Fotodinamička terapija za rak

Posljednjih godina, u liječenju onkoloških bolesti, sve veća pozornost posvećuje se razvoju metoda poput fotodinamičke terapije raka. Bit metode leži u selektivnom nakupljanja fotosenzibilizatora nakon intravenske ili lokalne primjene, nakon čega slijedi ozračivanje tumora laserskim ili nelaserskim izvorom svjetlosti s valnom duljinom koja odgovara apsorpcijskom spektru senzibilizatora. U prisutnosti kisika otopljenog u tkivima dolazi do fotokemijske reakcije s nastankom singletnog kisika, koji oštećuje membrane i organele tumorskih stanica i uzrokuje njihovu smrt.

Fotodinamička terapija raka, osim izravnog fototoksičnog učinka na tumorske stanice, također remeti opskrbu krvlju tumorskog tkiva zbog oštećenja endotela krvnih žila u području izloženosti svjetlosti, citokinskih reakcija uzrokovanih stimulacijom proizvodnje faktora tumorske nekroze, aktivacije makrofaga, leukocita i limfocita.

Fotodinamička terapija raka ima prednost u odnosu na tradicionalne metode liječenja zbog selektivnog uništavanja malignih tumora, mogućnosti provođenja više ciklusa liječenja, odsutnosti toksičnih reakcija, imunosupresivnih učinaka, lokalnih i sistemskih komplikacija te mogućnosti provođenja liječenja ambulantno.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kako se provodi fotodinamička terapija za rak?

Fotodinamička terapija raka provodi se pomoću senzibilizatora koji, osim visoke učinkovitosti, imaju i druge karakteristike: prikladan spektralni raspon i visoki koeficijent apsorpcije senzibilizatora, fluorescentna svojstva, fotostabilnost na učinke zračenja koje se koristi za provođenje takve metode liječenja kao što je fotodinamička terapija raka.

Izbor spektralnog raspona povezan je s dubinom terapijskog utjecaja na neoplazmu. Najveću dubinu utjecaja mogu pružiti senzibilizatori s valnom duljinom spektralnog maksimuma većom od 770 nm. Fluorescentna svojstva senzibilizatora igraju važnu ulogu u razvoju taktike liječenja, procjeni biodistribucije lijeka i praćenju rezultata.

Glavni zahtjevi za fotosenzibilizatore mogu se formulirati na sljedeći način:

• visoka selektivnost za stanice raka i slabo zadržavanje u normalnim tkivima;
• niska toksičnost i lako uklanjanje iz tijela;
• slabo nakupljanje u koži;
• stabilnost tijekom skladištenja i primjene u tijelo;
• dobra luminiscencija za pouzdanu dijagnostiku tumora;
• visoki kvantni prinos tripletnog stanja s energijom od najmanje 94 kJ/mol;
• intenzivni maksimum apsorpcije u području od 660 - 900 nm.

Fotosenzibilizatori prve generacije koji pripadaju klasi hematoporfirina (fotofrin-1, fotofrin-2, fotohem itd.) najčešći su lijekovi za PDT u onkologiji. U medicinskoj praksi, derivati hematoporfirina nazvani fotofrin u SAD-u i Kanadi, fotosan u Njemačkoj, NrD u Kini i fotohem u Rusiji široko se koriste diljem svijeta.

Fotodinamička terapija raka učinkovita je primjenom ovih lijekova u sljedećim nozološkim oblicima: opstruktivni maligni tumor jednjaka, tumori mokraćnog mjehura, rani stadiji tumora pluća, Barrettov jednjak. Zadovoljavajući rezultati zabilježeni su u liječenju ranih stadija malignih tumora područja glave i vrata, posebno grkljana, usne i nosne šupljine te nazofarinksa. Međutim, Photofrin ima i niz nedostataka: neučinkovita pretvorba svjetlosne energije u citotoksične produkte; nedovoljna selektivnost akumulacije u tumorima; svjetlost potrebne valne duljine ne prodire jako duboko u tkiva (maksimalno 1 cm); obično se opaža kožna fotosenzibilizacija koja može trajati nekoliko tjedana.

U Rusiji je razvijen prvi domaći senzibilizator, Photohem, koji je klinički ispitan između 1992. i 1995. godine, a za medicinsku upotrebu odobren je 1996. godine.

Pokušaji zaobilaženja problema koji su se pojavili pri korištenju Photofrina doveli su do razvoja i proučavanja fotosenzibilizatora druge i treće generacije.

Jedan od predstavnika druge generacije fotosenzibilizatora su ftalocijanini - sintetski porfirini s apsorpcijskom vrpcom u rasponu od 670 - 700 nm. Mogu stvarati kelatne spojeve s mnogim metalima, uglavnom s aluminijem i cinkom, a ti dijamagnetski metali pojačavaju fototoksičnost.

Zbog vrlo visokog koeficijenta ekstinkcije u crvenom spektru, ftalocijanini se čine vrlo obećavajućim fotosenzibilizatorima, ali značajni nedostaci u njihovoj upotrebi su dugo razdoblje fototoksičnosti kože (do 6 - 9 mjeseci), potreba strogog pridržavanja svjetlosnog režima, prisutnost određene toksičnosti, kao i dugotrajne komplikacije nakon liječenja.

Godine 1994. započela su klinička ispitivanja lijeka photosens-aluminij-sulfoftalocianin, koji je razvio tim autora na čelu s dopisnim članom Ruske akademije znanosti (RAS) G. N. Vorozhtsovom. To je bila prva upotreba ftalocijanina u liječenju poput fotodinamičke terapije raka.

Predstavnici druge generacije senzibilizatora su također klorini i klorinu slični senzibilizatori. Strukturno, klorin je porfirin, ali ima jednu dvostruku vezu manje. To dovodi do znatno veće apsorpcije na valnim duljinama pomaknutim dalje u crveni spektar u usporedbi s porfirinima, što do određene mjere povećava dubinu prodiranja svjetlosti u tkivo.

Fotodinamička terapija raka provodi se korištenjem nekoliko klorina. Njihovi derivati uključuju novi senzibilizator fotolon. Sadrži kompleks trinatrijevih soli klorina E-6 i njegovih derivata s niskomolekularnim medicinskim polivinilpirolidonom. Fotolon se selektivno akumulira u malignim tumorima i, kada je lokalno izložen monokromatskoj svjetlosti valne duljine 666 - 670 nm, pruža fotosepsibilizirajući učinak, što dovodi do oštećenja tumorskog tkiva.

Photolon je također vrlo informativan dijagnostički alat za spektrofluorescentna istraživanja.

Bakterioklorofilid serin je senzibilizator treće generacije, jedan od rijetkih poznatih senzibilizatora topivih u vodi s radnom valnom duljinom većom od 770 nm. Bakterioklorofilid serin pruža dovoljno visok kvantni prinos singletnog kisika i ima prihvatljiv kvantni prinos fluorescencije u bliskom infracrvenom području. Korištenjem ove tvari provedeno je uspješno fotodinamičko liječenje melanoma i nekih drugih neoplazmi na eksperimentalnim životinjama.

Koje su komplikacije fotodinamičke terapije za rak?

Fotodinamička terapija raka često je komplicirana fotodermatozama. Njihov razvoj uzrokovan je nakupljanjem fotosenzibilizatora (osim tumora) u koži, što dovodi do patološke reakcije pod utjecajem dnevnog svjetla. Stoga se pacijenti nakon PDT-a moraju pridržavati svjetlosnog režima (zaštitne naočale, odjeća koja štiti otvorene dijelove tijela). Trajanje svjetlosnog režima ovisi o vrsti fotosenzibilizatora. Kod korištenja fotosenzibilizatora prve generacije (derivati hematoporfirina), to razdoblje može biti do mjesec dana, kod korištenja fotosenzibilizatora druge generacije ftalocijanina - do šest mjeseci, klorina - do nekoliko dana.

Osim u koži i sluznicama, senzibilizator se može akumulirati u organima s visokom metaboličkom aktivnošću, posebno u bubrezima i jetri, što dovodi do kršenja funkcionalne sposobnosti tih organa. Ovaj se problem može riješiti lokalnom (intra-tkivnom) metodom uvođenja senzibilizatora u tumorsko tkivo. To eliminira nakupljanje lijeka u organima s visokom metaboličkom aktivnošću, omogućuje povećanje koncentracije fotosenzibilizatora i oslobađa pacijente od potrebe za poštivanjem svjetlosnog režima. Lokalnom primjenom fotosenzibilizatora smanjuje se potrošnja lijeka i troškovi liječenja.

Izgledi za prijavu

Trenutno se fotodinamička terapija raka široko koristi u onkološkoj praksi. U znanstvenoj literaturi postoje izvješća o korištenju fotodinamičke terapije raka za Barrettovu bolest i druge prekancerozne procese gastrointestinalne sluznice. Prema endoskopskim studijama, nisu uočene rezidualne promjene u sluznici i temeljnim tkivima kod svih pacijenata s epitelnom displazijom sluznice jednjaka i Barrettovom bolešću nakon fotodinamičke terapije (PDT). Uočena je potpuna ablacija tumora kod svih pacijenata koji su primali PDT, a rast tumora bio je ograničen na želučanu sluznicu. Istodobno, učinkovito liječenje površinskih tumora PDT-om omogućilo je optimizaciju laserske tehnologije za palijativno liječenje opstruktivnih procesa u jednjaku, žučnim putovima i kolorektalnoj patologiji, kao i naknadnu ugradnju stenta u ovoj kategoriji pacijenata.

Znanstvena literatura opisuje pozitivne rezultate nakon fotodinamičke terapije (PDT) korištenjem novog fotosenzibilizatora fotoditazina. Kod tumora pluća, fotodinamička terapija raka može postati metoda izbora u slučaju bilateralnog oštećenja bronhijalnog stabla u slučajevima kada je kirurška operacija na suprotnom plućnom krilu nemoguća. Provode se studije o primjeni PDT-a kod malignih neoplazmi kože, mekih tkiva, gastrointestinalnog trakta, metastaza malignih neoplazmi mliječne žlijezde itd. Ohrabrujući rezultati dobiveni su intraoperativnom primjenom PDT-a za neoplazme trbušne šupljine.

Budući da je tijekom PDT-a u kombinaciji s hipertermijom, hiperglikemijom, bioterapijom ili kemoterapijom utvrđen porast apoptoze transformiranih stanica, šira upotreba takvih kombiniranih pristupa u kliničkoj onkologiji čini se opravdanom.

Fotodinamička terapija raka može biti metoda izbora u liječenju pacijenata s teškom popratnom patologijom, funkcionalnom neresektabilnošću tumora s višestrukim lezijama, neučinkovitošću liječenja tradicionalnim metodama i palijativnim intervencijama.

Poboljšanje laserske medicinske tehnologije razvojem novih fotosenzibilizatora i sredstava za transport svjetlosnih tokova, optimizacija metoda poboljšat će rezultate fotodinamičke terapije tumora različitih lokalizacija.