Fenilpiruvinska oligofrenija ili fenilketonurija

Prema statistikama, kod jednog od 10-15 tisuća novorođenčadi dijagnosticira se genetski određena neurokognitivna patologija - fenilpiruvična oligofrenija, koja se razvija zbog kongenitalnog poremećaja metabolizma esencijalne aminokiseline fenilalanina.

Bolest je prvi put identificirana 1930-ih u Norveškoj od strane liječnika Ivara Foellinga, koji ju je nazvao hiperfenilalaninemijom. Danas se patologija obično naziva fenilketonurija, a njezin kod prema ICD-u 10 je E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzroci fenilpiruvične oligofrenije

Genetski uzroci fenilpiruvične oligofrenije su recesivno nasljeđivanje kod djeteta od roditelja koji su nositelji dva mutirana alela enzima fenilalanin hidroksilaze (fenilalanin-4-monooksigenaze). Kao rezultat toga, djetetu potpuno ili djelomično nedostaje ovaj enzim, koji je neophodan za razgradnju fenilalanina (proteinogene α-amino-β-fenilpropionske kiseline) u tirozin [2-amino-3-(4-hidroksifenil)propanoinske kiseline].

Genetičari su utvrdili da je patogeneza ove bolesti povezana s više od 500 različitih homozigotnih ili heterozigotnih strukturnih mutacija na kromosomu 12 - u genima jetrenog enzima fenilalanin hidroksilaze 12q23.2 ili 12q22-q24.1. Mutacija gena dovodi do činjenice da se razina ovog enzima, potrebnog za oksidaciju fenilalanina sadržanog u proteinskoj hrani, smanjuje za 4 ili više puta.

Kao rezultat toga, s jedne strane, dolazi do nakupljanja viška fenilalanina u krvi, što je toksično za razvoj mozga. U tom slučaju, fenilalanin, koji se ne može pretvoriti u tirozin, razgrađuje se deaminacijom kako bi nastao fenilpiruvinska kiselina (2-okso-3-fenilpropionska kiselina ili fenilpiruvat). Ova kiselina se, pak, pretvara u feniloctenu kiselinu (fenilacetat) i fenilmliječnu kiselinu (fenillaktat), koje negativno utječu na stanice mozga i središnjeg živčanog sustava.

S druge strane, primarni uzroci fenilpiruvične oligofrenije (kongenitalni nedostatak fenilalanin hidroksilaze i njegova posljedica - višak fenilalanina) dovode do smanjenja razine drugih aminokiselina u mozgu (triptofan, treonin, metionin, valin, izoleucin, leucin), što potpuno remeti proces biosinteze neurotransmitera koji prenose živčane impulse - dopamina i norepinefrina - i uzrokuje progresivno oštećenje mentalnog i fizičkog razvoja kod djece.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomi fenilpiruvične oligofrenije

Višak fenilalanina u tijelu očituje se kod dojenčadi, a prvi znakovi su: letargija i pospanost; problemi sa sisanjem; konvulzije; povraćanje; ekcematozne lezije epiderme; pljesniv (mišji) miris tijela, urina i daha (zbog povećanog sadržaja fenilacetata, koji se oksidira u fenilketone).

Uočavaju se sljedeći tipični simptomi fenilpiruvične oligofrenije: zaostajanje u rastu; mišićna hiperkineza, tremor ili smanjeni mišićni tonus; psihotični napadi praćeni nemotiviranom razdražljivošću i ljutnjom; smanjene intelektualne sposobnosti ili mentalna retardacija.

Djeca s fenilketonurijom također imaju hipopigmentaciju - znatno svjetliju i tanju boju kože, kose i očiju u usporedbi s roditeljima. Neposredni uzrok ovog simptoma je nedostatak tirozina koji, kada se oksidira u melanocitima epiderme, tvori pigment melanin.

Kao što su primijetili stručnjaci iz područja dječje psihijatrije, klinička slika fenilpiruvične oligofrenije ovisi o stupnju oštećenja moždanih stanica, a beba s patologijom može se činiti normalnom tijekom prvih nekoliko mjeseci života. Ako bolest nije otkrivena odmah nakon rođenja, a dijete nije dugo primalo liječenje, posljedice slijede: nepovratno oštećenje mozga i njegove komplikacije u obliku teške ili duboke mentalne retardacije (imbecilnost ili idiocija).

A tada se mogu pojaviti sljedeći simptomi fenilpiruvične oligofrenije: nizak rast, kraniofacijalne abnormalnosti (mikrocefalija, izbočena gornja čeljust, široko razmaknuti zubi, poremećen razvoj zubne cakline), povišen mišićni tonus i tetivni refleksi, hiperaktivnost, loša koordinacija pokreta i nespretan hod, povećana razdražljivost i drugi problemi u ponašanju i neurološki problemi, sve do mentalnih poremećaja.

Dijagnoza fenilpiruvične oligofrenije

Rana dijagnoza fenilpiruvične oligofrenije i brzo liječenje izuzetno su važni, smanjujući rizik od razvoja mentalne retardacije s 80-90% na 6-8% (prema CLIMB-u - Nacionalnom informacijskom centru za metaboličke bolesti, UK).

U tu svrhu, neonatalni probir na fenilketonuriju treba provesti kod dojenčadi treći do četvrti dan nakon rođenja (u iznimnim okolnostima između 5. i 8. dana) mikrobiološkim testom krvi na sadržaj fenilalanina – tzv. Guthriejevim testom.

Biokemijski testovi urina na fenilpiruvat također otkrivaju fenilketonuriju kod novorođenčadi, ali ovaj test treba napraviti tek 10-12 dana nakon rođenja. Stoga je međunarodni dijagnostički standard određivanje koncentracije fenilalanina u krvnoj plazmi.

Suvremena instrumentalna dijagnostika temeljena na novim tehnologijama poput tandemske masene spektrometrije omogućuje nam otkrivanje mnogih kongenitalnih metaboličkih poremećaja koji dovode do intelektualnih teškoća. To osigurava diferencijalnu dijagnostiku genetskih metaboličkih patologija, uključujući: galaktozemiju, ketonuriju (poremećaji metabolizma leucina, izoleucina i valina), homocistinuriju, glutarnu aciduriju, izovalerijsku acidemiju, anemiju srpastih stanica, tirozinemiju, kongenitalni hipotireoidizam itd.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liječenje fenilpiruvične oligofrenije

Dijetoterapija je praktički jedini učinkovit tretman za fenilpiruvičnu oligofreniju, koji omogućuje normalan razvoj mozga. Ali pri započinjanju liječenja djece starije od tri ili četiri godine, dijetoterapija neće ukloniti simptome već nastale patologije.

Dojenčad s nedostatkom fenilalanin hidroksilaze ne može konzumirati majčino mlijeko, a za njih postoje posebne formule bez fenilalanina - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 i pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Dijeta isključuje konzumaciju mesa, ribe, peradi, mlijeka, jaja, sira, svježeg sira, sladoleda, mahunarki, orašastih plodova i mnogih drugih proizvoda koji sadrže proteine. Kazein hidrolizat se koristi kao zamjena za zabranjene proizvode kako bi se održala ravnoteža proteina u tijelu - mješavina aminokiselina bez fenilalanina ekstrahirana iz mliječnih proteina (lijekovi Berlofan ili Ipofenat).

Ako su ranije liječnici vjerovali da uzimanje mješavina bez fenilalanina i pridržavanje posebne prehrane treba nastaviti do 10 godina (to jest, do završetka procesa mijelinizacije mozga), sada je poznato da prekid liječenja može dovesti do intenzivnijeg tijeka fenilpiruvične oligofrenije i nepovratnih posljedica. Dok pacijenti koji se pridržavaju dijetalnih ograničenja ne pokazuju nikakve simptome.

Danas su lijekovi za liječenje fenilpiruvične oligofrenije (fenilketonurije) predstavljeni lijekom Kuvan na bazi sapropterin dihidroklorida - sintetske zamjene za kofaktor enzima fenilalanin hidroksilaze tetrahidrobiopterina (BH4). Tablete Kuvana, otopljene u vodi, uzimaju se jednom dnevno - ujutro, tijekom obroka. Doza se izračunava individualno - u skladu s tjelesnom težinom pacijenta (10 mg po kilogramu). Nuspojave lijeka uključuju vodenasti iscjedak iz nosa, začepljenost nosa, glavobolju, bol u grkljanu, povraćanje, proljev i povremeno - bol u trbuhu. Uzimanje ovog lijeka ne poništava dijetu protiv fenilalanina. Upute za lijek napominju da njegova primjena kod djece mlađe od četiri godine nije proučavana.

U ovom slučaju, liječenje fenilpiruvične oligofrenije provodi se uz stalno praćenje razine fenilalanina u krvi.

Fenilpiruvična oligofrenija ili fenilketonurija je nasljedna bolest i ne može se spriječiti. Međutim, prilikom planiranja djece moguća je prevencija - enzimski test krvi i genetski test kako bi se utvrdilo jesu li budući roditelji nositelji mutiranog gena. Testovi fenilalanina u krvi mogu se provesti i tijekom trudnoće.

Kako piše u časopisu Journal of Inherited Metabolic Disease, „prognoza za pacijente s ovom patologijom, ako se ne liječi, jest maksimalni životni vijek do 30 godina u statusu osobe s invaliditetom s teškim oštećenjem moždane funkcije (budući da će se razina fenilalanina u krvi s vremenom povećavati), a uz liječenje - do starosti, s visokim obrazovanjem i uspješnom karijerom.“