Fulminantni (maligni) hepatitis

Fulminantnog hepatitisa - poseban oblik akutnog hepatitisa kliničkih posljedica submassive ili masivnim nekroza jetre inducirane etiološki agens, a karakterizirana složenim kliničkim i biokemijskim simptomima progresivnog zatajenja jetre.

Maligni HCV infekcija opisana raznim imenima: akutna nekroza jetre, toksična jetra, masivne ili submassive jetrene nekroze hepatodystrophy, akutni žuta atrofija jetre i dr Svi postojeći naslova ne može se smatrati u potpunosti uspješan jer ili odražavaju morfološke promjene (jetrene nekroze). , ili uopće ne pokrivaju patogenetsku bit promjena u jetri (toksična distrofija jetre). U stranoj literaturi se odnose na takve oblike pojam „fulminantnog hepatitisa”, tj fulminantnog hepatitisa. U principu, ova terminologija nije prigovoriti, ali pojam „zarazio”, ili „munja” zvuči previše kobno, pogotovo kad uzmete u obzir da se bolest često završava oporavak u posljednjih nekoliko godina.

Ne zadovoljava kliničarima i izraze poput „hepatodystrophy”, „zatajenja jetre”, „portal encefalopatije”, „jetrene encefalopatije”, „gepatargiya” gepatonekroz „i sur.

Prema većini kliničarima, npr virusnog hepatitisa, popraćenim masivni nekroze ili submassive jetre i progresivno zatajenje jetre, pravilno naziva maligni, s obzirom na ozbiljnost kliničkih simptoma i visokom stopom smrtnosti. Maligni oblik ne može se identificirati s teškim oblikom bolesti. Ova dva kvalitativno različita stanja - kako u kliničkim manifestacijama (maligni oblik uočenih simptoma su odsutni u drugim oblicima hepatitisa) i morfološke (masivni, ponekad ukupnog, jetrene nekroze je pronađena samo u malignom obliku). S druge strane, maligni oblik ne može se identificirati s pojmom "zatajenje jetre" ili "hepatičkog koma". Pojam "maligni oblik" služi da se odnosi na zasebni klinički oblik virusnog hepatitisa, dok pojam "zatajenje jetre" odražava kršenje funkcije jetre. Prihvaća se razlikovanje insuficijencije jetre od I, II, III stupnjeva, kao i kompenziranih, subkompensiranih i dekompenziranih oblika malignih hepatitisa. U slučajevima kada je zatajenje jetre popraćeno oštećenjem CNS-a, uobičajeno je govoriti o jetrenom komi. Posljedično tome, hepatički koma je iznimno teška manifestacija jetrene insuficijencije, njezina posljednja faza.

Maligni oblik ne može se tumačiti kao komplikacija virusnog hepatitisa. Ipak, S.P. Botkin je iznio tvrdnju da se akutna žuta atrofija uklapa u pojam "katarhalna žutica" kao najtežeg oblika, koji je u njemu ujedinjen u etiologiji i suštini. Prema modernim idejama, u svakom slučaju, čak i najlakši slučaj virusnog hepatitisa, stanice jetre umiru, to jest, "atrofija jetre u minijaturi". S obzirom na to, maligni oblik treba smatrati najtežim oblikom virusnog hepatitisa.

[1], [2], [3], [4],

Uzroci malignih hepatitisa

Među čimbenicima koji mogu dovesti do razvoja procesa u jetri fulminantnog luči primarno hepatotropni virusi - aktivatora hepatitisa A, B, C, D i E, uz njihov udio u nastanku malignih hepatitisa je 60-70%.

Herpesni virusi tipa 1, 2, 4, 5 i 6 mogu se izolirati kao uzročnici fulminantnog hepatitisa.

Fulminantni hepatitis može nastati s toksičnim oštećenjem jetre zbog trovanja alkoholom, gljivicama, industrijskim otrovima, kao i lijekovima (antidepresivi, lijekovi protiv antituberkuloze, paracetamol itd.). Neke metaboličke bolesti "kao što je Wilson-Konovalovova bolest, steatohepatitis, u nekim slučajevima postaju uzrok fulminantnog hepatitisa. Treba napomenuti da, prema različitim autorima, u 20-40% slučajeva etiologija fulminatnog hepatitisa ostaje uznemirena.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Pathomorphology

U smislu težine i prevalencije, nekroza jetre u malignim oblicima hepatitisa može biti masiva ili podložna. S masivnom nekrozom, gotovo se cijeli epitel izgubi ili beznačajni obod stanica ostaje na periferiji lobula. Uz podložnu nekrozu, većina hepatocita uništava se. Uglavnom u središtu lobula.

Nekroza jetre može biti akutna ili subakutna. Uz virusni hepatitis, obično se opaža na vrhuncu kliničkih manifestacija, od 5. Do 14. Dana bolesti. Rjeđe, masivna nekroza jetre javlja na početku bolesti, prije pojave žutica (munje oblika), ili u kasnijem razdoblju - na 3-4th tjednu podešenom (subakutne oblik).

Kada je patoanatomsko istraživanje otkrilo akutnu nekrozu jetre, smanjenje mase gotovo dvaput, zabilježena je naborana kapsula mlohavske konzistencije; čini se da je jetra zamagljena na stolu, tkanina lako suza. Na dionici se opsežna područja oker-žute ili tamno crvene boje određuju impregniranjem tkiva žuči i uznemirujućom cirkulacijom (podcrtani muskat). Histološko ispitivanje otkriva opsežna područja devastiranog, spavaćeg stroma s očuvanjem samo male granice jetrenog epitela duž periferije režnjeva; regenerativni procesi su odsutni ili beznačajni. Strom i retikuloendoteli obično ne prolaze nekroznu. Necrotičke promjene su toliko velike da lijek sliči na sliku potpunog kadaverske autolize jetre.

Takvu sliku obično se primjećuje u slučajevima smrtonosnog ishoda 6. Do 8. Dana bolesti. U kasnijoj nastupom smrti jetre također je smanjen u veličini i labave, ali nešto elastične teksture, a pojavljuje se na rez šarolik naizmjenično mnoštvo malih sudopera crvene i žute vybuhayushih više obroka. Histološki određuje prostranim poljima različitim stupnjevima prevalencije distrotičkim promjena u jetrenom parenhimu sa postupno ukidanje staničnih ostataka, do potpunog pražnjenja parenhima.

Kod subakutne nekroze, jetra je obično gusta, bez značajnog smanjenja težine organa. Mikroskopski uočeno heterogenost morfoloških promjena u različitim dijelovima istih zbog postupno angažman režnja u nekrotičnom postupka: pored masivni i submassivnsh nekrozu u određenim lobules vidljiv aktivni regeneracije preživjelih hepatocitima s lokalizaciju regenerativnih stanica preferirano oko portal trakta s, s proliferacijom vezivnog tkiva i smanjene arhitektonska parenhim , Regeneraciji stanica zone postoji neka vrsta raspršivanjem pretilosti hepatocita s povećanjem njihove veličine i ustrajnosti u središtu jezgre. Procesi u različitim dijelovima jetre prolaze drugačije. Središnji, prigilyusnth posebno, blizina razvoja velikih brodova patoloških promjena u procesu ispred perifernih dijelova tijela. Osim toga, lijevi režanj jetre obično je više pogođen pravom. Ako akutno nekroza je odgođen za dugo vremena (5-6 mjeseca ili više), zatim sliku postnecrotic ciroze.

U malignih oblika hepatitisa distrotičkim promjene su otkrivene ne samo u jetri, već iu bubrezima, slezeni, mozga i drugih organa. Pacijenti koji su umrli od jetre koma, bubrega pokazuju različite stupnjeve težine masti i proteina distrofije, do rasprostranjenog nekroza bubrežne epitela; u slezeni - ispiranje i hiperplazije mrežaste myelosis celuloze: u mozgu - teške degenerativne promjene živčanih stanica, glija žila poželjno lokaliziran u korteksu, subkortikalne regije mozga i malog mozga. U nekim slučajevima, histološki istraživanje mozga djece koja su umrla od jetre kome, otkrio perivaskularne stanica infiltrate oko bazalnih ganglija u pia mater i subkortikalne bijele tvari. Obično su bolesti cirkulacijskog sustava, zastoj, perivaskularnu edem, ozbiljne degenerativnih promjena macroglia, što je dovelo do njene smrti, i mikroglija. U nekim slučajevima subakutni degeneracije zabilježen proliferacijskih promjena u macroglia. Morfološke promjene u mozgu obično povezane s otrovnim učincima, razvija zbog brzog raspada tkiva jetre.

Zašto pojedini hepatitis uzima maligni tečaj?

Pitanje je vrlo složeno. S obzirom da je zarazio hepatitisom razvija gotovo isključivo u male djece, a vrlo često -. Prijevremeno u dobi 2-6 mjeseci, može se pretpostaviti da su odlučujući faktori su neadekvatne imunološki sustav i posebna osjetljivost metaboličkih procesa koji se odvijaju u malim diferencirane jetreni parenhim

Potrebno je uzeti u obzir činjenicu da je u dobi od 1 godine posebno brz rast djeteta i povećanje mase jetre, što zauzvrat određuje intenzitet metaboličkih procesa i time povećava njihovu ranjivost.

Čimbenik koji negativno utječe na tijek virusnog hepatitisa, također može biti visok infektivnost patogena. Važno je naglasiti da sva djeca koja su umrla od masivne nekroze jetre dijagnosticiraju hepatitis B ili hepatitis B i D; infekcija u njima došla je s intravenskom transfuzijom plazme ili krvi, ponekad višestruko, tj. Infekcija je bila velika.

Paradoksalno na prvi pogled izgleda da je odsutnost HBsAg u serumu djece s malignim oblicima hepatitisa. Od 36 ispitanika s masivnom nekrozom jetre, 9 bolesnika je otkrivena HBsAg. I antigen u tim bolesnicima utvrđen je samo prvi put u danima bolesti; tijekom naknadnih studija u predkomatornim i komatoznim razdobljima nije više utvrđeno. Ti se podaci mogu objasniti potpunim uništenjem parenhima jetre, koja služi kao morfološki supstrat za virusnu replikaciju.

Očito, s fulminantnog hepatitisa, zbog slabe sinteze HBsAg u hepatocitima i duboko oštećene nedostatnog unosa u krvi, umjesto suviška antigena (kao što je slučaj sa svjetlom i umjereni oblici) postoji višak odgovarajućih antitijela (anti-NVE, anti-HBs i anti-HBV).

Stoga su naša istraživanja dopustila da produbimo naše razumijevanje imunopatogeneze virusnog hepatitisa. Oni su u određenoj mjeri omogućili da vjerujemo da hiperimmunski napad na zaraženu jetru igra ulogu u razvoju malignih oblika bolesti. Postoje također razlozi za promatranje učinka virusa i njegovih kompleksa s protutijelima kao odlučujućim čimbenikom u razvoju masivne nekroze jetre. U intimnom mehanizmu interakcije virusa s hepatocitima, aktivni procesi lipidne peroksidacije i djelovanje lizosomnih hidrolaza su od velike važnosti.

Hipoteza koju smo predložili može poslužiti kao osnova za izgradnju patogenetske terapije teških oblika virusnog hepatitisa i postati početna točka za daljnju dubinsku studiju patogeneze bolesti.

Kako se razvija maligni hepatitis?

Uloga hepatotropnih virusa

Patogeneza malignih oblika i dalje je teško i slabo shvaćena. Prije svega, nije lako odgovoriti na pitanje koja se nalazi u srcu lavinom nekontroliranog raspada jetreni parenhim, što je uloga virusa i autoimunih agresije faktora, što su pogonski mehanizmi za citolizom i autolize.

Da bismo odgovorili na ova pitanja pokušali smo na temelju sveobuhvatne studije o upornosti hepatotropni virusa, istraživanje lipidne peroksidacije, aktivnosti lizosomalni hidrolaze, popravljajući specifična antitijela i autoantitijela na jetrenog tkiva.

U lzolyatah HBV, dobiveni od bolesnika s fulminantnog oblik hepatitisa B, znatno češće u bolesnika s benignom varijanti bolesti su otkrivene više i jedinstvenim mutacija u rre jezgrom i osnovne regije genu P, kao u genu polimeraze. Nadalje, s visokom učestalošću s fulminantnog hepatitisa u HBV genoma obilježeno puna sintetičke regija kršenje rre-82.

Postoje dokazi da je dominantna detekcija u bolesnika s fulminantnim hepatitisom B mutantnog soja HBVe-minus.

U nastanku malignog oblika u akutnom virusnom hepatitisu, osim mutantnih sojeva patogena, velika je važnost za miješanu infekciju. Na primjer, ko-infekcija virusima hepatitisa B i D, i hepatitis D superinfekniya za kronične HBV nosač ili kroničnim hepatitisom može biti visoka frekvencija uzrokuje stvaranje fulminantnog hepatitisa oblika.

Istraživanja su pokazala da ko-infekcije s hepatitisom B i D blagi oblik bolesti je 14%, zabilježen je sredinom - na 18 - 30, teške i maligne - 52% bolesnika.

Superinfekcija hepatitisa D u kroničnim nosačima HBV virusa u fulminantnom obliku ustanovljena je u 42% slučajeva.

Navodno hepatologists, fulminantnog hepatitisa razvija uglavnom hepatitisa B i D, ali su sporadični pojava malignih oblika komunikacije i hepatitisa C. Međutim, zdjela fulminantnog hepatitisa genoma HCV otkrije istovremeno virusa hepatitisa B

Enteralni hepatitis A i E mogu se razviti u fulminantnom obliku relativno rijetko.

Uz virus hepatitisa E, u incidenciji fulminantnog hepatitisa povezana je u trudnica u endemskim hepatitis E regijama, dostižući 20-40%.

Hepatitis A u smislu mogućeg razvoja malignih oblika je najopasniji kod starijih osoba.

Mehanizam akutne ili subakutne ili submassive masivni jetrene nekroze jedna od najtežih i najmanje razumije u Hepatology. Većina modernih izgled Hepatologists masivna jetrene nekroze povezana s citolitičkom sindroma, kojim se shvaća kao skup svih promjena u hepatocitima odražava histoloških, biokemijske i humoralne poremećaji u jetri koja proizlazi kao odgovor na oštećenje jetre stanice agresivnih čimbenika (preimushestvenno hepatotropni virusi).

To Sathya pokušaj predstaviti patogenezu jetre nekroze temelji na proučavanju lipidne peroksidacije, uloge lizosomalni proteaza, Imunolozi Sanchez koga status i autoimune procese.

Peroksidna oksidacija lipida i sindroma citolize

Poznato je da primarni i najraniji znak raznih staničnih ozljeda su promjene staničnih membrana, a među uzrocima koji uzrokuju ove poremećaje, jedno od prvih mjesta je oksidacija lipida na peroksid.

Oksidacija peroksida dolazi u bilo kojoj stanici iu raznim membranskim strukturama. Taj je proces lanca, slobodne radikalne prirode u patološkim uvjetima. Pod fiziološkim uvjetima, to se ne događa, jer postoji cijeli sustav koji regulira peroksidaciju. Trajno nisku razinu endogenog postupak normalno upravljaju ponajprije antioksidansa tkiva (tokoferol, glukokortikoidi i sl.), Postojanje glugation peroksidaze hidroperokside raspada lipida bez stvaranja slobodnih radikala stanica strogo naručene strukturu. Međutim, u različitim patološkim stanjima, kada je zabrana učinak antioksidansa smanjuje ili mijenja strukturna organizacija stanica peroksidacije može dramatično ubrzati, stjecanje „eksplozivan” opasno.

Za istraživanje peroksidacije lipida kinetičku metoda za mjerenje u serumu kemiluminescencije korišten, tj ultraweak sjaj inicirao iona željeza. Prema mišljenju Yu.A. Vladimirov i sur. (1969.), ova emisija dolazi zbog rekombinacije peroksidnih radikala, pa stoga njegov intenzitet karakterizira brzinu procesa peroksidacije lipida. Potonji se također procjenjuje prema količini konačnog produkta, malonskog dialdehida (MDA). Lipidni spektar krvnog seruma ispitan je tankoslojnom kromatografijom na fiksiranom gelu u Yu.A. Boryshkova i sur. (1966); YE Veltisheva ssoavt. (1974). Ova tehnika omogućuje identificiranje fosfolipida, slobodnog kolesterola, mono-, di- i triglicerida estera kolesterola, kao i NLC. Uz jednostavan dodatak, možete izračunati razinu ukupnog kolesterola i ukupnih lipida, a također izvesti faktor esterifikacije kolesterola.

Ispalo je da se u akutnom razdoblju virusnog hepatitisa u krvnom serumu povećava značajno povećanje stope peroksidacije lipida i povećava se prekomjerna svjetlost serumskog krvnog seruma. Stupanj težine otkrivenih poremećaja izravno ovisi o ozbiljnosti bolesti.

Visoke stope lipidne peroksidacije pridržavati tijekom razvoja hepatodystrophy, u razdoblju od smanjenja akutne veličine jetre. U jetre razvoj koma tih pokazatelja u nekih bolesnika pokazuju tendenciju pada. U razdoblju od jetrena koma intenziteta duboko kemiluminiscencijskim oštro smanjena (po 3 puta u odnosu na koje je u precoma) i MDA sadržaj nakon nekog pada ponovno porasla, približava vrijednosti označene u teškim oblicima, prije nekroze jetre. Ti pomaci u terminalnoj fazi nekroze jetre povezane očito s punim kolapsa i pražnjenje parenhima tog tijela. Lipidna peroksidacija u virusnog hepatitisa su poboljšane u odnosu na pozadinu značajnih promjena u profilu lipida u krvnom serumu. U akutnoj fazi bolesti u svim oblicima povećava trigliceride, fosfolipide, NEFA, beta-lipoprotein, slobodnog kolesterola, a smanjenje kolesterola stopa esterifikacije.

Stupanj ekspresije ovih poremećaja, kao i parametara peroksidacije, izravno je povezan s težinom bolesti. Ako je blagi oblik trigliceridi, fosfolipidi, mono- i diglitteridov, slobodnog kolesterola i ukupnih lipida je povećana za 44-62%, zatim s umjerenim i teškim oblicima - od 70-135% u odnosu s normom. Još značajnije povećava sadržaj PEGC-a. S blagim oblikom, njihov iznos prelazi normalno za 2,8 puta, au slučaju teškog oblika, 4,3 puta. Drugi odnos karakterizira dinamiku estera kolesterola; s blagim oblikom, njihov sadržaj je u normi, s teškim - ispod norme za 40,2%. Razina ukupnog kolesterola ne korelira s ozbiljnošću bolesti. U svim oblicima povećava se za 16-21%, uglavnom zbog povećanja slobodnog frakcije, čiji je sadržaj u blagom povećana 1,6 puta, a kada je žestoko - 2.2 puta protiv normi. Koeficijent esterifikacije kolesterola smanjuje se, teži oblik bolesti.

S razvojem masovnog jetrene nekroze oštro smanjen sadržaj beta-lipoproteina estera kolesterola i triglicerida, dok se blagi pad ostalih lipidnih frakcija, osim fosfolipida i PEZHK čiji sadržaj s razvojem jetrenih komatoznih raste još više.

Kada se uspoređuju peroksidacije lipida od lipida u serumu spektra u tijeku bolesti pokazala izravnu povezanost između intenziteta lipidne peroksidacije, s jedne strane, i NEFA sadržaj mono- i diglicerida, fosfolipidi, triglicerida, - s druge strane, a zatim se performanse mreže tih frakcija lipida veći je intenzitet krvnog seruma i veći sadržaj MDA.

Faktore koji pojačavaju procese peroksidacije lipida, mnogi autori pripisuju fenomenima hipoksije.

Pod hipoksijom dolazi do djelomičnog poremećaja membranske strukture, skupno se željezo nakuplja i stvaraju se uvjeti za povećanje peroksidacije lipida.

Istraživanja su pokazala prisutnost hipoksije kod bolesnika s virusnim hepatitisom. Priroda hipoksije nije definitivno utvrđena. Pretpostavlja se da je razvoj kružne hipoksije s lokalnim cirkulatornim poremećajima u jetri i tkivnoj hipoksiji povezan s padom aktivnosti procesa redukcije oksidacije. MV Melk je uspostavio izravnu vezu između stupnja opijenosti i težine hipoksije.

Fenomen hipoksije, akumulacija željeza, nezasićenih masnih kiselina i izražene promjene lipidnog spektra stvaraju neophodne uvjete za pojačavanje peroksidacije lipida u virusnom hepatitisu.

Ni manje značajno u poboljšanju lipidne peroksidacije može biti kršenje antioksidacijskih sustava - apsorberi tog procesa. Pod fiziološkim uvjetima, antioksidanti smanjuju intenzitet lipidne peroksidacije. Neki istraživači povezuju antioksidativna svojstva s određenim tvarima, na primjer s tokoferolom, steroidnim hormonima. Drugi vjeruju da su antioksidativna svojstva inherentna zbroju lipidnih komponenata, čiji međusobni utjecaj dovodi do promjene svojstava antioksidansa.

Pokazano je da tvari bogate sulfhidrilnim (SH) skupinama mogu ukloniti štetne učinke produkata peroksidacije lipida. Međutim, ovaj mehanizam neutralizacije toksičnih peroksida ne može se pojaviti u virusnom hepatitisu, jer se sadržaj sulfhidrilnih skupina u ovoj bolesti značajno smanjuje. Posebno niska razina SH grupa u krvnom serumu opažena je s masivnom nekrozom jetre s smrtonosnim ishodom. Posljedično, povećanje peroksidacije lipida i akumulacije toksičnih peroksida koji uzrokuju oštećenje staničnih membrana u virusnom hepatitisu povezani su s smanjenjem aktivnosti antioksidacijskih sustava.

Dakle, naša su istraživanja pokazala značajne poremećaje u metabolizmu lipida u virusnog hepatitisa, suština koja je povećanje u sadržaju serumu NEFA, mono-, di- i triglicerida i slobodnih kolesterola, poboljšava lipidne peroksidacije. Ovi poremećaji su proporcionalne ozbiljnosti patološkog procesa u jetri. Smatra se da je, kao rezultat penetracije virusa u epitelnim stanicama jetre i njegovoj interakciji s podlogama stanice nastaju lančane reakcije radikal koji djeluju kao inicijatori peroksidacije lipida - bitnu komponentu stanične membrane. Tako formirani hidroksilne skupine su odgovorni za pojavu „rupe” u biološkoj membrani hidrofobnog barijera. Najprije se povećava propusnost membrana iona vodika, kalija, natrija i kalcija. Stanice gube biološki aktivne tvari, uključujući enzime. Biološki potencijal hepatocita pada. Lizosomskog proteinaza aktivirana, to može biti u završnoj fazi uništenja jetre parenhima.

Lizosomalni proteolitički enzimi i sindrom autolize

Lizosomi sadrže više od 60 hidrolitičkih enzima (uključujući katepsine A, B, D, C) koji mogu cijepati biološki aktivne spojeve svih glavnih klasa i time služe kao uzrok stanične smrti. Međutim, danas ideja lizosoma dominira kao "vrećica" koja sadrži sve što je potrebno za život ćelija.

Intracelularna proteoliza igra važnu ulogu u reakcijama imuniteta, sinteze i dezintegracije fiziološki aktivnih tvari. Pokazano je, na primjer, sudjelovanje kiselih hidrolaza u formiranju izooblika određenih enzima, kao i hormonalnih supstanci proteinske prirode (tiroksina, inzulina, itd.). Reakcije koje se javljaju u lizosomima u fiziološkim uvjetima mogu se karakterizirati kao ograničena autoliza koja je sastavni dio kontinuiranog procesa obnove stanica. Mnogi su podaci dobiveni o ulozi lizosoma i lizosomskih enzima u ubrzavanju procesa slijeganja i liziranja funkcionalno neodgovarajućih stanica. Energija i plastični materijal pušten u isto vrijeme koriste se u izgradnji novih staničnih struktura. Tako, lizosomi "brišu put" za intracelularnu regeneraciju, oslobađajući stanicu od produkata propadanja. Strukturna izolacija kiselih hidrolaza unutar lizosoma ima veliku biološku važnost, jer pruža fiziološku zaštitu unutarstaničnih proteina od destruktivnog djelovanja vlastitih enzima. Dodatna zaštita je prisutnost u stanici inhibitora proteolize. Trenutno su poznati inhibitori katepsina B, C, D i drugih proteolitičkih enzima.

Veliku ulogu može igrati pH medija, koncentracija kalcija i natrijevih iona. Michael Neumaier Lizosomske hidrolaze posebno lako aktivira pH pomaka na kiseline strane, jer u kiseloj sredini, ne samo da se aktiviraju hidrolazu, no promiče denaturaciju proteina i supstrata, na taj način olakšavajući njihova cijepanje enzime lizosomima. Posebno važno za aktivaciju lizosomalnih hidrolaza je stanje lizosomnih membrana. S povećanom propusnošću potonjeg ili u slučaju njihovog puknuća, posebno je lako kontaktirati enzime s podlogama. U ovom slučaju, kiselinske hidrolaze mogu difundirati u citoplazmu i uzrokovati hidrolitičko propadanje stanica. Može se pretpostaviti da se slični uvjeti stvaraju u virusnom hepatitisu, posebno u slučajevima u kojima dolazi do masovne nekroze jetre

Istraživanja su otkrila neke vrlo važne promjene u sustavu i antiproteoliticheskoy proteolitičke aktivnosti krvnog seruma u virusnog hepatitisa u djece. Suština tih promjena je da je akutna faza bolesti označen redovito povećanje kiseline RNaza, leucin aminopeptidaze, katepsin D, C, i u manjoj mjeri - katepsinu B. U tom slučaju, djelovanje inhibitora - a2 -makroglobulinom - izražene sklonosti detektira smanjenje.

Navedene smjene su izraženije u teškim oblicima bolesti nego u plućima. Smanjenjem kliničkih manifestacija bolesti jetre i obnavljanje funkcionalnu sposobnost djelovanja lizosomskih enzima smanjuje aktivnost kao a2-makroglobulin povećava, približavaju normalne vrijednosti tijekom oporavka, ali samo u blažih oblika bolesti.

Povećanje aktivnosti lizosomalni enzima ukazuje na nagli porast propusnosti membrane liposomima - „skladištenje” proteolitičkih enzima. Stvoreni su uvjeti za destruktivno djelovanje enzima na parenhimu jetre zahvaćene virusom. Međutim, u slučajevima koji se javljaju bez masovnog nekroze, destruktivne djelovanje lizosomalni hidrolaza ograničena konzervirane organizaciju strukturne stanica i izgleda nedostatak optimalne ekološke uvjete (pH, koncentracija K +, Ca2 +, Na2 +, itd), a potporni učinak inhibiranja sustava ,

Kada je velika i submassive necrosis zbog duboko degenerativnih procesa u parenhimu jetre naročito oštro smanjen inhibitor sinteze lizosomalni proteinaza - a2 -makroglobulinom i označeni pomak pH u kiselom strane postoje optimalni uvjeti za aktivaciju i otpuštanje lizosomskih hidrolaza kiseli vakuole. Konačna faza njihova djelovanja može biti autoliza parenhima jetre.

U ranim fazama razdoblja necrobiosis „žive ćelije” - „mrtva stanica” autoliticheekih obrađuje intenziviranje nastaje zbog povećanja „napao” protein enzimi, a kao rezultat povećanja aktivnosti proteolitičkih enzima. Na dubljoj necrobiosis (uglavnom u razdoblju „mrtva stanica” - „nekrotično stanica”) proteolitički enzim aktivnost smanjuje zbog vlastitog propadanja nadalje drastično smanjuje mogućnost izlaganja na proteaze proteina, kao što se događa koagulacije proteina i mogu proizvesti stabilne , slabo topljivi spojevi. Očito je da se u virusnog hepatitisa među procesima necrobiosis, koagulaciju i proteolizu, postoje složene interakcije. Necrobiosis i protcoliza u stanicama očito razvijaju istovremeno, pojačavaju jedni druge. U tom slučaju, proteolitički enzimi su vjerojatno da će promijeniti fizičke i kemijske stanje stanične strukture, uzrokujući njihovu degeneraciju, a to, pak, poboljšava proteolizu. To stvara začarani kul - hepatocita postati „žrtva” vlastitih proteolitičkih sustava.

Važni zaključci slijede iz analize rezultata određivanja aktivnosti tripsin-sličnih proteinaza krvi,

S virusnim hepatitisom u akutnom razdoblju bolesti, aktivnost tripsin-sličnih proteinaza je niža od normalne, au teškim slučajevima uopće nije određena. Smanjena aktivnost proteaza sličnih tripsinu može objasniti posebno naglim povećanjem sadržaja serumu njihove inhibitora - 1-antitripsin, čija je aktivnost u blagim oblicima premašuje normu po 0,5-2 puta, dok je teško - na 2-3.

Kao stihanija kliničkih manifestacija virusni hepatitis i jetre funkcionalnih testova normalizirajućih aktivnost inhibitora tripsina proteina Az se smanjuje, dok se povećava proteolitichesygh aktivnosti enzima u serumu, približavaju normalno. Puna normalizacija proteaza sličnih tripsinu događa u 15-20-og dana bolesti, bez obzira na težinu, a njihova inhibitor - 25-30-og dana od bolesti, i to samo u blagim oblicima.

U bolesnika s fulminantnim hepatitisom u predkomatornom i posebno komatoznom razdoblju, aktivnost tripsin-sličnih proteinaza počinje dramatično porasti, dok se inhibitorska aktivnost brzo smanjuje.

Povećana aktivnost a1-antitripsin s povoljnim tijekom virusnog hepatitisa, imaju tendenciju da se smatrati obrambena reakcija je cilj suzbijanje aktivnosti proteaza sličnih tripsinu -. Tripsin, kalikrein, plazmin, itd Ovaj položaj je potvrđeno pomoću niskih razina proteaza serumu u blagim, umjerenim i teškim oblicima ne prati nekroza jetre.

Drugačiji slika se vidi u bolesnika s masivnom nekrozom jetre, razvojem jetrene kome i naknadne smrti. U tim slučajevima, pad u aktivnosti inhibitora popraćeno barem oštar porast u tripsinu nalik proteaze aktivnost krvi stvara optimalne uvjete za njihovo patološko djelovanje. Poznato je da se povećava aktivnost proteaza sličnih tripsinu dovodi do povećanog stvaranja prekursora - bioaktivnih tvari kinina (bradikininom, kalidina) koja se dramatično povećavaju permeabilnost krvnih žila, niži krvni tlak i urina, jer bolnog sindroma, gušenje i lupanja srca. Tu je svaki razlog da vjerujemo da u patogenezi jetre koma, posebno u genezi hemoragične sindrom u virusni hepatitis kinina, aktivirani pomoću proteolitičkih enzima u krvi, igraju važnu ulogu. Tako, povećanjem propusnosti lizosoma membranskog akutne virusni hepatitis seruma dramatično povećava aktivnost kiselih proteaze tkiva - RNaze. Leucin aminopeptidaze (LAP), katepsini B i C. U povoljnom tijekom virusnog hepatitisa razornog djelovanja proteinaza ograničena konzervirane strukturnu organizaciju hepatocita dovoljne produkta i 1-antitripsin i a2 -makroglobulinom, a možda i nedostatak optimalnim uvjetima okoline (pH, koncentracija iona i et al.).

Kada maligna način zbog dubokih destruktivnih postupaka u parenhimu jetre, poremećaji u subcelularnim struktura organizacije, oštar redukcija inhibitori proteolize su optimalni uvjeti za oslobađanje lizosomalni hidrolaza kiselih vakuola i njihove štetne učinke na proteinskih supstrata unutar hepatocita. To je u određenoj mjeri doprinosi pH pomaka u kiselinski strane, nakupljanja ione natrija i kalcija u hepatocitima. Michael Neumaier Lizosomske hidrolaze konačna faza djelovanja kod pacijenata s fulminantnog hepatitisa postaje autolizom jetreni parenhim raspadom vlastitih proteina u jednostavnijim tvari - amino kiselina i peptida. Klinički, to pokazuje smanjenje u veličini jetre i mase jetreni parenhim, brzo povećanje Simptomi trovanja, razvoj jetrene kome. Smanjuju aktivnost lizosomskih enzima na nulu, nakon naglog smanjenja veličine jetri u razdoblju duboke jetre kome se odnosi na potpuno uništenje aparata lizosomni hepatocita slijedi prestanku njegove funkcionalne aktivnosti.

Ovo je glavni patogenetski značaj lizosomalnih hidrolaza u virusnom hepatitisu uz masivu ili podložnu nekroznu jetru.

Uloga staničnog imuniteta u patogenezi masovne nekroze jetre

Poznato je da su stanični imuni odgovori bitni za određivanje prirode tijeka virusnog hepatitisa. Predlaže se da dobiveni virus razaranje stanica jetre i prilagodbi potonji za sintezu virusnih proteina koji imaju autoimunu reakciju protiv stanicama jetre, patološko postupak razvija kao odgođeni tip preosjetljivosti uz prevlast mobilne autoimune reakcije. SAŽETAK potonji je da zbog interakcije virusa i virusnih antigena induciranih hepatocita se na površini u; T-stanice koje prepoznaju ove nove determinante uništavaju inficirane hepatocite. Virus se oslobađa iz stanica i zauzvrat inficira druge hepatocite. Posljedično, stanice jetre oslobađaju se od virusa po trošku vlastite smrti. Osim toga, kao rezultat stimulacije T stanica oštećena hepatociti su aktivirani B-stanice koji odgovaraju na hepatocita površinskih antigena, uključujući specifične za lipoprotein jetre. Se javlja sintezu antitijela ovoga makrolipoproteidu je normalna komponenta membrane intaktne hepatocitima. Ova antitijela, koja dosežu jetru, vežu se na površinu hepatocita. Budući da najvjerojatniji mehanizam koji dovodi do nekroze je fiksacija komplementa, također se pretpostavlja aktivacija K stanica. Prema ovom konceptu je patološki proces u teškim oblicima virusnog hepatitisa uzrokovana nije toliko replikacije i citotoksični učinak virusa, već prije reakcije imunih stanica u antigenske determinante.

HM Wexler et al. Proučavana je citotoksična funkcija limfocita na modelu regenerativnog hepatocita kultiviranog eksplantata biopsije jetrenog tkiva bolesnika s hepatitisom B (1973). Istraživanja su omogućila otkrivanje različitog citotoksičnog učinka limfocita na jetrene stanice u 55% bolesnika s akutnim virusnim hepatitisom i 67% bolesnika s cirozom. Uz to, krvni serum, bogat HBsAg, i pročišćeni preparat HBsAg stimulirali su proliferaciju stanica biopsijskih kultura tkiva jetre i žučnih kanala.

Na temelju rezultata tih istraživanja, hepatologists počeo vjerovati najvažniji, ako ne i presudan, faktor u razvoju masivne nekroze aktivnosti jetre i mmunokompetentnyh stanica na imunogenskih epitopa virusa. Stoga, virusni hepatitis, uključujući njegove teškog oblika, može se smatrati kao imunološki poremećaj uzrokovan reakcijom imunoloških stanica. Mora se pretpostaviti da su bolesnici s masivnom nekrozom jetre u hepatocitima prevladati posebno aktivne cijele virusne čestice. Prema tom mišljenju, glavni mehanizam nekroze jetre nije imun citoliza, uzrokujući smrt jetrenog parenhima mase. Jer su znakovima specifičnim senzibilizacije za lipoprotein jetre naći u većine pacijenata s hepatitisom, mehanizam senzibilizacije na antigen membrane stanica jetre se smatra glavnim autoimuni proces koji je zajednički za sve vrste bolesti, a prije svega, to postaje uzrok produljenog oštećenja jetre.

Međutim, unatoč tim podacima, mnogi su hepatologi pokazali suzdržanost u interpretaciji dobivenih rezultata s obzirom na citotoksičnost. Činjenica da je fenomen citotoksičnosti limfocita - univerzalno rasprostranjen proces i ne treba se smatrati kao jedan od vodećih element u patogenezi bolesti. Moramo uzeti u obzir činjenicu da je pokojnik bolesnici s zarazio jetre masivne nekroze na obdukciju i morfološke studije ne uspijeva otkriti masivan infiltracije limfocita; u isto vrijeme otkriva čvrstu polje nekrotično epitel jetre bez znakova resorpcije i limfomonotsitarnoy agresije.

Rezultati su pokazali da u akutnoj fazi hepatitisa B je otkrivena kao površinski antigen i antigen e krvi HBs, odnose se na unutarnji ovojnice virusa. Cirkulacija E antigen je kratko (u prva 2 tjedna bolesti), a kasnije se pojavljuju protutijela - anti-HBe. Općenito, komponente e-sustava, koji je NVeAg i anti-NVE, otkrivene su u 33,3% bolesnika. Kruženje HBsAg u krvi bilo je dulje (prosječno 31 dana); a HBsAg titru kod bolesnika s umjerenom obliku bila je veća nego u bolesnika s blagom. Protutijela na HBsAg nisu otkrivena. U malignim varijanti hepatitisa B u ispitanika e-sustava u početku bolesti većine označen izgled u krvi uz NVeAg i HBsAg, ali se više ne detektira se precoma i komom virusnih antigena u krvi. Na pozadini cirkulirajućih virusne komponente dinamici hepatitisa opažena promjena u kvantitativnim odnosima subpopulacija limfocita. Dakle, prva i druga desetljeća bolesti, odnosno na visini od bolesti, razina E-ROC za sve oblike bolesti je značajno smanjena u postotku, od apsolutne vrijednosti vrba. U četvrtoj dekadi s blagim do umjerenim oblika broja E-ROCK povećava na normalne vrijednosti, u teškim bolesti ROCK-E sadržaj u tom razdoblju se još nije normalno, što predstavlja 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). Sadržaj B-stanica značajno povećana u sredini samo u hepatitisa blagi i kreće u granicama normale s umjerenim i teškim oblicima. Početkom oporavka perioda od bolesnika s teškim povećava sadržajem B stanica na 525,4 ± 98,9 stanica / mm ³ u odnosu na 383,9 + 33,2 stanica / mm ³ na visini od bolesti (p <0,05 In općenito, dinamika sadržaj B-stanica, naznačeni time, ciklički tijek bolesti u malim razlikama u odnosu dinamike u zdrave djece. Sadržaj limfocita bez receptora i B-stanice T (null stanice), visina hepatitisa prelazi norma za više od 2 puta u svim oblicima bolesti, tijekom ranog razine oporavka od nula stanica je znatno veća s blagim i teškim oblicima bolesti.

Sadržaj T-limfocita koji imaju regulirajuću ulogu u odnosu T-T stanica, T- i B-stanica (TM i TG stanice), malo ovisi o težini bolesti. Tipično je bilo smanjenje broja TM stanica u laganim i srednje teškim oblicima, prosječno 1,5 puta prema normi, što je 22,7 ± 3,1% (norma 36,8 ± 1,2%). TG-stanična frakcija ostaje nepromijenjena za vrijeme bolesti: razina u visini bolesti iznosi 10,8 ± 1,8% (norm. 10,7 ± 0,8%).

Odziv limfocita na univerzalni mitogeni stimulator PHA u bolesnika s akutnim cikličkim tijekovima hepatitisa B ostaje blizu normalnom; broj zrelih T-limfocita je 57,2 ± 3,6% na vrhuncu bolesti s normom od 62,0 ± 2%.

Specifična reaktivnost T stanica na stimulaciju s priprema HBsAg povećanja iscrpka najmanje: učestalosti pozitivnih rezultata RTML povećava od 42% u prva dva tjedna bolesti do 60% na 4 tjedna. Prosječna vrijednost indeksa migracije je 0,75 ± 0,05 (stopa 0,99 + 0,03) Rezultat senzibilizacije na specifične površinski antigen hepatitisa B je detektiran u 86% pacijenata. U follow-up ispit na 3-9 trećeg mjeseca nakon akutnog hepatitisa B inhibicije migracije leukocita kada su stimulirane in vitro HBsAg zadržao pola rekonvalescentima.

U usporedbi s benignim oblicima bolesti malignih oblika stanica posredovane i humoralne imunosti u bolesnika imaju niz odlika. Dakle, sadržaj e-ROCK. Vrlo niska u precoma. Karakterizira stalni pad u razdoblju kome je skoro dva puta manja od norme, dok je broj B-stanica u 2 puta veća od normalne. Kvantitativni sadržaj subpopulacija aktivnog E-ROCK i Rok stabilnu E varira malo u dinamici bolesti i usporediti s količinom u zdravih pacijenata. Paralelno smanjenje od broja T-stanica nula stanica povećava 3 puta u odnosu na standard. U maligne hepatitisa u razdoblju od masivnog jetrene nekroze i osobito jetre kome ukazuje na potpunu Eksplozija transformaciju nesposobnost limfocita pod utjecajem fitohemaglutininom, Staphylococcus endotoksina i HBsAg njihove funkcionalne invalidnosti, može se zaključiti da je virusni hepatitis, posebno u malignom obliku, ima grubu štetu limfocita.

Prikazani podaci pokazuju značajne poremećaje u stanične imunosti u bolesnika s virusnim hepatitisom, u pratnji golemog nekrozom jetre. Priroda otkrivenih kršenja ostaje nejasno. Oni mogu ukazivati na nedostatak stanične imunosti u bolesnika s malignim oblicima virusnog hepatitisa, ali je vjerojatnije da su te promjene rezultat od uništenja imunološkim stanicama periferne krvi su otrovni metaboliti. S tim u vezi postavlja se pitanje: kako degenerativnih modificirani limfociti s abnormalnim membrane nisu u mogućnosti da se eksplozija transformacije i migracije, s takvim oštar pad u količini imati razoran učinak na parenhima jetre, sve do potpune nekroze i lize. Zato je hipoteza autoimune agresije uključuje stanice imunološkog sustava zahtijeva daljnju dubinsku studiju.

Uloga autoantitijela u patogenezi nekroze jetre kod virusnog hepatitisa

Suvremene ideje o autoimunoj prirodi oštećenja jetre temelje se na vrlo čestom otkrivanju antitijela protiv virusa u virusnom hepatitisu. Mnogi autori vjeruju da se autoantitijela češće nalaze u teškim oblicima bolesti.

Međutim, jednostavna detekcija protutijela protiv organa koja cirkulira u krvi još uvijek ne odredi njihovu stvarnu ulogu u patogenezi bolesti. U tom smislu više obećavaju metode proučavanja imunomorfoloških promjena izravno u tkivu jetre. U jednom od prvih radova na imunopatokemijskom ispitivanju jetrenog tkiva u hepatitisu korišteni su antitijela označena fluorescentnim bojama protiv ljudskog y-globulina. Pokazano je da se s akutnim virusnim hepatitisom u tkivu jetre stalno nalaze stanice koje sadrže y-globulin, uglavnom locirane u portalnim traktima i sinusoidima unutar lobula. Prema F, Paronetto (1970), stanice koje sintetiziraju y-globuline nisu povezane s virusom; njihov broj je povezan s stupnjem uništavanja jetrenog tkiva. Rezultati tih studija uvelike su potvrđeni nedavnim istraživanjima pomoću označenih monovalentnih seruma koja sadrže protutijela protiv IgA, IgG, IgM.

Utvrditi razvojni nekrozu masivna jetre uloga autoaggression u djece provodi histokemijsko i imunofluorescentni studije tkanina smrti 12 djece jetre sa simptomima jetre koma (od njih, 8 je imao masivnu jetre nekrozu, u 2 - submassive nekroze, u 2 - subakutnu aktivno div kolestatske hepatitis ). Osim konvencionalnih metoda morfološke i histokemijskim istraživanju korišten izravno varijantu Koons.

Humoralni imunološki čimbenici (imunoglobulini i autoantitijela) ispitivani su u 153 bolesnika s virusnim hepatitisom. Ozbiljni oblik bolesti bio je 12, umjeren - u 48, blage - u 80; 13 djece bilo je pogođeno virusnim hepatitisom s obrisanim ili bez anemija.

Određivanje cirkulirajućih protuorganskih protutijela provedeno je više puta tijekom bolesti. U istom serumu su ispitivane razine IgA i IgM.

Organska antitijela na jetru i glatke intestinalne mišiće određena su u PGA reakciji, prema Boyden, sadržaj imunoglobulina - metodom jednostavne radijalne difuzije u agaru. Statistička obrada rezultata provedena je pomoću višekanalnog sustava za pojedinačne i višestruke serološke reakcije, uzimajući u obzir negativne rezultate.

Metoda statističke obrade koja se koristi od nas temelji se na logaritamski normalnoj distribuciji titara antitijela; Serijski brojevi razrjeđenja u redovima cijevi se distribuiraju u skladu s normalnim zakonom. Usmjeravanje preko serije provedeno je nakon utvrđivanja položaja cijevi s procjenom reakcije 2+ u svakom retku i uzimajući u obzir negativne rezultate zahvaljujući kojima je sav materijal sudjelovao u liječenju.

Pouzdanost razlike između visine titara antitijela u različitim skupinama pacijenata izračunata je Studentskim testom. Korelacija između titara protutijela i sadržaja imunoglobulina u sirutki određena je na računalu standardnim programom.

Rezultati studija pokazali su da u zdravih ljudi rijetko nalazimo antitijela protiv organa u titrama od 1:16 i više; U 2 od 20 ispitivanih antitijela na tkivo jetre otkrivena su u 2 do bubrežnog tkiva i 1 - glatke mišiće crijeva. Pacijenata s virusnim hepatitisom protutijela na tkiva jetre u dijagnostičkom titar (1:16), i više su pronađeni u 101 (66%) od 153 ispitanika na bubrežno tkivo - u 13 (21,7%) 60, i crijeva glatkih mišića - u 39 (26,4%) ispitanih 144 ispitanika. Antitijela na tkivo jetre u bolesnika s umjerenim i blažih oblika bolesti susreli s oko iste frekvencije (36 od 48 i 52 80, redom) kod bolesnika s teškim - znatno rjeđe (u 4 od 12).

Uz ciklički protok virusnog hepatitisa, krivulja titra prolipakih protutijela u laganim i umjerenim oblicima bolesti imala je značajan porast razdoblja kliničkih i biokemijskih manifestacija bolesti. Krivulja titra protutijela glatkih mišića ponovila je prethodnu krivulju, ali na nižoj razini. Slika pokazuje da se s povećanjem ozbiljnosti bolesti titri organskih antitijela značajno smanjuju, s najnižim titrom antitijela u teškom obliku virusnog hepatitisa. Kod bolesnika s malignim oblikom, titri protutijela na tkivo jetre bili su posebno niski, a nijedna autoantitijela nisu otkrivena u razdoblju dubokog hepatičkog koma.

Kada je istodobno ispitana razina imunoglobulina u krvnom serumu, dobiveni su sljedeći rezultati.

U teškim oblika bolesti na visini od uočene kliničke manifestacije umjereno povećanje (1,5-1,8 puta u usporedbi s normom) koncentracije imunoglobulina svih klasa, IgM sadržaj jednak 1,72 ± 0,15 g / l „- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. U razdoblju ranog oporavka, smanjenje IgM razine bilo je statistički značajno. Povećana koncentracija IgA i IgG postojala je.

U bolesnika s malignim oblikom u razdoblju duboke komplikacije jetre, sadržaj imunoglobulina se smanjivao i prosječno je iznosio 1,58 u odnosu na 2,25 g / l u predkomatoznom razdoblju.

Rezultati korelacijske analize titara protutijela protiv hepatitisa i imunoglobulina omogućili su uspostavljanje visoke korelacije između antitijela na jetri i IgM (koeficijenti korelacije 0,9 i 0,8).

Budući da virusni hepatitis (detektirati antitijela, antitijela na protivotkanevye staničnih komponenti, reumatoidnog faktora, i drugi.), Zajednički bazen imunoglobulina mogu biti antitijela u domaćina tkiva i stanica. Također je poznato da je tijekom akutne hepatitisa generira antitijela glatke muskulature IgM antitijela je, međutim, moguće je da niža razina IgM u bolesnika s hepatitisom B zbog malog sadržaja serumskih antitijela protivoorgannyh. U bolesnika s malignim oblikom, kod kojih autoantitijela nisu otkrivena ili su otkrivena u niskim titrima, sadržaj se smanjio s razvojem dubokog hepatičkog koma.

Prema tome, podaci studije potvrđuju mogućnost autoimunih reakcija kod virusnog hepatitisa kod djece. Uključivanje autoantitijela u patogenezu nekroze jetre indirektno je potvrđeno smanjenjem titra cirkulirajućih autoantitijela u teškim oblicima bolesti, posebno kod bolesnika s malignim oblikom. Očigledno, dubina oštećenja jetre u virusnom hepatitisu korelira s stupnjem fiksacije antitijela na organ. Viši tigrovi antitijela jetre i glatkih mišića u blagim oblicima virusnog hepatitisa mogu odražavati niski stupanj njihove fiksacije.

Istraživanja provedena metodom fluorescentnih antitijela također ukazuju na uključivanje jetre u virusni hepatitis u imunopatološkom procesu. U svim pacijentima koji su umrli od masivne i submaksivne nekroze jetre, imunoglobulin-stanica je otkriven u jetri, slezeni i limfnim čvorovima. Stanice su se nalazi bilo pojedinačno ili u skupinama oko preživjelih hepatocitima i u stanicama jetre uništila središnjih i in germediarnoy zona dolyut karakteristično da stanice koje sadrže IgA, IgG i IgM su približno jednaki. Također su identificirane skupine luminoznih hepatocita s imunoglobulinima pričvršćene na njihovu površinu.

Temelju podataka iz literature ukazuje da jetre postnatalnog vrijeme u normalnim uvjetima ne sudjeluje u immunogenesis i ne sadrži plazma stanice, a ne proizvodi imunoglobulini mogu se uzeti u obzir da kada je maligni oblik jetre uključene u immunopathological procesu te da određene luminiscencije skupina očigledno, zbog stvaranja kompleksa antigen-antitijela. Poznato je da je komplement ili neke njegove komponente tijekom fiksiranje na antigen-antitijelo kompleksa izazvati niz patoloških procesa koji pridonose nekroze (koagulacije intravaskularne krvi, agregacije leukocita u povrede cjelovitosti membrane i kasnije oslobađanje hidrolitičkih enzima liposomima, oslobađanje histamina i sur.) Nije Također se isključuje mogućnost izravnog štetnog djelovanja fiksnih protutijela na hepatocite.

Tako, opsežno istraživanje imunoloških procesa u bolesnika s virusnim hepatitisom ukazuje da u odgovoru na više antigena koji proizlaze iz autolytic razgradnje, protivoorgannye antitijela akumuliraju u serumu pacijenata koji vjerojatno IgM. Jer titar antitela protivoorgannyh opada s porastom težine bolesti jetre i kriške pomiješa monovalentni anti-IgM, Ig-IgA- i fluorescentni serumi detektirati kompleksa antigen-antitijelo, možemo pretpostaviti da je virusni hepatitis za pričvršćenje antitijela u tkivu jetre. Posebno intenzivan, ovaj proces odvija u teškim oblicima bolesti. Fiksni autoantigela mogućnosti za produbljivanje patološki proces u jetri. To vjerojatno organa i pokazuje ulogu antitijela u patogenezi nekroza jetre u virusnim hepatitisom.

Hipoteza patogeneze masivne nekroze jetre kod virusnog hepatitisa

Rezultati sveobuhvatna studija lipidne peroksidacije, marker, lizosomalni hidrolaze u suradnji sa svojim inhibitori, imunih i autoimunih stanja smjene omogućuju predstavljanje patogeneza nekroze jetre slijedi.

Virusima hepatitisa zbog tropizam za epitelne stanice jetre prodrijeti hepatocitima, gdje je interakcija s bioloških makromolekula (po mogućnosti s membranskim komponente endoplazmatski retikulum, koji može sudjelovati u detoksikacije procesima, prema analogiji s drugim sredstvima koja oštećuju, kao što je prikazan u odnosu na tetraklorid ugljik, nastaju slobodni radikali, koji djeluju kao inicijatora peroksidacije lipida stanične membrane. Oštar porast držača oksidaciji da li lipidi dovodi do promjene u strukturne organizacije lipidne komponente membrane zbog formiranja gidroperekicnyh skupina, koja uzrokuje pojavu „rupe” u hidrofobnom barijere biološke membrane i na taj način se povećava njihova propusnost, postaje moguće gibanje biološki aktivnim tvarima koncentracijskog gradijenta. Budući da je koncentracija enzima u stanicama desetke ili čak svijaju tisuću puta veći nego u izvanstanični prostor, povećanje aktivnosti enzima od citoplazmi serumu, MIT hondrialnoy i drugih lizosoma lokalizacije, što indirektno ukazuje na smanjenje njihove koncentracije u unutarstaničnim strukturama, a time i do smanjenja bioenergetski liječenje kemijske transformacije. Supstitucija intracelularne kalij ione natrija i kalcija pojačava razgradnju u oksidativne fosforilacije i potiče intracelularni acidozu (akumulacije H-iona).

Promijenjeni Reakcijski medij u hepatocitima i remećenja strukturne organizacije subcelularnim membrane dovode do aktivacije i izlaz lizosomalni vakuola kiselina hidrolaze (PHK-ASE, DNA-ASE i katepsini al.). To doprinosi u određenoj mjeri, a manja aktivnost inhibitora proteinaze - a2 -makroglobulinom i a1-antitripsin. Djelovanje proteolitičkih enzima u konačnici dovodi do raspada stanica jetre s oslobađanjem proteina. Oni mogu djelovati kao autoantigena, a uz hepatotropni virusi potiču stvaranje specifičnih antitijela protivopechenochnyh stanju napadaju parenhim jetre. Ovo može biti konačna faza u pojavi nepovratnih promjena u parenhima jetre. Pitanje o senzibilizacije T i B limfocita i njihovu uključenost u patogenezi masivnog jetrene nekroze potrebna daljnja istraživanja.

Proizvodi lipidne peroksidacije, koji kontroliraju, kao što je sada dokazano, propusnost staničnih membrana, potiču patološki proces. Rezultati istraživanja pokazali su oštar porast procesa peroksidacije od prvog dana bolesti do virusnog hepatitisa.

Postavljena je hipoteza o ulozi lipidne peroksidacije i stanične smrti koju su potvrdili Yu A. A. Vladimirov i A.I. Archakov (1972). Prema toj hipotezi, u uvjetima dovoljne zalihe kisika bilo koju vrstu oštećenja tkiva u nekoj fazi uključuje radikalnu lanca oksidacije lipida i oštećuje stanice zbog teškog narušavanja propusnosti stanične membrane i inaktivacije esencijalnih enzima i procesa. Među posljedice prekomjernog nastajanja lipidnih peroksida, prema autorima, bit može nakupljanje Ca2 + u stanici, rano odvajanje oksidativnog fosforilacija i aktivacija lizosomalni hidrolaze.

Istraživanja su pokazala da se kod virusnog hepatitisa opaža oštar porast aktivnosti kiselih hidrolaza i redovito se bilježe kretanje elektrolita duž gradijenta koncentracije.

U predloženom hipoteze patogeneze jetrene nekroze kao izravan uzrok hepatocita smrti tijekom ranih stadija bolesti pojavljuju otkopčan oksidativnog fosforilacija. Ovaj proces uključuje sudjelovanje lizosomnih hidrolaza i vjerojatno će biti ograničen u početnoj fazi s autolitičkim propadanjem pojedinih hepatocita i oslobađanjem antigenskih kompleksa. Međutim, u budućnosti proces postaje lavina. Postoji nekoliko razloga za taj mehanizam razvoja procesa.

Prvo, peroksidna oksidacija lipida po svojoj prirodi ima lanac lavinski karakter, tako da se na visini bolesti dovodi dovoljna količina toksičnih proizvoda peroksida. Oni uzrokuju polimerizaciju proteina, uništavaju sulfhidrilne skupine enzima, ometaju strukturnu organizaciju staničnih membrana, što u konačnici dovodi do potpuno disocijacije oksidativne fosforilacije. Drugo, na visini od bolesti u posebno visokom aktivnošću lizosomalni hidrolaza: njihovo patološko djelovanje olakšava strukturnom neorganiziranost stanica i snažan pad aktivnosti inhibitora proteolize. I konačno, u krvi u ovo doba, akumuliraju se dovoljno visoki titri anti-hepatičnih antitijela, koji oštećuju parenhima jetre.

Pojava masivnog nekroza jetre prethodi intenzivno proizvodnju virusa, kao što pokazuje prisutnost HBsAg i HBeAg u krvi kod najranijih stadija razvoja malignih oblika hepatitisa. Istovremeno stalno smanjuje broj limfocita T u očitoj povećanjem sadržaja B-stanica, a promatrana u protoku krvi izbacivanja visokih koncentracija imunoglobulina, uglavnom IgM. Ovi podaci dobro koreliraju s podacima koje mnogi pacijenti s malignim toku hepatitisa B je veći od anti-HBG-IgM, dok s povoljnim tijekom bolesti anti-HBe u akutnom razdoblju nalaze se vrlo rijetko.

Nedovoljna i prolazni otkrivanje HBV antigena u krvi u fulminantnog hepatitisa je teško objasniti nagli prestanak njihovih proizvoda; najvjerojatnije su proizvedeni u izobilju, ali su u krvi i jetri blokiran viškom antitijela, kao što je naznačeno detekciju kompleksa HBsAg-antiHBs u kapi krvi humoralne titri autoantitijela i imunoglobulina fiksiranje na hepatocitima su umrli od masivnog nekroza jetre. Može se pretpostaviti da je kao rezultat masivnog zarazu infekta (obično bolesnika koji su primali transfuzije krvi i krvnih komponenata) u tijelu postoji visoke čvrstoće imunološki odgovor tipa IgM odgovora, što je malo pogođeni utjecajem T stanica i dovodi do začepljenja virusa situ očuvanja, a time i do smrti zaražene stanice. Budući da je masivni invaziju virusa događa i masivna uništavanje epitelnih Due tkiva je prikazano na shemi mehanizama.

Pada broja T-stanica, posebno kod pacijenata u komi i pareza funkcionalne sposobnosti limfocita (rosetting tost RBTL i RTML, bez preraspodjela subpotgulyatsiyah T-limfociti, i povećane permeabilnosti limfocita membrana postati sekundarne pojave zbog toksičnih učinaka na imunokompetentne metabolita stanica i nepotpune srednji metabolizam radikala.

U zaključku, treba naglasiti da gore hipoteza patogenezi teških oblika bolesti može se produžiti do slučajeva virusnog hepatitisa s povoljnom naravno, ostati samo značajka da su sve veze u patogenezi tako shvatio kvalitativno različite razine. Za razliku od malignih oblika, s povoljnim tijekom virusnog hepatitisa lipidne peroksidacije pojačanog nije toliko značajna: aktivacija kiselih hidrolaza dovodi samo do ograničene autolizom sa nevažnim antigenskim kompleksa otpuštanja stoga bez masovnog autoaggression. To je, svi linkovi u patogenezi na povoljnog ishoda provode u okviru trajne strukturne organizacije parenhima jetre i adekvatnosti sustava zaštite, a taj proces nema takvu razornu snagu, kao u fulminantnog hepatitisa.

Simptomi malignih hepatitisa

Klinički simptomi malignih oblika hepatitisa ovise o prevalenciji masivne nekroze jetre, brzini njihova razvoja, stupnju patološkog procesa. Razlikovati početno razdoblje bolesti ili prekursora razdoblju vrijeme masivnog nekroza jetre (koja obično odgovara državnom precoma), i period progresivni jetrenih funkcija dekompenzacije klinički očituje koma i komom I II.

Bolest često počinje oštro - tjelesna temperatura raste na 38-39 ° C, postoji letargija, adinamia, ponekad pospanost, praćena napadima anksioznosti ili motoričkog uzbuđenja. Dyspepticni poremećaji su izraženi: mučnina, povraćanje (često ponavljano), ponekad proljev. Međutim, svi ti simptomi ne pojavljuju se prvog dana bolesti. Među pacijentima koje smo promatrali, akutni napad je gotovo 70%, ponavljana je povraćanja na pola, anksioznost s napadima pospanosti - u 40%, proljev - u 15% pacijenata. U nekim slučajevima, simptomi opijenosti su odsutni u početku, a početak žutice se smatra početkom bolesti. Trajanje razdoblja pre-žutice s malignim oblikom je mala: do 3 dana - u 50%, do 5 dana - u 75% bolesnika.

S pojavom žutica, stanje pacijenata brzo se pogoršava: simptomi povećanja opijanja, povraćanje postaje čest i uz mješavinu krvi. Žutica je popraćena brzo progresivnim hemoragičnim sindromom, smanjuje se veličina jetre i pojavljuju se simptomi kardiovaskularnog zatajenja.

Neuropsihijatrijski poremećaji. Glavni i najstariji klinički znak razvoja malignih oblika u maloj djeci je psihomotorna uznemirenost, u kojoj postoji oštra briga, neoprezan plač, vrištanje. Napadi traju satima, obično se odvijaju noću. Dijete rotira, zatraži ruke, traži majčinu dojku, pokušava sisati pohlepom, ali odmah s krikom odbije prsa, kuca i okrene glavu. Uzrok tog uzbuđenja najvjerojatnije je poraz subkortikalnih centara, koji se manifestiraju u ranim stadijima bolesti disinhibitionom subkortikalnih i bazalnih ganglija. Kao razvoj i produbljivanje zatajenja jetre i razvoj hepatičkog koma razvija se proces kočenja koji se širi na subkortikalne čvorove, moždanu stazu i cerebralni korteks.

Učestalost kliničkih simptoma u različitim razdobljima malignih oblika virusnog hepatitisa (%)

Klinički simptom	Razdoblje
	Početak bolesti	Koma	Koma
Labavost	100	100	100
Oštećenje apetita, Anshexia	42.2	100	100
Ponavljano ili opetovano povraćanje	44,4	66,6	97,7
Povraćanje s mješavinom krvi	17.7	66,6	86,6
Brinuti	64.4	86,6	95,5
Inverzija spavanja	26.6	42.2	64.4
Yelping	26.6	44,4	66,6
Konvulzivni sindrom	22.22	53,3	84,6
Povećana tjelesna temperatura	48,8	31.3	46,6
Tahikardija	45.4	81,5	85.2
Otrovno disanje	13 3	55,5	86,6
Hemoragične erupcije	40	62.2	66,6
Pulverizirajuća tkiva	17.7	33.3	41,5
U trbuhu rastegnutost	26.6	64.4	91,5
Ascites	-	4.4	8.8
Miris jetre	-	28.8	40.0
Simptom praznog hipohondrija	-	6.8	60,4
Anurija	-	_	31.1
Tlo	-	-	15.5
Plućni edem	-	-	13.5

U starijoj djeci i odraslima, među simptomima koji ukazuju na anksioznost CNS-a, treba zabilježiti nestabilnost psihe, razdražljivost, dezorijentaciju u vremenu i prostoru. Starija djeca mogu se žaliti zbog djela čežnje, memorije, poremećaja rukopisa. Daljnji napredak tih simptoma može biti praćena akutnom psihozom i deliralnom stanja s motornim uzbuđenjem, delirijem, halucinacijama. U posljednjoj fazi bolesti, opaža se stanje arousa i konvulzija.

Prema istraživanju, djeca u prvim mjesecima života, promjene u središnjem živčanom sustavu karakterizira pojava simptoma kao što su tjeskoba, outcries, pospanost, drhtanje brade, toničko-klonički napadi, te u slučajevima napredne otmechatis smanjenja tetiva refleksa, gubitka svijesti i često - pojava drugačija patoloških refleksa (proboscis, Babinsky simptom, klonus stop).

Karakteristično za maligne oblike kod odraslih "treperenja", koje mnogi autori pridaje ključnom za dijagnozu nadolazeće komplikacije jetre, ne opažaju se u maloj djeci. Oni obično imaju nehotični kaotični trzaj prstiju, rjeđe četke. Mnogi od ovih simptoma, ukazujući na poraz središnjeg živčanog sustava, pojavljuju se čak i prije pojave prekomatog stanja, ali najčešće i najpotpunije se javljaju u komatoznom razdoblju.

Povraćanje je karakterističan znak malignih oblika hepatitisa. Ako u virusnim oblicima virusnog hepatitisa dolazi do povraćanja u razdoblju prije zheltushnog, tada se u bolesnika s malignim oblikom ponavlja, kroz cijelu bolest. U maloj djeci, pored toga, česte su česte regurgitations. Na početku bolesti, povraćanje se obično događa nakon ingestije hrane, vode ili lijekova, a onda se pojavljuje spontano, često uzima boju kave. Mješavina krvi u mastima vomena promatrana je samo kod bolesnika s malignim oblikom. Ovaj simptom ukazuje na pojavu teških poremećaja u sustavu koagulacije krvi. Mješavina krvi u početku može biti beznačajna, tamno smeđa boja zabilježena je samo u pojedinim dijelovima povraćanja, pa se ovaj važan simptom ponekad ne bilježi. Uz obilato želučano i crijevno krvarenje, koje se obično pojavljuje na vrhuncu kliničkih manifestacija malignih oblika, mrlje vomena postanu intenzivnije i dobivaju tamnosmeđu boju. Također se pojavljuju tamne tetrijebaste stolice. Među djecom koja smo promatrali, uopće je zabilježeno ponavljanje povraćanja, uz povraćanje s mješavinom krvi - u 77%, šarene stolice (melena) - u 15%.

Osim toga, bilo je nazalnog krvarenja, manje krvarenja, pa čak i ekchimoze na koži vrata, debla, rjeđe na udovima.

Mogu biti krvarenja u sluznici orofaringealne šupljine i krvarenja maternice. U srcu hemoragijskog sindroma leži oštar kršenje sinteze u jetri koagulacijskih čimbenika i toksična oštećenja krvnih žila. Velika je važnost vezana uz koagulopatiju konzumacije (intravaskularnu koagulaciju), koja se nastavlja na pozadinu povećane aktivnosti faktora prokoagulacije. Vjeruje se da se proces koagulopatije uglavnom provodi tromboplastinom oslobođenim iz nekrotičnih hepatocita i, eventualno, djelovanjem virusa na endotelne stanice i trombocite.

Hemoragijski sindrom može se smatrati tipičnim znak malignog oblika hepatitisa B. Prema istraživanju, hemoragijski osip na koži i vidljivim sluznicama bile su prisutne u 66,6% bolesnika, a pronađeni su u svim slučajevima s pravnom ishod morfološkim studijama krvarenje u unutarnje organe: često - pod pleure u epikardij je supstanca mozga, pluća, jetre i crijeva, želuca barem - u bubrezi, slezena, timus, i ponekad u nadbubrežne žlijezde, pankreasa, srčani mišić i mezenterija.

Hepatic miris (foetor Peach) također se može smatrati patognomonskim znakom malignih oblika bolesti. Obično to sliči mirisu svježe sirove jetre. Najbolje je uhvatiti kada pacijent diše, ali o istom mirisu kao što je urin, povraćanje, kontaminirano rublje. Pretpostavlja se da je ovaj znak zbog kršenja metabolizma metionina, zbog čega se nakupljanje metil merkaptana u krvi daje karakterističan miris. Pojava mirisa gotovo uvijek ukazuje na ozbiljnu oštećenja jetre, ali se ne događa u svim slučajevima malignih oblika hepatitisa. Ovaj simptom se opaža samo u trećini bolesnika.

Groznica je obično u terminalnoj razdoblju od malignih oblika, no ponekad se pojavljuje u vrijeme akutnog smanjenja veličine jetre, koja nas čini razmišljati o odnosima groznica s raspadom jetreni parenhim. U našim bolesnicima s malignom bolešću zabilježena je povišena temperatura u 46,6% slučajeva. Temperatura tijela dosegla je 40 ° C i iznad. U terminalnom razdoblju groznica je bila uporna i nije reagirala na antipiretik. Možemo pretpostaviti da je hipertermija kod tih pacijenata bila rezultat ozbiljnih oštećenja diencefalnog područja s kršenjem funkcije termoregulacijskog centra.

U nekim pacijentima bolest se može pojaviti pri normalnoj tjelesnoj temperaturi. Ponekad se pojava vrućice povezuje sa stratifikacijom međukornih bolesti - akutne bolesti dišnog sustava, upale pluća itd.

Po svojoj prirodi, groznica u malignom obliku nema specifične osobine. Najčešće se temperatura tijela povećava postupno ili postupno. Postoje slučajevi u kojima se brzo povećava na visoke vrijednosti.

Sindrom boli može se pripisati ranijim znakovima razvoja maligne bolesti. Odrasli se obično žale na dosadnu, bolnu bol u pravom hipohondriju. Ponekad postoje oštre bolove koje u nekim slučajevima mogu nalikovati napadu kolelitijaze ili akutnog upala slijepog crijeva. Pojava boli u maloj djeci prvi je i najvažniji dokaz akutne anksioznosti i povremenog vrištanja, pri pokušaju palpiranja jetre dolazi do anksioznosti motora i povećanja plača.

Uzroci boli najvjerojatnije su nekroza i autolitičko propadanje parenhima jetre. Manje je važno, očito, poraz bilijaka, kapsule i gušterače.

Akutno smanjenje veličine jetre jedan je od najkarakterističnijih znakova razvoja malignih oblika. U pokojniku je smanjenje težine organa 1.5-2 ili čak 3 puta. Važno je obratiti pažnju na stopu smanjenja veličine jetre i njegovu dosljednost. U najranijim fazama razvoja bolesti, jetra se još uvijek obično povećava, ali postaje manje gusta, čak i u tijestu, u dosljednosti. Nadalje, započinje brzo smanjenje jetre, a njegova stopa reflektira dinamiku razvoja masivne nekroze parenhima jetre, njezina propadanja i autolize. U slučajevima ostroprotekayuschih malignog oblika veličine jetre obično se smanjuje vrlo brzo, doslovno u roku od 12-24 sati, uz šuplje grmljavinom tijekom bolesti - postupno, ćudljiv, svaka sljedeća smanjenje u tijelu je popraćena povećanim simptomima trovanja. Ponekad, u akutnoj bolesti, smanjenje veličine jetre nije tako brzo - u roku od 2-3 dana; u nekim slučajevima s protupožarnom strujom nemoguće je otkriti taj proces jer već pri prijemu dimenzije jetre su male (njezin je rub opipljiv na obalnom luku i ima testnu konzistenciju). Smanjenje veličine jetre obično se zapaža u slučajevima hepatične komete kod kroničnog hepatitisa. Ova okolnost mora se uzeti u obzir pri dijagnozi malignih oblika.

Žutica u pojavi malignih oblika bolesti brzo se povećava i doseže maksimum u komatoznom razdoblju. Međutim, maligni oblici pojavljuju se i relativno slabo izraženom icterizmu. Obično se to događa s brzom strujom bolesti kada se masovna nekroza pojavljuje u samom početnom razdoblju bolesti, ali ponekad može doći do blage žutice kod subakutnih i malignih oblika. Međutim, kod takvih bolesnika na samom početku bolesti, žutica je jasno izražena, a zatim, prije pojave komete, počinje smanjivati, au komatoznom razdoblju može biti već slaba. U rijetkim slučajevima, s malignim oblicima, može se primijetiti i rekurentna priroda žutice.

Procjenjujući žuticu kao pokazatelj težine, valja naglasiti da je u djece prve godine života prosječni sadržaj bilirubina u krvi u malignim oblicima znatno manji nego kod starijih djece s sličnim oblicima bolesti. Tako je, prema našim podacima, u maloj djeci taj pokazatelj bio na vrhuncu malignih oblika u granicama od 137-222 μmol / l, dok je u starijoj djeci bio iznad 250 μmol / l s istim oblicima.

Promjene u kardiovaskularnom sustavu promatrane su kod svih bolesnika s malignom bolešću. Obično ih karakterizira pojava tahikardije i smanjenje arterijskog tlaka - manje često sistolički, češće dijastolički. U komi može doći do pada kardiovaskularne aktivnosti prema vrsti kolapsa. U visini kliničkih manifestacija, ponekad dolazi do poremećaja u ritmu pulsa u obliku ekstrasstola u kombinaciji s tahikardijom. Vjeruje se da je prerano pojavljivanje II tona zbog ubrzanog pražnjenja srca ("kucanje djetlića") tipično za maligne oblike. Taj se fenomen pojavljuje kao posljedica grubih kršenja kontraktilnog procesa srčanog mišića.

Uz napredovanja zloćudnog oblika u svojoj završnoj fazi u promjenama u kardiovaskularnom sustavu često se pridružio fenomen kardiopulmonalne neuspjeh, o čemu svjedoči sve veći bljedilo, cijanoza, plućni edem.

Promjene u kardiovaskularnom sustavu u bolesnika s malignim oblicima, s jedne strane, mogu se objasniti ekstrakardijarnim učinkom u vezi s. Poraz središnjeg živčanog sustava (srednji i duguljasti mozak), kao i autonomni živčani sustav; i s druge strane, razvoj hepatocardijalnog sindroma u hepatičkoj insuficijenciji zbog metaboličkih poremećaja u miokardu (energetski dinamički neuspjeh srca uzrokovan kršenjem izmjene ATP).

Međutim, bez obzira na mehanizam kardiovaskularnih oštećenja u praksi, važno je znati da je pojava tahikardije u virusnom hepatitisu prognostički nepovoljan znak.

Elektrokardiografske promjene u malignom obliku su izražene u ravnanju i spuštanju T vala, produljenju QT integriranog, i često u izostavljanju ST intervala.

Patološke promjene srca karakteriziraju dilatacija njegovih šupljina i grubih distrofičkih procesa u miokardu.

Promjene na strani dišnih organa u bolesnika s malignim oblikom sastoje se u pojavljivanju dispneje (otrovni bučni disanje); Kako se koma produbljuje, disanje postaje isprekidano, poput Kussmaula ili Cheyne-Stokesa. U terminalnoj fazi disanje se može oštro smanjiti. Pojavi se i brzo napreduje plućni edem. Kod takvih pacijenata, veliki broj različitih veličina u vlažnim odvodom krkljanja, usta i nos dodijeljen pjenasta tekućina, ponekad pomiješana s krvlju (hemoragični plućni edem).

Za dijagnostiku je posebno važno da se promjene na dijelu respiratornih organa u bolesnika s malignim oblikom u obliku toksične dispneje često pojavljuju u najranijim fazama razvoja nekroze jetre.

Promjene u bubrezima promatraju se kod svih bolesnika s malignim oblikom. Dnevna količina izlučenog urina znatno je smanjena već u ranoj fazi bolesti, što je dijagnostičke važnosti. Ponekad s napredovanjem procesa može doći do anurije. U tim slučajevima, bolest, u pravilu, ima lošu prognozu. I obrnuto, povećanje diureze, osobito poliurije, može se smatrati povoljnim prognostičkim znakom, čudesnom krizom, nakon čega započinje postupni oporavak.

Uz smanjenje urina, maligni oblik može se promatrati umjereno povećanje sadržaja rezidualnog dušika dok se smanjuje sadržaj inulina i kreatinina napredovanja i hiponatrijemija hipokalemije. Smanjen bubrežni plazmoc i, osobito, glomerularno filtriranje. Te promjene mogu se tumačiti kao hepatorenalni sindrom. Velika važnost u kršenju funkcionalne države bubrega daje hormonsku regulaciju, posebice sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Prema istraživanju, u bolesnika s malignim oblikom, sinteza, cijepanje i inaktivacija određenih hormona teško je oštećena.

Od strane nadbubrežnoga korteksa zabilježena je izražena promineralokortikoidna orijentacija s znakovima hiperaldosteronizma. Akumulacija u krvi aldosterona dovodi do kašnjenja natrija i kalija, što rezultira povećanjem reapsorpcije vode u bubrezima, što uzrokuje njegovo zadržavanje u tijelu. Klinički, to se očituje u pastosnosti tkiva i čak ascitesa. Međutim, edemato-ascitic sindrom, vidjeli smo samo u subakutnom tijeku malignih oblika. U slučajevima akutnog tijeka bolesti, također je izražena i funkcija bubrega, ali nije se pojavio edemato-ascitic sindrom.

Treba pretpostaviti da su kršenja funkcije bubrega u bolesnika s malignim oblicima posljedica mnogih čimbenika. Među njima, važno mjesto pripada morfološke promjene u parenhimu nochek, što je očito uzrokovanih s obje imunoloških reakcija koje su započete virusom i toksičnih učinaka mnogih proizvoda poremećen metabolizam. Važni i funkcionalni (uglavnom izvanstanični) poremećaji povezani s akumulacijom u krvi aldosterona i antidiuretičkog hormona hipofize. Važnu ulogu igraju metabolička acidoza i poremećaji ravnoteže vode i elektrolita, kao i brzo napredovanje hipoproteinemije.

Dakle, bolesnici s malignim obliku kliničkih simptoma većina konstanta - uznemirenost ponavlja povraćanje pomiješana s krvlju, tahikardija, toksičnog daha, nadutost, obilježen hemoragijski sindrom, groznicu i smanjenje diureze naglasiti da simptomi kao što su povraćanje tipa kave, spavanje inverzija, grčevito sindrom, hipertermiju, tahikardija, toksični dah miris jetre, smanjenje veličine jetre su uočeni samo u oblicima malignih bolesti. Nakon ovih simptoma ili istovremeno s raspada se događa s tipičnim kliničke slike jetrene kome.

Dijagnoza malignih hepatitisa

Za ranu dijagnozu malignih oblika važno je povećati razinu žutice i razinu bilirubina u serumu. S malignim oblikom, sadržaj bilirubina u krvi se vrlo brzo povećava i dosegne svoje maksimalne vrijednosti već 3-5. Dan nakon pojave žutica. Od osobite je važnosti brz porast razine ne-konjugiranog bilirubina u serumu. Kao rezultat toga, omjer slobodnog bilirubina na sadržaj konjugirane djelić pristupi jedinstvo, a ponekad i više od jedne, dok je u bolesnika s teškim bez razvoja masovnog nekroze jetre, ta brojka je uvijek manje od jedinstva. Međutim, njegova veličina je prognostičke vrijednosti samo u slučajevima visokog sadržaja ukupnog bilirubina u krvnom serumu; i ozbiljnost kliničke slike mora se uzeti u obzir.

Malignih oblika karakterističnih za bilirubin-enzimatski disocijacije - s visokim razinama serumskog bilirubina postoji smanjenje aktivnosti, citoplazmatske mitohondrijske, lizosomalni enzima. Ovaj postupak je povezana s propadanjem jetreni parenhim, a time i određivanjem aktivnosti enzima sa različitim subkletochnoylokalizatsiey, može se postaviti ne samo mjesto primarne strukture hepatocita ozljeda, ali i korak u kojem se stanice funkcionira poremećaji postati nepovratne.

Prema studijama, aktivnost svih citoplazmatske, mitohondrijska i lizosomalni enzima najviša je u ranoj fazi malignih oblika bolesti u budućnosti, s rastom od toksičnih simptoma i smanjiti veličinu jetre, njihovo djelovanje brzo smanjuje. Istodobno, dinamika pada aktivnosti značajno se razlikuje u skupinama enzima koji odražavaju stanje različitih subcelularnih struktura. Suština ove razlike je da aktivnost lizosomalni enzima kao smanjenje veličine jetre iznimno brzo pada u razdoblje dubokog jetrene kome uglavnom nije otkriven, a aktivnost mitohondrija i citoplazmatske enzima smanjuje polako, pa čak i neposredno prije serum smrti određuje povećana aktivnost ovih enzima. Naši podaci ukazuju da je smrt hepatocita u malignih oblika, nastaje zbog iscrpljivanja lizosomskog enzimskih sustava, a kasnije potpuno neuređen mitohondrijske enzimskog sustava, najduže očuvane funkcionalne sposobnosti citoplazmatski matrice.

Vrlo informativni i lipidogramski indeksi. U bolesnika s malignim oblikom, sadržaj beta-lipoproteina, triglicerida, slobodnog i ester-vezanog kolesterola je oštro smanjen. Omjer esterifikacije kolesterola se smanjuje. Posebno značajan beta lipoptroteidy čiji je sadržaj počinje opadati već u vrlo ranim fazama masivne nekroze jetre, kada su kliničke manifestacije i normalni biokemijski parametri još nisu ukazuju na određenu težinu bolesti jetre.

Pomoćna vrijednost za dijagnozu malignih oblika hepatitisa može imati promjene u perifernoj krvi. Kod malignih oblika, već u ranim fazama često postoji umjerena anemija mikroktičkog karaktera, prati se točna sklonost smanjenja količine hemoglobina i trombocita. Sa strane bijele krvi češće se vidi leukocitoza, izraženija u razdoblju prekomatoze; karakterizirana neutrofilija sa stab-shiftom (ponekad mladim oblicima i mijelocitima), limfopenijom i eozinofizom; ESR se, u pravilu, smanjuje.

Za ranu dijagnozu malignih oblika također je važno otkriti u slobodnoj cirkulaciji protutijela protiv površinskog antigena - anti-HBs. Prema istraživanju, anti-HB su često otkriveni već u ranoj fazi malignih oblika, dok su kod benigne bolesti otkriveni prije 2-3 mjeseca nakon pojave hepatitisa.

[12], [13], [14], [15], [16],

Liječenje malignih oblika virusnog hepatitisa i komplikacije jetre

Pacijenti s fulminantnim hepatitisom i komplikacijom jetre trebaju se liječiti u jedinici intenzivne njege Klinike za zarazne bolesti ili u specijaliziranom hepatološkom centru.

U prehrani bolesnika, sadržaj proteina je značajno ograničen - do 0.5 g / kg dnevno, nakon čega slijedi porast jer stanje poboljšava do 1.5 g / kg. Uz razvoj hepatičkog koma, bjelančevine i masti potpuno su isključene iz prehrane. Nakon što pacijent napusti komatozu, sadržaj proteina u prehrani postupno se povećava na 20 g, a dalje na 40-50 g, uglavnom zbog mliječnih proizvoda. Energetska vrijednost dnevne prehrane je 900-1200 kcal. Preporuča se sok od voća i povrća, juhu od divlje ruže, žele, žele, meda, sluzavih juha, obrisanih svježeg sira, kremastog, neslanog maslaca. Pazite pacijenta svakih 2 sata; hrana se daje u rešetkastom obliku.

Dan koji osigurava energetske potrebe tijela za komu je parenteralna primjena 10% otopine glukoze. Dok održava čin gutanja, pacijentu je propisano 20-40% otopine glukoze, sokovi voća i povrća za piće.

Za enteralnu prehranu koriste se formulacije koje sadrže arginin, purin nukleotide, omega-3 masne kiseline. Enteralna prehrana pridonosi očuvanju zaštitne barijere crijevne sluznice koja sprječava translokaciju patogenih mikroba u krvožilni krevet.

Provedena je dekontaminacija crijeva. U tu svrhu, pacijenti visoke čišćenja ispiranje crijeva, ispiranje želuca, te još jednom daje enteralno antibakterijske :. Polusintetske peniciline, aminoglikozide, metronidazol i sl crijeva dekontaminacija zarazio hepatitis pacijenata smanjuje učestalost komplikacija infekggionnyh do 20%.

Nema etiotropne terapije za fulminantni virusni hepatitis. Uporaba rekombinantnih interferon-alfa pripravaka u shibu imunopatogenezi akutne podložne i masivne nekroze jetre je nedjelotvorna.

Detoksikacija je najvažniji u liječenju bolesnika s jetrenom encefalopatije i kome. U ovom kombinirati, parenteralnu primjenu niskih koncentracija otopine glukoze i polyionic kristaloidnim otopinama. Učinkovite kombinacije hemodeza, otopine glukoze i poliionnih kristaloidnih otopina. S obzirom na nastajanju u akutnim masivni nekroze poremećaja jetre mikrocirkulacijskih, stvarajući uvjete za razvoj „mulj” eritrocitimakunića naknadno tromboze i distribuiran poboljšati nazvani u terapiji kod pacijenata s jetre kome se doda uvođenjem otopina niske molekulske dskstrana - reopodiglyukina. Prema AA Mikhaylenko i V.I. Pokrovsky (1997), uključeno u program liječenja bolesnika s jetrenim komi pridonijeli reopodiglyukina izlaz iz kome su bile tretirane 4 od 5 pacijenata, u usporedbi s 3 od 14, nije dobio lijek.

Borba s edemom mozga provodi se intravenoznom injekcijom otopine manitola od 20% - imenovanje pacijenata s komandom jetre povećalo je udio preživjelih pacijenata s 5,9 na 47,1%.

Uzimajući u obzir elektrolitski poremećaji vode u fulminantnoj insuficijenciji, potrebno je kontrolirati razinu kalija i ispravnu hipokalemiju.

Ne smije se zaboraviti da infuzija terapija kod pacijenata s malignim oblik hepatitisa treba provesti pod strogim nadzorom mokrenja, jer uvođenje prekomjerna tekućina postaje jedan od uzroka moždanog edema, koji se pojavljuje kada je zatajenje jetre komatogennoy.

U svezi s padom funkcije detoksifikacije jetre, ona se mora nadoknaditi lijekovima. Jedan od njih je domaći lijek reamberin. Ovaj IV infuzijski lijek je uravnotežena izotonična detoksizirajuća otopina infuzije koja se temelji na sukciničnoj kiselini. Ima antihipoksične i antioksidacijske učinke. Reamberin aktivira antioksidacijski sustav enzima i inhibira procese peroksidacije lipida u ishemijskim organima, osiguravajući membranski stabilizacijski učinak na stanice mozga, jetre i bubrega; osim toga, ima umjereni diuretski učinak.

Jedan od debatnih trenutaka intenzivne terapije za komatozne uvjete je uporaba glukokortikoida. Od objavljivanja djela H Ducci i k. Catz 1952. Godine, imenovanje glukokortikoida u komatogenom zatajenju jetre postalo je obavezno. Mnogi istraživači zapažaju visoki rizik od nuspojava glukokortikoida - poticanje katabolizma proteina uz rast azotemije, razvoj septičkih komplikacija i gastrointestinalnih ulkusa.

K. Mayer (2000) vjeruje da su glukokortikoidi u fulminantnom hepatitisu kontraindicirani.

Prema kliničkim opažanjima, u dječjoj praksi imenovanje glukokortikoida kod bolesnika s malignim oblikom virusnog hepatitisa, posebno prije razvoja koma, daje pozitivan rezultat i doprinosi preživljavanju bolesnika. Preporučljivo je provesti kratki (7-10 dana) tijekom hormonske terapije, uz maksimalnu dozu glukokortikoidi dodijeljen 1- 2 dana, nakon čega slijedi značajno smanjenje doze za 4-7 dana.

S obzirom na patogenu ulogu proteolitičkih enzima u razvoju fulminantnog hepatitisa autolizom vrijeme terapije zloćudnih oblika virusnog hepatitisa uključuju inhibitore proteolize: aprotinin (trasilol, gordoks, contrycal) u režimu doziranja, u skladu s uzrastom.

Jedna od metoda terapije koma jetre je anestezija središnjeg živčanog sustava, temeljena na primjeni natrij oksibutirata. Ovaj lijek ne samo da uklanja psihotičnu agitaciju, nego i usporava brzinu progresije komete. Temelj za anesteziju Zaštita CNS, vjerojatno leži anestetik razbiti začarani krug patoloških impulsa od centra prema periferiji, na komatogennoy razvoj zatajenja jetre.

U komatoznim stanjima hemostaza se korigira heparinom, fibrinogenom, aminokaproinskom kiselinom, kao i transfuzijom svježe smrznute plazme. Mehanizam terapijskog djelovanja plazme povezan je s detoksifikacijskim učinkom, korekcijom nedostatka proteina plazme, što doprinosi prijenosu, onkotskoj funkciji krvi i normalizaciji metaboličkih procesa. Također možete koristiti koncentrirane otopine albumina i proteina (kompleks svih proteina frakcija plazme). Njihovim hemodinamskim učinkom oni prelaze nativnu plazmu, čime je njihova upotreba poželjna u korekciji hemodinamskih poremećaja, cerebralnog edema, plućnog edema.

Ekstrakorporalne metode detoksikacije, kao što je dijaliza i sorbent hemoperfuzioni (hemosorption), korišteni su za liječenje bolesnika s fulminantnom insuficijencijom jetre. Ove metode znatno smanjuju manifestaciju encefalopatije u kroničnim bolestima jetre, ali su neučinkovite kod bolesnika s fulminantnim hepatitisom.

Primjena visoke volumena Plazmafereza uz zamjenu 1 litra / sat plazmi tijekom 3 dana poboljšava hemodinamski parametri i cerebralne prokrvljenosti, smanjuje simptome encefalopatije, razine u serumu i bilirubin normalizirati protrombinsko vrijeme kod pacijenata s fulminantnog zatajenja jetre. Međutim, nema smanjenja smrtnosti.

Umjetna jetra s malignim hepatitisom

Kao umjetna jetra, koriste se humane stanice hepatoblastoma i hepatociti svinja. Plazma ili krv pacijenta s fulminantnom insuficijencijom jetre prolazi kroz mrežu tankih propusnih kapilarnih cijevi postavljenih u komoru koja sadrži kulturu hepatocita. Svrha korištenja umjetne jetre je stvoriti uvjete za vraćanje funkcija pacijentove jetre ili njegovu zamjenu prilikom pripreme donatorskog transplantacije organa.

U posljednje je vrijeme započela upotreba umjetne jetre i potrebno je razraditi mnoge tehničke aspekte i parametre. Prijavljeno je da kod primjene sustava s hepatocitima svinja u bolesnika s fulminantnom insuficijencijom jetre, dolazi do smanjenja intrakranijalnog tlaka i stupnja encefalopatije.

Određuje se može li se umjetna jetra koristiti za vraćanje funkcije jetre pacijenta ili će to biti samo palijativna metoda koja će omogućiti vrijeme pripremanja i provođenja transplantacije jetre.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Transplantacija jetre s fulminantnim hepatitisom

Transplantacija jetre provodi se u bolesnika s fulminantnim hepatitisom sa razvijenom komom koja nije reagirala na terapeutsko liječenje. Svrha transplantacije je privremena zamjena pacijentovih funkcija jetre za razdoblje organske regeneracije i regeneracije.

Prvu operaciju presađivanja jetre izvela je T. Starzl 1963. Trenutno se transplantacija jetre redovito provodi u mnogim medicinskim specijaliziranim centrima u inozemstvu iu našoj zemlji.

Praktično u svim slučajevima govorimo o ortoptičnoj transplantaciji, tj. Transplantaciji donora jetre na mjestu daleke jetre primatelja.

Transplantacija heteropotskih jetre, u kojoj je donorska jetra smještena u lijevu ilealnu fosku kao dodatni organ, trenutno se koristi samo u nekim centrima za liječenje fulminantnog zatajenja jetre.

Razvijene indikacije za presađivanje jetre, kontraindikacije, kriteriji za hitnost operacije, kriteriji za odabir donora za uzimanje jetre. Nakon transplantacije jetre, pacijent ulazi u kirurško presađivanje, gdje je prosječan boravak u nekompliciranom postoperativnom razdoblju 3 tjedna. Nakon iscjedka iz kirurškog odjela, pacijent odlazi na ambulantno promatranje hepatologa terapeuta.

Osnova terapije u posttransplantacijskom razdoblju je adekvatna imunosupresija, koja sprečava odbacivanje transplantirane jetre.

Prema S.V. Gaultier i sur. (2007.) više od 200 takvih operacija izvedeno je od prve transplantacije jetre u Rusiji (14. Veljače 1990.), uključujući 123 djece u dobi od 6 mjeseci do 17 godina. Nekoliko operacija transplantacije jetre bilo je hitno provedeno u bolesnika s fulminantnim virusnim hepatitisom. Autori zabilježiti visoku stopu preživljavanja pacijenata nakon transplantacije jetre, dosegnuvši 96,8%.

Treba naglasiti da je transplantacija jetre je tehnički komplicirano velike operacije, koja je jedina realna mogućnost spašavanje života pacijenta s fulminantnog zatajenja jetre pacijenta u nedostatku odgovora organizma na terapijske intervencije.

Upotreba hepatoprotektivnih pripravaka koji sadrže fosfolipide izgleda obećavajuće u složenom liječenju bolesnika s malignim virusnim hepatitisom. Potrebno je da ti lijekovi imaju visoku biodostupnost, tj. Pripremljeni su na osnovi nanotehnologije. Primjer takvog lijeka je nanofosfol, stvoren u laboratoriju nano-lijekova Instituta za biomedicinsku kemiju. VN Orekhovich. U nanofosfolipe fosfolipida molekule u najmanjim granulama 20 nm, a svi postojeći analozi lijeka (npr Essentiale) Macrodimension se sastoje od čestica koje su nekoliko redova veličine veće. To se može smatrati Patogeno potkrijepiti nanofosfolipa imenovanje kao „membrane ljepilo” jačanja stanične membrane i sprječavanja endotoksemije na staničnoj razini kada fulminantnom hepatitisa.