Fiziologija timusa (timusa)

Timus se dugo smatrao endokrinim organom, iako su brojna opažanja pokazala da je vjerojatnije objekt hormonalnih utjecaja nego izvor specifičnih hormona. Međutim, posljednjih godina iz timusa je izoliran niz aktivnih tvari koje imaju učinak prvenstveno na imunološke procese u tijelu.

Kod ljudi se timus nalazi iza sternuma, dopirući do aortnog luka odozdo. Sastoji se od dva blisko susjedna režnja prekrivena vezivnotkivnom kapsulom, iz kojih se protežu septume, dijeleći organ na odvojene režnjeve. U svakom od njih razlikuju se korteks i srž. Pri rođenju, masa timusa je 10-15 g. Nakon toga se povećava, dostižući maksimum na početku puberteta (30-40 g), a zatim se smanjuje (involucija timusa povezana sa starenjem). U brojnim slučajevima iznenadne smrti, prilikom obdukcije pronađen je veliki timus. Kombinacija ovoga s labavom ("limfatičnom") tjelesnom građe dugo je davala povoda za razgovor o postojanju posebnog timsko-limfatičkog statusa, koji navodno uzrokuje izuzetno visoku osjetljivost tijela na štetne učinke. Trenutno se timsko-limfatičkom statusu ne pridaje toliko velika važnost, pa se čak izražavaju i sumnje u njegovo samo postojanje. Doista, u slučajevima nasilne smrti, veličina timusa je obično velika kao i kod pretpostavljenog timsko-limfatičkog statusa. S druge strane, očita hiperplazija timusa, koja se javlja, na primjer, kod maligne mijastenije, u pravilu ne dovodi do iznenadne smrti. Fiziološka involucija žlijezde sastoji se u postupnom nestanku karakterističnih staničnih elemenata iz nje uz njihovu zamjenu adipocitima i fibroznim tkivom. Opaža se i akutna involucija timusa, obično povezana sa stresom.

Kora timusa predstavljena je malim limfocitima i malim brojem retikuloendotelnih stanica. Omjer tih elemenata je približno 100:1. Srž sadrži takozvana Hassallova tjelešca - nakupine epitelnih stanica koje okružuju limfocite i eozinofile. Međutim, prvih je u srži otprilike 20 puta manje nego drugih. Potonji imaju resice i sadrže PAS-pozitivan materijal koji podsjeća na koloid štitnjače. Elektronsko-mikroskopske studije u tim stanicama otkrivaju hrapavi endoplazmatski retikulum, dobro razvijen lamelarni kompleks (Golgijev aparat) i granule, čiji sadržaj može imati hormonsku aktivnost. Ne postoji konsenzus o strukturi stijenki krvnih žila u timusu (tj. prisutnosti histohematske barijere u ovom organu). Arterije prolaze samo u kori timusa, dok vene prolaze u srži. Mitoze se nalaze gotovo isključivo u limfocitima kore timusa.

Na temelju strukturnih značajki ovog organa, smatra se da služi kao važan izvor limfocita u tijelu, ali, za razliku od drugih sličnih struktura, ne sudjeluje izravno u imunološkim reakcijama. Cistične formacije prisutne u timusu, čije stanice stijenki imaju sekretorna svojstva, mogu odražavati endokrinu funkciju ovog organa.

U filo- i ontogenezi može se pratiti jasna veza između pojave i razvoja timusa, s jedne strane, i pojave imunološke reaktivnosti tijela, s druge strane. Stoga se glavna uloga timusa vidi u regulaciji imunoloških procesa. Limfopoetska aktivnost ovog organa usko je povezana s ovom funkcijom. U timusu se događa diferencijacija različitih subpopulacija T-limfocita, koji imaju pomoćne, supresorske i ubojne učinke. Posljednjih godina pokazano je da se imunoregulatorne i limfopoetske funkcije timusa provode zbog lučenja humoralnih faktora. Epitelne stanice srži očito imaju sekretornu aktivnost. Uloga timusa u tijelu jasno je vidljiva na primjeru patoloških stanja koja se razvijaju s nedostatkom njegovih funkcija ili u njegovoj odsutnosti.

Tablica prikazuje neke hipotetske ovisnosti kliničkih sindroma o aktivnosti timusa, ali nema naznaka o nizu njezinih drugih dokazanih funkcija. Međutim, čak i u ovom obliku daje predodžbu o raznolikosti i važnosti fiziološke aktivnosti timusa.

Funkcije timusa i sindromi uzrokovani njihovim poremećajem

Funkcije	Sindromi
Razvoj imunokompetencije Obnova imunokompetencije Održavanje imunokompetencije Regulacija perifernog limfoidnog sustava Proizvodnja faktora stimulacije koštane srži Proizvodnja hipoglikemijskog faktora Proizvodnja faktora propusnosti Proizvodnja inhibitornog faktora neuromuskularne transmisije	Sindrom imunodeficijencije Autoimune bolesti Neoplazija Limfoidna proliferacija Timom, agamaglobulinemija s aplazijom eritrocita Hipoglikemija kod leukemije Odgođena preosjetljivost Maligna mijastenija

Neonatalna timektomija životinja (osobito glodavaca) dovodi do razvoja tzv. sindroma propadanja - zaostajanja u rastu, iscrpljivanja limfoidnog tkiva, hipogamaglobulinemije, distrofičnih promjena na koži s gubitkom dlake, atrofije potkožnog masnog tkiva i, konačno, rane smrti. Osim čisto imunoloških uzroka ovog sindroma, ulogu u njegovom nastanku može igrati poremećaj interakcije nekih faktora timusa sa somatotropnom funkcijom hipofize. Slične promjene razvijaju se u mutiranim linijama glodavaca s kongenitalnim nedostatkom timusa (mutantna atimija) uzgojenih križanjem u srodstvu. Takvim životinjama mogu potpuno nedostajati T-limfociti, stanični imunitet se ne manifestira i umiru mnogo ranije od normalnih jedinki određene vrste. Kongenitalna hipoplazija i aplazija timusa kod ljudi karakterizirane su generaliziranim iscrpljivanjem limfoidnog tkiva i hipertrofijom perifernih limfoidnih struktura. Dolazi do supresije sinteze imunoglobulina i staničnog imuniteta. Obično djeca s takvom patologijom ne prežive ni godinu dana. Liječenje pacijenata normalnim timusnim pripravkom (timozinom) poboljšava njihovo stanje, što je popraćeno povećanjem broja T-limfocita u krvi.

Posljedice uklanjanja timusa kod odraslih su mnogo manje demonstrativne, a takve posljedice postaju očite nakon prilično dugog vremena. Kod operiranih miševa, reakcija "presađen protiv domaćina" je smanjena. Imunodeficijencija u takvim uvjetima može se uočiti samo usporavanjem obnove populacije dugovječnih imunokompetentnih stanica, smanjenom, na primjer, rendgenskim zračenjem.

Brojne autoimune bolesti, kod kojih se u krvi pojavljuju antitijela na antigene vlastitih tkiva, povezane su s faktorima koje proizvodi timus. Među takvim bolestima najviše pozornosti privlači maligna mijastenija, praćena izraženim promjenama u timusu (autoimuni timitis). Iz normalnog timusa izoliran je faktor (timin) koji usporava prijenos živčanih impulsa na mišićne stanice. Njegova hipersekrecija može biti temelj razvoja maligne mijastenije. Osim toga, faktori timusa (ili njihov nedostatak), utječući na imunokompetentne stanice, mogu potaknuti proizvodnju "klonovima zabranjenih" limfocitnih antitijela usmjerenih protiv acetilkolinskih receptora i drugih antigena mišićnih stanica.

Postoje i drugi podaci koji ukazuju na hormonsku aktivnost timusa. Dinamika veličine timusa povezana sa starenjem odavno sugerira njegovo sudjelovanje u regulaciji rasta tijela. Međutim, iako su tvari koje utječu na rast izolirane iz tkiva timusa, njihova prisutnost pronađena je i u drugim tkivima. Ipak, pokazano je da su nakon timektomije učinci rasta somatotropnog hormona značajno oslabljeni. Izravni dokazi o sistemskoj proizvodnji timskih faktora pruženi su eksperimentima s transplantacijom timusa, zatvorene u difuzijske komore s finim porama. Ova operacija pridonijela je uklanjanju ili ublažavanju simptoma timektomije.

Trenutno je iz tkiva timusa izolirano mnogo (više od 20) tvari s biološkom aktivnošću u različitim testnim sustavima. Većina njih nije dobro proučena. U nekim slučajevima nije ni poznato jesu li to doista različiti spojevi ili se razlikuju samo u metodi ekstrakcije. Tvari proizvedene u timusu uključuju polipeptide (timozinska frakcija-5, timopoetin, timusni faktor krvi, aktivni timusni faktor - AFT-6, timarin) s molekularnom težinom od 900-14 000 daltona i druge čimbenike koji pokazuju različite aktivnosti u odnosu na ekspresiju T-staničnih markera, uklanjanje sindroma propadanja, obnovu populacije T-limfocita u atimičnih miševa, stimulaciju sinteze DNA, rast tumora i druge pojave. U nizu slučajeva utvrđen je slijed aminokiselina takvih čimbenika (na primjer, timusni faktor krvi), lokalizacija aktivnog dijela molekule, pa čak i mehanizam njihovog djelovanja (putem cAMP-a i prostaglandina). Dakle, timopoetin je jednolančani peptid koji se sastoji od 49 aminokiselinskih ostataka. On inducira diferencijaciju protimocita u imunološki kompetentne T stanice s potpunom ekspresijom površinskih antigena. Učinak nativne molekule timopoetina reproducira se sintetskim pentapeptidom koji sadrži aminokiselinski slijed od 32. do 36. ostatka. Kada se primjenjuje intravenski, može ublažiti manifestacije reumatoidnog artritisa.

Alfa1-timozin, izoliran iz ekstrakta goveđeg timusa, sadrži 28 aminokiselinskih ostataka. Trenutno se dobiva genetskim inženjeringom. Kada se ubrizga u atimične patuljaste miševe, opaža se proliferacija limfocita, povećava se stopa rasta tijela i obnavlja se sposobnost odbacivanja alografta. Od kliničkog interesa su podaci o blagotvornom učinku injekcija timozina kod djece s nasljednim oblicima imunodeficijencije, kao i kod pacijenata s limfopenijom nakon zračenja ili kemoterapije za maligne tumore.

Detaljniji opis relevantnih čimbenika dan je u imunološkim priručnicima, budući da oni uglavnom kontroliraju imunološke reakcije. Istodobno, postoje podaci koji omogućuju uključivanje timusa u tradicionalniji sustav endokrine regulacije u tijelu. Ti podaci ukazuju na vezu između timusa i aktivnosti drugih endokrinih žlijezda. Dakle, antiserum na tkivo hipofize uzrokuje atrofiju timusa kod novorođenih miševa. Naprotiv, antilimfocitni serum uzrokuje degranulaciju acidofilnih stanica prednje hipofize, u kojima se sintetizira hormon rasta. Neonatalna timektomija također dovodi do sličnih promjena u hipofizi. Kod odraslih štakora uklanjanje žlijezde dovodi do povećanja razine hormona rasta u krvi. Povećava se i sadržaj TSH. Timektomija uzrokuje povećanje mase nadbubrežnih žlijezda uz smanjenje sadržaja askorbinske kiseline i kolesterola u njima, što služi kao znak povećanja sekretorne aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde. Također je utvrđeno povećanje razine kortikosteroida (posebno aldosterona) u krvi timektomiranih životinja. Podaci o utjecaju ovih tvari (kao i spolnih hormona) na stanje timusa dobro su poznati. Što se tiče utjecaja faktora timusa na funkciju drugih endokrinih žlijezda, rezultati eksperimentalnih studija su manje sigurni; klinički podaci također ne daju jasne indikacije o prisutnosti odgovarajućih interakcija.

Među metaboličkim učincima timektomije i timozina, vrijedi istaknuti porast razine triglicerida u serumu timektomiranih životinja i njezinu normalizaciju pod utjecajem timozina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]