteinoza pluća;
• simptomi od strane probavne funkcije: često se javljaju povraćanje, proljev, bol u trbuhu, pankreatitis i mučnina;
• znakovi povezani s hepatobilijarnom aktivnošću: ponekad se opaža hepatitis, žutica, disfunkcija jetre i porast vrijednosti AST-a s ALT-om i GGT-om;
• poremećaji u potkožnom tkivu i epidermi: često se opažaju akne, Quinckeov edem ⁴ i komplikacije u području kirurškog ožiljka. Ponekad se javlja osip;
• poremećaji mišićno-koštanog sustava: ponekad se opaža mialgija;
• Lezije mokraćnog sustava: često se javljaju infekcije mokraćnog sustava. Ponekad se opaža pijelonefritis ili nekroza bubrežnih tubula;
• drugi: često se primjećuje bol ili oteklina.

¹ prisutnost učinka ovisnog o dozi; ili je takav učinak najčešće uočen kod osoba koje su koristile lijek u dozi od 3 mg dnevno.

² kod osoba s transplantacijom srca.

³ kod osoba s transplantiranim bubregom.

⁴ uglavnom kod osoba koje kombiniraju Certican s ACE inhibitorima.

Predozirati

U eksperimentalnim studijama je pokazano da everolimus ima nizak potencijal za akutnu toksičnost. Nije uočena smrt ili teška toksičnost kod štakora ili miševa nakon jednokratne oralne doze od 2000 mg/kg.

Podaci o ljudskoj intoksikaciji su izuzetno ograničeni. Postoji jedno izvješće o dvogodišnjem djetetu koje je slučajno progutalo 1,5 mg lijeka, ali nisu se pojavile nuspojave. Nakon jednokratne oralne primjene do 25 mg, kod primatelja transplantata uočena je normalna tolerancija lijeka.

U slučaju bilo kakvog predoziranja, potrebne su opće potporne mjere.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Everolimus se metabolizira prvenstveno intrahepatično; dio procesa odvija se i unutar crijevne stijenke putem izoenzima CYP3A4. Osim toga, tvar djeluje kao supstrat za protein koji nosi P-glikoprotein. Stoga, apsorpcija i naknadna eliminacija ove komponente mogu biti pogođeni lijekovima koji stupaju u interakciju s elementom CYP3A4 ili P-glikoproteinom. Kombiniranje Certicana s potentnim induktorima ili inhibitorima komponente CYP3A4 je zabranjeno. Sredstva koja inhibiraju P-glikoprotein mogu oslabiti proces oslobađanja komponente lijeka iz crijevnih stanica, kao i povećati njezine razine u serumu.

Kada se koristila in vitro, komponenta everolimusa bila je kompetitivna tvar koja je inhibirala aktivnost CYP3A4 s CYP2D6, što je potencijalno povećalo razinu lijekova u plazmi koje izlučuju ti enzimi. Stoga je potreban veliki oprez pri kombiniranju lijekova sa supstratima komponenti CYP3A4 i CYP2D6 koje imaju uski indeks lijekova. Svi in vivo testovi interakcija provedeni su bez kombinacije s ciklosporinom.

Ciklosporin, koji inhibira aktivnost CYP3A4 ili P-glikoproteina.

Bioraspoloživost everolimusa značajno se povećava kada se primjenjuje s ciklosporinom. Prilikom ispitivanja pojedinačne doze ciklosporinske mikroemulzije kod dobrovoljaca, vrijednost AUC-a everolimusa povećala se za 168% (s 46% na 365%), a istovremeno i vrijednost Cmax za 82% (s 25% na 158%) u usporedbi s primjenom samog Certicana. U slučaju korekcije režima doziranja ciklosporina, možda će biti potrebno promijeniti doze everolimusa.

Terapijski značaj učinka lijeka na farmakokinetičke karakteristike ciklosporina kod osoba s transplantiranim bubregom ili srcem koje koriste potonju mikroemulziju je minimalan.

Rifampicin, koji je induktor aktivnosti CYP3A4 elementa.

Kod dobrovoljaca koji su prethodno koristili rifampicin u više doza, uz naknadnu primjenu Certicana u jednoj dozi, uočeno je gotovo trostruko povećanje vrijednosti Cl everolimusa, kao i smanjenje AUC-a za 63% i Cmax-a za 58%. Stoga je kombiniranje lijeka s rifampicinom zabranjeno.

Osobe koje koriste tvari koje inhibiraju aktivnost HMG-CoA reduktaze trebaju se pratiti zbog pojave rabdomiolize i drugih nuspojava u skladu s preporukama za gore opisane lijekove.

Druge moguće terapijske interakcije.

Tvari koje umjereno inhibiraju djelovanje CYP3A4 s P-glikoproteinom mogu povećati razinu everolimusa u krvi (na primjer, antifungalni lijekovi - flukonazol; makrolidni antibiotici - eritromicin; a također i CCB-i - nikardipin s verapamilom i diltiazemom; inhibitori proteaze - indinavir s nelfinavirom i amprenavirom).

Elementi koji induciraju aktivnost CYP3A4 sposobni su pojačati metaboličke procese everolimusa i smanjiti njegovu razinu u krvi (među njima su gospina trava, antikonvulzivi (fenobarbital s karbamazepinom i fenitoinom) i lijekovi koji se koriste za HIV (nevirapin s efavirenzom)).

Sok od grejpa i sam grejp utječu na aktivnost hemoproteina P450, kao i P-glikoproteina, zbog čega je potrebno prekinuti njihovo uzimanje tijekom liječenja Certicanom.

Cijepljenje.

Imunosupresivi mogu utjecati na tjelesni odgovor na cjepiva, pa se pri korištenju lijekova učinak cijepljenja može oslabiti. Potrebno je odbiti primjenu živih cjepiva.

[ 17 ], [ 18 ]

Uvjeti skladištenja

Certican treba čuvati na tamnom, suhom mjestu, izvan dohvata male djece. Temperaturne vrijednosti ne smiju prelaziti 25°C.

[ 19 ]

Rok trajanja

Certican je odobren za uporabu u razdoblju od 36 mjeseci od datuma prodaje lijeka.

[ 20 ]

Primjena kod djece

Vrlo je malo informacija o primjeni lijeka u pedijatriji, stoga se obično ne preporučuje ovoj skupini pacijenata. Iako postoje ograničene informacije o primjeni lijeka kod djece tijekom transplantacije bubrega.

Analogi

Analozi lijeka su Arava, Myfortic, Xeljanz i Baxmun s Mofiletom i Zenapaxom, kao i Panimun, Imusporin, Remicade i Imufet s Neolemom i Lifemunom. Na popisu su i Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept s Ekvoralom i Raptiva s Tysabrijem.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]