Fiziologija epifize (pinealne žlijezde)

Epifiza, ili epifiza, je izraslina krova treće moždane komore. Prekrivena je vezivnotkivnom kapsulom, iz koje se niti protežu prema unutra, dijeleći organ na režnjeve. Režnjevi parenhima sadrže pinealocite i glija stanice. Među pinealocitima razlikuju se veće, svjetlije stanice i manje, tamne stanice. Značajka krvnih žila epifize je, očito, odsutnost bliskih kontakata između endotelnih stanica, zbog čega je krvno-moždana barijera u ovom organu insolventna. Glavna razlika između epifize sisavaca i odgovarajućeg organa nižih vrsta je odsutnost osjetljivih fotoreceptorskih stanica. Većinu živaca epifize predstavljaju vlakna stanica gornjih cervikalnih simpatičkih ganglija. Živčani završetci tvore mreže oko pinealocita. Nastavci potonjih dodiruju krvne žile i sadrže sekretorne granule. Epifiza je posebno uočljiva u mladoj dobi. Do puberteta se njezina veličina obično smanjuje, a kasnije se u njoj talože kalcijeve i magnezijeve soli. Takva kalcifikacija često omogućuje jasno uočavanje epifize na rendgenskim snimkama lubanje. Masa epifize kod odrasle osobe iznosi približno 120 mg.

Aktivnost epifize ovisi o periodičnosti osvjetljenja. Na svjetlu su sintetski i sekretorni procesi u njoj inhibirani, a u mraku su pojačani. Svjetlosni impulsi percipiraju receptori mrežnice i ulaze u centre regulacije simpatičkog živčanog sustava mozga i leđne moždine, a zatim u gornje cervikalne simpatičke ganglije, gdje dolazi do inervacije epifize. U mraku inhibitorni živčani utjecaji nestaju, a aktivnost epifize se povećava. Uklanjanje gornjih cervikalnih simpatičkih ganglija dovodi do nestanka ritma aktivnosti unutarstaničnih enzima epifize, koji sudjeluju u sintezi njezinih hormona. Živčani završetci koji sadrže noradrenalin povećavaju aktivnost tih enzima putem staničnih beta receptora. Čini se da ova okolnost proturječi podacima o inhibitornom učinku pobuđivanja simpatičkih živaca na sintezu i lučenje melatonina. Međutim, s jedne strane, pokazano je da se pod uvjetima osvjetljenja sadržaj serotonina u žlijezdi smanjuje, a s druge strane, otkrivena je uloga kolinergičkih vlakana u regulaciji aktivnosti oksiindol-O-metiltransferaze (OIOMT) epifize.

Kolinergička regulacija aktivnosti pinealne žlijezde potvrđena je prisutnošću acetilkolinesteraze u ovom organu. Gornji cervikalni gangliji također služe kao izvor kolinergičkih vlakana.

Epifiza proizvodi uglavnom indol-N-acetil-5-metoksitriptamin (melatonin). Za razliku od svog prethodnika serotonina, ova se tvar sintetizira, očito, isključivo u epifizi. Stoga njezina koncentracija u tkivu, kao i aktivnost OIOMT-a, služe kao pokazatelji funkcionalnog stanja epifize. Poput drugih O-metiltransferaza, OIOMT koristi S-adenozilmetionin kao donor metilne skupine. I serotonin i drugi 5-hidroksiindoli mogu poslužiti kao supstrati metilacije u epifizi, ali N-acetilserotonin je (20 puta) poželjniji supstrat za ovu reakciju. To znači da N-acetilacija prethodi O-metilaciji u procesu sinteze melatonina. Prva faza biosinteze melatonina je pretvorba aminokiseline triptofana pod utjecajem triptofan hidroksilaze u 5-hidroksitriptofan. Uz pomoć aromatske aminokiselinske dekarboksilaze, iz ovog spoja nastaje serotonin, od kojeg se dio acetilira, pretvarajući se u N-acetilserotonin. Završna faza sinteze melatonina (konverzija N-acetilserotonina pod djelovanjem OIOMT-a), kao što je već navedeno, specifična je za epifizu. Neacetilirani serotonin se deaminira monoaminooksidazom i pretvara u 5-hidroksiindoloctenu kiselinu i 5-hidroksitriptofol.

Značajna količina serotonina također ulazi u živčane završetke, gdje ga hvataju granule koje sprječavaju enzimsko uništavanje ovog monoamina.

Smatra se da se sinteza serotonina odvija u svijetlim pinealocitima, a kontroliraju je noradrenergički neuroni. Kolinergička parasimpatička vlakna reguliraju oslobađanje serotonina iz svijetlih stanica i time njegovu dostupnost tamnim pinealocitima, gdje također dolazi do noradrenergičke modulacije stvaranja i lučenja melatonina.

Postoje podaci o proizvodnji ne samo indola od strane epifize, već i tvari polipeptidne prirode, te su, prema nekim istraživačima, to pravi hormoni epifize. Tako je iz nje izoliran peptid (ili smjesa peptida) molekularne težine od 1000-3000 daltona s antigonadotropnim djelovanjem. Drugi autori pretpostavljaju hormonsku ulogu arginin-vazotocina izoliranog iz epifize. Neki su pak iz epifize dobili dva peptidna spoja, od kojih je jedan stimulirao, a drugi inhibirao lučenje gonadotropina kulturom stanica hipofize.

Uz nejasnoće u vezi s pravom prirodom hormona epifize, postoji i neslaganje oko puta ulaska u tijelo: u krv ili u cerebrospinalnu tekućinu. Međutim, većina dokaza upućuje na to da, kao i druge endokrine žlijezde, epifiza luči svoje hormone u krv. Usko povezano s ovim pitanjem je pitanje centralnog ili perifernog djelovanja hormona epifize. Pokusi na životinjama (prvenstveno hrčcima) pokazali su da je regulacija reproduktivne funkcije epifize posredovana utjecajem epifize na hipotalamičko-hipofizni sustav, a ne izravno na spolne žlijezde. Štoviše, uvođenje melatonina u treću moždanu klijetku smanjilo je razinu luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) te povećalo sadržaj prolaktina u krvi, dok infuzija melatonina u portalne žile hipofize nije bila popraćena promjenom u lučenju gonadotropina. Jedno od mjesta djelovanja melatonina u mozgu je medijalna eminencija hipotalamusa, gdje se proizvode liberini i statini koji reguliraju aktivnost prednje hipofize. Međutim, ostaje nejasno mijenja li se proizvodnja tih tvari pod djelovanjem samog melatonina ili on modulira aktivnost monoaminergičkih neurona i tako sudjeluje u regulaciji proizvodnje oslobađajućih faktora. Treba naglasiti da središnji učinci hormona epifize ne dokazuju njihovo izravno izlučivanje u cerebrospinalnu tekućinu, budući da tamo mogu dospjeti i iz krvi. Osim toga, postoje dokazi o učinku melatonina na testise (gdje ova tvar inhibira stvaranje androgena) i druge periferne endokrine žlijezde (na primjer, slabljenje učinka TSH na sintezu tiroksina u štitnjači). Dugotrajna primjena melatonina u krv smanjuje težinu testisa i razinu testosterona u serumu čak i kod životinja s hipofizektomijom. Eksperimenti su također pokazali da ekstrakt epifize bez melanina blokira učinak gonadotropina na težinu jajnika kod štakora kojima je odstranjena hipofiza.

Dakle, biološki aktivni spojevi koje proizvodi ova žlijezda očito imaju ne samo centralni već i periferni učinak.

Među mnogim raznolikim učincima ovih spojeva, najveću pozornost privlači njihov utjecaj na lučenje gonadotropina hipofize. Podaci o poremećaju puberteta kod tumora epifize bili su prvi pokazatelj njegove endokrine uloge. Takve tumore može pratiti i ubrzanje i usporavanje puberteta, što je povezano s različitom prirodom neoplazmi koje potječu iz parenhimskih i neparenhimskih stanica epifize. Glavni dokaz antigonadotropnog učinka hormona epifize dobiven je na životinjama (hrčcima). U mraku (tj. u uvjetima aktivacije funkcije epifize), životinje pokazuju izraženu involuciju genitalija i smanjenje razine LH u krvi. Kod epifizektomiranih osoba ili u uvjetima transekcije pinealnih živaca, tama nema takav učinak. Smatra se da antigonadotropna tvar epifize sprječava oslobađanje luliberina ili njegov učinak na hipofizu. Slični, iako manje jasni, podaci dobiveni su kod štakora, kod kojih tama donekle odgađa pubertet, a uklanjanje epifize dovodi do povećanja razine LH i FSH u krvi. Antigonadotropni učinak epifize posebno je izražen kod životinja s poremećenom funkcijom hipotalamičko-hipofizno-gonadalnog sustava uvođenjem spolnih steroida u ranom postnatalnom razdoblju.

Epifizektomija kod takvih štakora obnavlja spolni razvoj. Antigonadotropni učinci epifize i njezinih hormona također su pojačani u uvjetima anosmije i gladovanja.

Ne samo melatonin, već i njegovi derivati, 5-metoksitriptofol i 5-oksitriptofol, kao i serotonin, imaju inhibitorni učinak na lučenje LH i FSH. Kao što je već navedeno, slabo identificirani polipeptidni produkti epifize također imaju sposobnost utjecaja na lučenje gonadotropina in vitro i in vivo. Jedan od ovih produkata (s molekularnom težinom od 500-1000 daltona) pokazao se 60-70 puta aktivnijim od melatonina u blokiranju hipertrofije preostalog jajnika kod miševa s jednostrano ovarijektomijom. Druga frakcija peptida epifize, naprotiv, imala je progonadotropni učinak.

Uklanjanje epifize kod nezrelih štakora dovodi do povećanja sadržaja prolaktina u hipofizi uz istovremeno smanjenje njegove razine u krvi. Slične promjene javljaju se kod životinja držanih u uvjetima stalnog osvjetljenja, a suprotne - kod štakora držanih u mraku. Smatra se da epifiza luči tvar koja sprječava utjecaj faktora inhibiranja prolaktina (PIF) hipotalamusa na sintezu i lučenje prolaktina u hipofizi, uslijed čega se smanjuje sadržaj hormona u ovoj žlijezdi. Epifizektomija uzrokuje suprotne promjene. Aktivna tvar epifize u ovom slučaju je vjerojatno melatonin, budući da je njegova injekcija u treću moždanu komoru prolazno povećala razinu prolaktina u krvi.

U uvjetima stalnog nedostatka svjetla, rast životinja se usporava, a sadržaj hormona rasta u hipofizi značajno se smanjuje. Epifizeektomija uklanja učinak tame, a ponekad i sama ubrzava rast. Unošenje ekstrakata epifize smanjuje učinak stimulacije rasta pripravaka hipofize. Istovremeno, melatonin ne utječe na brzinu rasta životinja. Možda neki drugi epifizni faktor (faktori) inhibira sintezu i izlučivanje somatoliberina ili stimulira proizvodnju somatostatina.

Eksperimenti su pokazali da utjecaj epifize na somatotropnu funkciju hipofize nije posredovan nedostatkom androgena ili hormona štitnjače.

Kod štakora s pineektomijom, lučenje kortikosterona prolazno se povećava, iako je odgovor nadbubrežnih žlijezda na stres nakon pinealektomije značajno oslabljen. Lučenje kortikosterona povećava se u uvjetima konstantne osvjetljenosti, za koju je poznato da inhibira aktivnost epifize. Postoje dokazi da pinealektomija slabi kompenzacijsku hipertrofiju preostale nadbubrežne žlijezde nakon unilateralne adrenalektomije i remeti cirkadijalni ritam lučenja glukokortikoida. To ukazuje na važnost epifize za provedbu adrenokortikotropne funkcije prednje hipofize, što potvrđuje promjena u proizvodnji ACTH-a tkivom hipofize uklonjenim iz životinja s pineektomijom. U literaturi ne postoji konsenzus o aktivnom principu epifize koji utječe na adrenokortikotropnu aktivnost hipofize.

Uklanjanje epifize povećava sadržaj melanocit-stimulirajućeg hormona (MSH) u hipofizi, dok uvođenje melatonina u IG moždanu komoru smanjuje njegov sadržaj. Razina potonjeg u hipofizi štakora koji žive na svjetlu povećava se, a uvođenje melatonina blokira taj učinak. Smatra se da melatonin stimulira hipotalamičku proizvodnju melanotropin-inhibirajućeg faktora MIF.

Utjecaj epifize i njezinih hormona na druge tropske funkcije hipofize manje je proučavan. Promjene u aktivnosti perifernih endokrinih žlijezda mogu se pojaviti zbog izravnog djelovanja epifiznih čimbenika. Dakle, uklanjanje epifize dovodi do određenog povećanja mase štitnjače čak i u odsutnosti hipofize. Brzina lučenja hormona štitnjače povećava se vrlo malo i kratkotrajno. Međutim, prema drugim podacima, epifiza ima inhibitorni učinak na sintezu i lučenje TSH kod nezrelih životinja.

U većini eksperimenata, subkutana, intraperitonealna, intravenska, pa čak i intraventrikularna primjena melatonina rezultirala je smanjenjem funkcije štitnjače koja koncentrira jod.

Transplantacija epifize u nadbubrežne žlijezde, bez utjecaja na stanje fascikularnih i retikularnih zona korteksa, gotovo je udvostručila veličinu glomerularne zone, što ukazuje na izravan učinak produkata epifize na stanice koje proizvode mineralokortikoide. Štoviše, iz epifize je izolirana tvar (1-met-oksi-1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbolin) koja stimulira lučenje aldosterona i stoga se naziva adrenoglomerulotropin. Međutim, ubrzo su dobiveni podaci koji negiraju fiziološku ulogu ovog spoja, pa čak i dovode u pitanje samo postojanje specifičnog adrenoglomerulotropnog faktora epifize.

Postoje izvješća da uklanjanje epifize smanjuje funkcionalnu aktivnost paratireoidnih žlijezda. Postoje i suprotna zapažanja. Rezultati studija o utjecaju epifize na endokrinu funkciju gušterače uglavnom su negativni.

Trenutno još uvijek postoji mnogo neriješenih pitanja, posebno u vezi s prirodom spojeva koje proizvodi ova žlijezda. Najmanje je sumnjiv utjecaj epifize na lučenje tropnih hormona hipofize, ali se ne može isključiti mogućnost njegovog izravnog utjecaja na periferne endokrine žlijezde i druge organe. Očito je da pod utjecajem podražaja iz okoliša epifiza proizvodi ne jedan, već nekoliko spojeva koji prvenstveno ulaze u krv. Ove tvari moduliraju aktivnost monoaminergičkih neurona u središnjem živčanom sustavu, koji kontroliraju proizvodnju liberina i statina od strane određenih struktura mozga i time utječu na sintezu i lučenje tropnih hormona hipofize. Učinak epifize na hipotalamičke centre je prvenstveno inhibitoran.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]