Fulminantni (maligni) hepatitis

Fulminantni hepatitis je poseban klinički oblik akutnog hepatitisa koji nastaje kao posljedica submasivne ili masivne nekroze jetre uzrokovane etiološkim agensom, a karakterizira ga kompleks kliničkih i biokemijskih simptoma progresivnog zatajenja jetre.

Maligni hepatitis opisuje se pod različitim nazivima: akutna nekroza jetre, toksična distrofija jetre, masivna ili submasivna nekroza jetre, hepatodistrofija, akutna žuta atrofija jetre itd. Svi postojeći nazivi ne mogu se smatrati u potpunosti uspješnima, jer ili odražavaju morfološke promjene (nekroza jetre) ili uopće ne pokrivaju patogenetsku bit promjena u jetri (toksična distrofija jetre). U stranoj literaturi za označavanje takvih oblika koristi se izraz "fulminantni hepatitis", odnosno hepatitis s fulminantnim tijekom. U načelu, takva terminologija ne izaziva prigovore, ali izraz "fulminantni" ili "munjevit" zvuči previše kobno, posebno s obzirom na to da se bolest posljednjih godina često završava oporavkom.

Kliničari također nisu zadovoljni terminima kao što su „hepatodistrofija“, „zatajenje jetre“, „portalna encefalopatija“, „hepatička encefalopatija“, „hepatargija“, „hepatonekroza“ itd.

Prema većini kliničara, na primjer, virusni hepatitis praćen masivnom ili submasivnom nekrozom jetre i progresivnim zatajenjem jetre ispravnije je nazvati malignim, s obzirom na težinu kliničkih manifestacija i visoku smrtnost. Maligni oblik ne može se poistovjetiti s teškim oblikom bolesti. To su dva kvalitativno različita stanja - i u kliničkim manifestacijama (kod malignog oblika opažaju se simptomi koji su odsutni kod drugih oblika hepatitisa) i morfološki (masivna, ponekad potpuna, nekroza jetre otkriva se samo kod malignog oblika). S druge strane, maligni oblik ne može se poistovjetiti s konceptom "zatajenja jetre" ili "hepatičke kome". Izraz "maligni oblik" koristi se za označavanje zasebnog kliničkog oblika virusnog hepatitisa, dok koncept "zatajenja jetre" odražava kršenje funkcije jetre. Uobičajeno je razlikovati zatajenje jetre I, II, III stupnja, kao i kompenzirane, subkompenzirane i dekompenzirane oblike malignog hepatitisa. U slučajevima kada je zatajenje jetre praćeno oštećenjem središnjeg živčanog sustava, uobičajeno je govoriti o hepatičkoj komi. Posljedično, hepatička koma je izuzetno teška manifestacija zatajenja jetre, njegov završni stadij.

Maligni oblik ne može se tumačiti kao komplikacija virusnog hepatitisa. SP Botkin iznio je stav da se akutna žuta atrofija dobro uklapa u koncept "kataralne žutice" kao najtežeg oblika, istog kao i ona po etiologiji i biti. Prema suvremenim shvaćanjima, u svakom, čak i najblažem, slučaju virusnog hepatitisa, stanice jetre umiru, odnosno postoji "minijaturna atrofija jetre". Uzimajući to u obzir, maligni oblik treba smatrati najtežim oblikom virusnog hepatitisa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Uzroci malignog hepatitisa

Među čimbenicima koji mogu uzrokovati razvoj fulminantnog procesa u jetri, prvenstveno se ističu hepatotropni virusi - uzročnici hepatitisa A, B, C, D i E, dok je njihov udio u pojavi malignog hepatitisa 60-70%.

Herpes virusi tipova 1, 2, 4, 5 i 6 mogu se identificirati kao uzročnici fulminantnog hepatitisa.

Fulminantni hepatitis može se javiti kod toksičnog oštećenja jetre zbog trovanja alkoholom, gljivama, industrijskim otrovima i lijekovima (antidepresivi, antituberkulotici, paracetamol itd.). Neke metaboličke bolesti, poput Wilson-Konovalove bolesti, steatohepatitisa, u nekim slučajevima uzrokuju fulminantni hepatitis. Treba napomenuti da, prema različitim autorima, u 20-40% slučajeva etiologija fulminantnog hepatitisa ostaje nepoznata.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologija

Ovisno o stupnju ekspresije i prevalenciji, nekroza jetre kod malignog hepatitisa može biti masivna ili submasivna. Kod masivne nekroze gotovo sav epitel umire ili je sačuvan mali rub stanica na periferiji lobula. Kod submasivne nekroze većina hepatocita je uništena, uglavnom u središtu lobula.

Nekroza jetre može se pojaviti akutno ili subakutno. Kod virusnog hepatitisa obično se opaža na vrhuncu kliničkih manifestacija, od 5. do 14. dana bolesti. Rjeđe se masivna nekroza jetre razvija na početku bolesti, čak i prije pojave žutice (fulminantni oblici), ili u kasnom razdoblju - u 3.-4. tjednu od početka bolesti (subakutni oblici).

Patološkim pregledom otkriva se akutna nekroza jetre, smanjenje mase za gotovo polovicu, naborana kapsula mlohave konzistencije; jetra kao da se raširila na stolu, tkivo se lako kida. Presjek otkriva opsežna područja oker-žute ili tamnocrvene boje zbog impregnacije tkiva žuči i poremećaja cirkulacije (naglašen muškatni oraščić). Histološkim pregledom otkrivaju se opsežna polja devastirane, urušene strome s očuvanim samo malim rubom jetrenog epitela uz periferiju lobula; regenerativni procesi su odsutni ili beznačajni. Stroma i retikuloendotel obično nisu podložni nekrozi. Nekrotične promjene mogu biti toliko velike da preparat nalikuje slici potpune kadaverične autolize jetre.

Ova se slika obično opaža u slučajevima smrti 6.-8. dana bolesti. Kod kasnijih smrti jetra je također smanjena i mlohava, ali nešto elastičnije konzistencije i na presjeku izgleda pjegavo zbog izmjenjivanja mnogih malih, udubljenih crvenih i pomalo ispupčenih žutih područja. Histološki pregled otkriva opsežna polja različitog stupnja prevalencije distrofičnih promjena u parenhimu jetre s postupnim uklanjanjem staničnog detritusa, sve do potpunog uništenja parenhima.

Kod subakutne nekroze, jetra je obično gusta, bez značajnog smanjenja mase organa. Mikroskopski se otkriva heterogenost morfoloških promjena u različitim područjima, uzrokovana postupnim uključivanjem lobula u nekrotični proces: uz masivnu i submasivnu nekrozu, u nekim lobulima vidljiva je aktivna regeneracija preostalih hepatocita s lokalizacijom regenerirajućih stanica uglavnom oko portalnih trakta, s proliferacijom vezivnog tkiva i poremećajem arhitektonike parenhima. U zonama stanične regeneracije opaža se osebujna fino-kapljična pretilost hepatocita s povećanjem njihove veličine i očuvanjem jezgre u središtu. Procesi u različitim dijelovima jetre odvijaju se različito. U središnjim, posebno perifernim, područjima u blizini velikih krvnih žila, razvoj patološkog procesa nadmašuje promjene u perifernim područjima organa. Osim toga, lijevi režanj jetre obično je više zahvaćen od desnog. Ako akutna nekroza jetre traje dulje vrijeme (5-6 mjeseci ili više), tada se razvija slika postnekrotične ciroze jetre.

U malignim oblicima hepatitisa, distrofične promjene se nalaze ne samo u jetri, već i u bubrezima, slezeni, mozgu i drugim organima. Kod pacijenata koji su umrli od hepatičke kome, u bubrezima se nalazi različit stupanj masne i proteinske distrofije, do raširene nekroze bubrežnog epitela; u slezeni - hiperemija, retikularna hiperplazija i mijeloza pulpe; u mozgu - teške distrofične promjene u živčanim stanicama, stijenkama glijalnih krvnih žila s pretežnom lokalizacijom u korteksu, subkortikalno-debljim regijama i malom mozgu. U nekim slučajevima, histološki pregled mozga djece koja su umrla od hepatičke kome otkriva stanične perivaskularne infiltrate oko bazalnih ganglija, u pia mater i bijeloj subkortikalnoj tvari. Obično se opažaju poremećaji cirkulacije, staza, perivaskularni edem, teške distrofične promjene u makrogliji koje dovode do njihove smrti, kao i mikroglija. U nekim slučajevima subakutne distrofije bilježe se proliferativne promjene u makrogliji. Morfološke promjene u mozgu obično su povezane s toksičnim učincima koji se razvijaju u vezi s brzim propadanjem tkiva jetre.

Zašto hepatitis kod nekih pacijenata poprima maligni tijek?

Pitanje je vrlo složeno. S obzirom na to da se fulminantni hepatitis razvija gotovo isključivo kod male djece, a posebno često kod nedonoščadi u dobi od 2-6 mjeseci, može se pretpostaviti da su odlučujući čimbenici nesavršenost imunokompetentnih sustava i posebna osjetljivost metaboličkih procesa koji se odvijaju u uvjetima nedovoljno diferenciranog parenhima jetre.

Također je potrebno uzeti u obzir činjenicu da u dobi do 1 godine dijete doživljava posebno brz rast i povećanje mase jetre, što pak predodređuje intenzitet metaboličkih procesa i, posljedično, njihovu povećanu ranjivost.

Čimbenik koji negativno utječe na tijek virusnog hepatitisa može biti i visoka infektivnost uzročnika. Važno je naglasiti da je kod sve djece koja su umrla od masivne nekroze jetre dijagnosticiran hepatitis B ili hepatitis B i D; zaražena su intravenskom plazmom ili transfuzijama krvi, ponekad i višestrukim, tj. infekcija je bila masivna.

Na prvi pogled, odsutnost HBsAg u krvnom serumu djece s malignim hepatitisom čini se paradoksalnom. Od 36 pacijenata s masivnom nekrozom jetre koje smo pregledali, HBsAg je otkriven kod 9 djece. Štoviše, antigen kod ovih pacijenata određen je tek u prvim danima bolesti; u kasnijim studijama u prekomatoznom i komatoznom razdoblju više nije određivan. Ovi podaci mogu se objasniti potpunim uništenjem parenhima jetre, koji služi kao morfološki supstrat za replikaciju virusa.

Očito je da kod fulminantnog hepatitisa, zbog slabe sinteze HBsAg u duboko oštećenim hepatocitima i nedovoljne opskrbe krvlju, umjesto viška antigena (kao što se događa kod blagih i umjerenih oblika), postoji višak odgovarajućih antitijela (anti-HBe;, anti-HBs i anti-HBV).

Dakle, naša istraživanja omogućila su nam produbljivanje razumijevanja imunopatogeneze virusnog hepatitisa. Do određene mjere omogućila su nam da smatramo da hiperimuni napad na zaraženu jetru igra ulogu u razvoju malignog oblika bolesti. Također postoje razlozi da se djelovanje virusa i njegovih kompleksa s antitijelima smatra odlučujućim faktorom u razvoju masivne nekroze jetre. U intimnom mehanizmu interakcije virusa s hepatocitima, vodeću ulogu igraju aktivirani procesi lipidne peroksidacije i djelovanje lizosomskih hidrolaza.

Hipoteza koju predlažemo može poslužiti kao osnova za izgradnju patogenetske terapije za teške oblike virusnog hepatitisa i postati polazište za daljnje dublje proučavanje patogeneze bolesti.

Kako se razvija maligni hepatitis?

Uloga hepatotropnih virusa

Pitanje patogeneze malignih oblika ostaje teško i slabo shvaćeno. Prije svega, nije lako odgovoriti na pitanje što leži u osnovi lavinskog nekontroliranog raspada parenhima jetre, koja je uloga virusa i čimbenika autoimune agresije u tome, koji su pokretački mehanizmi citolize i autolize.

Na ova pitanja pokušali smo odgovoriti na temelju sveobuhvatne studije perzistencije hepatotropnih virusa, proučavanja lipidne peroksidacije, aktivnosti lizosomskih hidrolaza i fiksacije specifičnih antitijela i autoantitijela na tkivu jetre.

U HBV izolatima dobivenim od pacijenata s fulminantnim hepatitisom B, višestruke i jedinstvene mutacije u pre-core i core regijama C gena, kao i u genu polimeraze, detektiraju se značajno češće nego kod pacijenata s benignom varijantom bolesti. Osim toga, s visokom učestalošću kod fulminantnog hepatitisa B, u genomu HBV-a primjećuje se kršenje sinteze punopravne pre-82 regije.

Postoje dokazi o pretežnoj detekciji mutantnog soja HBVe-minus kod pacijenata s fulminantnim hepatitisom B.

U pojavi malignog oblika akutnog virusnog hepatitisa, osim mutiranih sojeva patogena, velika važnost se pridaje miješanoj infekciji. Na primjer, koinfekcija virusima hepatitisa B i D, kao i superinfekcija virusom hepatitisa D kod kroničnog nositelja HBV-a ili kroničnog hepatitisa B, mogu s visokom učestalošću dovesti do nastanka fulminantnih oblika hepatitisa.

Kako su studije pokazale, u slučaju istodobne infekcije hepatitisom B i D, blagi oblik bolesti zabilježen je kod 14%, umjereni kod 18%, teški kod 30%, a maligni kod 52% pacijenata.

Superinfekcija hepatitisom D kod kroničnih nositelja virusa HBV u fulminantnom obliku utvrđena je u 42% opažanja.

Prema općem mišljenju hepatologa, fulminantni hepatitis razvija se uglavnom s hepatitisom B i D, ali postoje izolirana izvješća o pojavi malignog oblika s hepatitisom C. Međutim, češće se kod fulminantnog hepatitisa HCV genom otkriva istovremeno s virusom hepatitisa B.

Enteralni hepatitis A i E se relativno rijetko može razviti u fulminantnom obliku.

Virus hepatitisa E povezan je s visokom incidencijom fulminantnog hepatitisa kod trudnica u endemskim regijama hepatitisa E, koja doseže 20-40%.

Hepatitis A je najopasniji za starije osobe u smislu mogućeg razvoja malignog oblika.

Mehanizam razvoja akutne ili subakutne masivne ili submasivne nekroze jetre jedan je od najsloženijih i najmanje proučenih u hepatologiji. Većina modernih hepatologa povezuje pojavu masivne nekroze jetre s citolitičkim sindromom, koji se obično shvaća kao skup svih promjena u hepatocitima, koje odražavaju histološke, biokemijske i humoralne poremećaje u jetri, a nastaju kao odgovor na oštećenje stanica jetre agresivnim čimbenicima (uglavnom hepatotropnim virusima).

Ovaj članak pokušava prikazati patogenezu nekroze jetre na temelju proučavanja lipidne peroksidacije, uloge lizosomskih proteinaza, imunološkog statusa i autoimunih procesa.

Sindrom lipidne peroksidacije i citolize

Poznato je da su primarni i najraniji znak različitih oštećenja stanica promjene u staničnim membranama, a među uzrocima tih poremećaja lipidna peroksidacija je jedan od prvih.

Peroksidacija se događa u bilo kojoj stanici i u raznim membranskim strukturama. Ovaj proces ima lančanu, slobodno-radikalsku prirodu u patološkim stanjima. U fiziološkim uvjetima to se ne događa, budući da postoji cijeli sustav koji regulira peroksidaciju. Stacionarna niska razina endogenog procesa normalno je regulirana prvenstveno tkivnim antioksidansima (tokoferol, glukokortikoidi itd.), prisutnošću glutation peroksidaze, koja razgrađuje lipidne hidroperokside bez stvaranja slobodnih radikala, te strogo uređenom staničnom strukturom. Međutim, u raznim patološkim stanjima, kada se smanji ograničavajući učinak antioksidansa ili se promijeni strukturna organizacija stanice, peroksidacija se može naglo ubrzati, poprimajući "eksplozivnu", opasnu prirodu.

Za proučavanje lipidne peroksidacije korištena je kinetička metoda za mjerenje kemiluminiscencije krvnog seruma, tj. ultraslabe luminiscencije inicirane dvovalentnim željezovim ionima. Prema Yu. A. Vladimirovu i sur. (1969.), takva luminiscencija je posljedica rekombinacije peroksidnih radikala, pa njezin intenzitet karakterizira brzinu lipidne peroksidacije. Aktivnost potonje također je procijenjena količinom nastalog krajnjeg produkta - malondialdehida (MDA). Lipidni spektar krvnog seruma proučavan je tankoslojnom kromatografijom na fiksnom gelu modificiranom od strane Yu. A. Byryshkova i sur. (1966.); Yu. E. Veltisheva i sur. (1974.). Ova tehnika omogućuje identifikaciju fosfolipida, slobodnog kolesterola, mono-, di- i triglicerida, kolesterolskih estera, kao i NEFA. Jednostavnim zbrajanjem moguće je izračunati razinu ukupnog kolesterola i ukupnih lipida, kao i izvesti koeficijent esterifikacije kolesterola.

Pokazalo se da u akutnom razdoblju virusnog hepatitisa naglo raste broj značajno povišenih indeksa lipidne peroksidacije u krvnom serumu i povećava se superslab sjaj krvnog seruma. Stupanj ekspresije otkrivenih poremećaja izravno ovisi o težini bolesti.

Visoke stope lipidne peroksidacije opažene su i tijekom razvoja hepatodistrofije, u razdoblju akutnog smanjenja veličine jetre. Tijekom razvoja hepatičke kome, te stope kod nekih pacijenata pokazuju tendenciju smanjenja. Istodobno, tijekom razdoblja duboke hepatičke kome, intenzitet kemiluminiscencije naglo je opao (za 3 puta u usporedbi s onim u prekomi), a sadržaj MDA, nakon određenog smanjenja, ponovno se povećao, približavajući se vrijednostima zabilježenim u teškim oblicima, na početku razvoja nekroze jetre. Ove promjene u terminalnoj fazi nekroze jetre očito su povezane s potpunim raspadom i devastacijom parenhima ovog organa. Procesi lipidne peroksidacije kod virusnog hepatitisa pojačani su na pozadini značajnih promjena u lipidnom spektru krvnog seruma. U akutnom razdoblju, kod svih oblika bolesti, sadržaj triglicerida, fosfolipida, NEFA, beta-lipoproteina, slobodnog kolesterola povećava se uz istovremeno smanjenje koeficijenta esterifikacije kolesterola.

Težina ovih poremećaja, kao i indeksi peroksidacije, izravno ovise o težini bolesti. Ako se u blagom obliku sadržaj triglicerida, fosfolipida, mono- i diglicerida, slobodnog kolesterola i ukupnih lipida povećava za 44-62%, onda se u umjerenom i teškom obliku - za 70-135% u usporedbi s normom. Sadržaj PEFA povećava se još značajnije. U blagom obliku njihova količina premašuje normalu za 2,8 puta, a u teškom obliku - za 4,3 puta. Druga ovisnost karakterizira dinamiku kolesterolskih estera; u blagom obliku njihov sadržaj je unutar normalnog raspona, u teškom obliku - ispod norme za 40,2%. Razina ukupnog kolesterola ne korelira s težinom bolesti. U svim oblicima povećava se za 16-21% uglavnom zbog povećanja slobodne frakcije, čiji se sadržaj u blagom obliku povećava za 1,6 puta, a u teškom obliku - za 2,2 puta u odnosu na normu. Što je oblik bolesti teži, to se više smanjuje koeficijent esterifikacije kolesterola.

Razvojem masivne nekroze jetre, sadržaj beta-lipoproteina, kolesterolskih estera i triglicerida naglo se smanjuje uz istovremeno umjereno smanjenje ostalih lipidnih frakcija, osim fosfolipida i PEFA, čiji se sadržaj još više povećava razvojem hepatičke kome.

Uspoređujući indekse lipidne peroksidacije s lipidnim spektrom krvnog seruma u dinamici bolesti, uočava se izravna korelacija između intenziteta lipidne peroksidacije, s jedne strane, i sadržaja NEFA, mono- i diglicerida, fosfolipida, triglicerida, s druge strane, tada su indeksi ovih lipidnih frakcija veći, što je luminiscencija krvnog seruma intenzivnija i što je sadržaj MDA veći.

Mnogi autori također ubrajaju hipoksiju među čimbenike koji pojačavaju procese lipidne peroksidacije.

Tijekom hipoksije dolazi do djelomičnog poremećaja membranske strukture, nakupljanja reduciranog željeza i stvaranja uvjeta za povećanu lipidnu peroksidaciju.

Studije su pokazale prisutnost hipoksije u bolesnika s virusnim hepatitisom. Priroda hipoksije nije konačno utvrđena. Pretpostavlja se da dolazi do razvoja kružne hipoksije s lokalnim poremećajem cirkulacije u jetri i hipoksijom tkiva zbog smanjenja aktivnosti oksidacijsko-redukcijskih procesa. MV Melk je utvrdio izravnu vezu između stupnja intoksikacije i težine hipoksije.

Fenomeni hipoksije, nakupljanja željeza, nezasićenih masnih kiselina i izraženih promjena u lipidnom spektru stvaraju potrebne uvjete za povećanu lipidnu peroksidaciju kod virusnog hepatitisa.

Ništa manje značajno u pojačavanju lipidne peroksidacije mogu biti poremećaji antioksidativnih sustava - supresori procesa. U fiziološkim uvjetima, antioksidansi smanjuju intenzitet lipidne peroksidacije. Neki istraživači povezuju antioksidativna svojstva s određenim tvarima, poput tokoferola, steroidnih hormona. Drugi smatraju da su antioksidativna svojstva svojstvena zbroju lipidnih komponenti, čiji međusobni utjecaj dovodi do promjene antioksidativnih svojstava.

Pokazalo se da tvari bogate sulfhidrilnim (SH) skupinama mogu neutralizirati štetne učinke produkata lipidne peroksidacije. Međutim, ovaj mehanizam neutralizacije toksičnih peroksida ne može se dogoditi kod virusnog hepatitisa, budući da sadržaj sulfhidrilnih skupina u ovoj bolesti naglo opada. Posebno niske razine SH skupina u krvnom serumu opažaju se kod masivne nekroze jetre s fatalnim ishodom. Posljedično, povećana lipidna peroksidacija i nakupljanje toksičnih peroksida, koji uzrokuju oštećenje staničnih membrana kod virusnog hepatitisa, povezani su sa smanjenjem aktivnosti antioksidativnih sustava.

Dakle, provedene studije omogućile su utvrđivanje značajnih poremećaja u metabolizmu lipida kod virusnog hepatitisa, čija je bit povećanje sadržaja NEFA, mono-, di- i triglicerida te slobodnog kolesterola u krvnom serumu, te pojačani procesi lipidne peroksidacije. Ovi poremećaji proporcionalni su težini patološkog procesa u jetri. Može se pretpostaviti da kao rezultat prodiranja virusa u epitelne stanice jetre i njegove naknadne interakcije sa supstratima stanice, dolazi do lančanih radikalnih reakcija, koje djeluju kao inicijatori lipidne peroksidacije - najvažnijih komponenti staničnih membrana. Hidroksilne skupine nastale u ovom slučaju uzrokuju pojavu "rupa" u hidrofobnoj barijeri biološke membrane. Prije svega, povećava se propusnost membrana za vodikove, kalijeve, natrijeve i kalcijeve ione. Stanice gube biološki aktivne tvari, uključujući enzime. Biološki potencijal hepatocita se smanjuje. Aktiviraju se lizosomske proteinaze, što može postati završna faza odumiranja parenhima jetre.

Lizosomski proteolitički enzimi i sindrom autolize

Lizosomi sadrže više od 60 hidrolitičkih enzima (uključujući katepsine A, B, D, C), sposobnih razgraditi biološki aktivne spojeve svih glavnih klasa i tako uzrokovati staničnu smrt. Međutim, danas je dominantna ideja da su lizosomi "vrećica" koja sadrži sve što je potrebno za život stanice.

Intracelularna proteoliza igra važnu ulogu u imunološkim reakcijama, sintezi i razgradnji fiziološki aktivnih tvari. Na primjer, pokazalo se da kisele hidrolaze sudjeluju u stvaranju izoformi nekih enzima, kao i hormonskih tvari proteinske prirode (tiroksin, inzulin itd.). Reakcije koje se odvijaju u lizosomima pod fiziološkim uvjetima mogu se okarakterizirati kao ograničena autoliza, koja je sastavni dio kontinuiranog procesa obnove stanica. Dobiveno je mnogo podataka o ulozi lizosoma i lizosomskih enzima u ubrzavanju procesa eksfolijacije i lize funkcionalno neprikladnih stanica. Energija i plastični materijal oslobođeni u tom procesu koriste se u izgradnji novih staničnih struktura. Dakle, lizosomi "čiste put" za unutarstanično regeneriranje, oslobađajući stanicu od produkata raspada. Strukturna izolacija kiselih hidrolaza unutar lizosoma od velike je biološke važnosti, jer pruža fiziološku zaštitu unutarstaničnih proteina od destruktivnog djelovanja vlastitih enzima. Prisutnost inhibitora proteolize u stanici pruža dodatnu zaštitu. Trenutno su poznati inhibitori katepsina B, C, D i drugih proteolitičkih enzima.

PH okoline, koncentracija kalcijevih i natrijevih iona mogu igrati glavnu ulogu. Lizosomske hidrolaze se posebno lako aktiviraju kada se pH pomakne na kiselu stranu, budući da se u kiseloj okolini ne samo da se hidrolaze aktiviraju, već se time potiče i denaturacija proteinskih supstrata, čime se olakšava njihova razgradnja lizosomskim enzimima. Stanje lizosomskih membrana posebno je važno za aktivaciju lizosomskih hidrolaza. S povećanom propusnošću potonjih ili u slučaju njihove rupture, kontakt između enzima i supstrata može biti posebno jednostavan. U tom slučaju, kisele hidrolaze mogu difundirati u citoplazmu i uzrokovati hidrolitičku razgradnju stanica. Može se pretpostaviti da se slični uvjeti stvaraju kod virusnog hepatitisa, posebno u slučajevima praćenim masivnom nekrozom jetre.

Provedene studije omogućile su otkrivanje vrlo važnih pomaka u sustavu proteolitičke i antiproteolitičke aktivnosti krvnog seruma kod virusnog hepatitisa u djece. Bit tih pomaka je u tome što u akutnom razdoblju bolesti dolazi do redovitog povećanja aktivnosti kisele RNaze, leucin aminopeptidaze, katepsina D, C i, u manjoj mjeri, katepsina B. Istodobno, aktivnost njihovog inhibitora - a2-makroglobulina - pokazuje izraženu tendenciju smanjenja.

Zapažene promjene su izraženije kod težih oblika bolesti nego kod blažih. Kako se kliničke manifestacije bolesti smanjuju i funkcionalni kapacitet jetre se obnavlja, aktivnost lizosomskih enzima se smanjuje, dok se aktivnost a2-makroglobulina povećava, približavajući se normalnim vrijednostima tijekom razdoblja rekonvalescencije, ali samo kod blažih oblika bolesti.

Povećana aktivnost lizosomskih enzima ukazuje na naglo povećanje propusnosti lizosomskih membrana - "skladištenje" proteolitičkih enzima. Stvaraju se uvjeti za destruktivno djelovanje enzima na parenhim jetre zahvaćen virusom. Međutim, u slučajevima koji se javljaju bez masivne nekroze, destruktivno djelovanje lizosomskih hidrolaza ograničeno je očuvanom strukturnom organizacijom stanice i, očito, odsutnošću optimalnih uvjeta okoline (pH, koncentracija K+, Ca2+, Na2+ itd.), kao i ograničavajućim učinkom inhibitornih sustava.

Kod masivne i submasivne nekroze zbog dubokih distrofičnih procesa u parenhimu jetre, sinteza inhibitora lizosomske proteinaze, a2-makroglobulina, posebno je oštro smanjena i primjećuje se pomak pH prema kiseloj strani, nastaju optimalni uvjeti za aktivaciju i oslobađanje kiselih hidrolaza iz lizosomskih vakuola. Završna faza njihovog djelovanja može biti autoliza parenhima jetre.

U ranim fazama nekrobioze, u razdoblju "živa stanica" - "mrtva stanica", dolazi do intenziviranja autolitičkih procesa i zbog povećanja "napadljivosti" proteina enzimima i kao rezultat povećanja aktivnosti proteolitičkih enzima. S dubljom nekrobiozom (uglavnom u razdoblju "mrtva stanica" - "nekrotična stanica"), aktivnost proteolitičkih enzima se smanjuje zbog vlastite dezintegracije, osim toga, sposobnost proteinaza da utječu na proteine oštro se smanjuje, budući da dolazi do koagulacije proteina i mogu se formirati stabilni, slabo topljivi spojevi. Očito je da kod virusnog hepatitisa postoje složene interakcije između procesa nekrobioze, koagulacije i proteolize. Nekrobioza i proteoliza u stanicama očito se razvijaju istovremeno, međusobno se pojačavajući. U ovom slučaju, proteolitički enzimi vjerojatno mogu promijeniti fizikalno-kemijsko stanje staničnih struktura, uzrokujući njihovu degeneraciju, a to, pak, doprinosi povećanoj proteolizi. Stvara se začarani krug - hepatocit postaje "žrtva" vlastitih proteolitičkih sustava.

Važni zaključci proizlaze iz analize rezultata određivanja aktivnosti proteinaza sličnih tripsinu u krvi,

Kod virusnog hepatitisa, u akutnom razdoblju bolesti, aktivnost proteinaza sličnih tripsinu je niža od normalne, a kod teških oblika bolesti uopće se ne određuje. Smanjenje aktivnosti proteinaza sličnih tripsinu može se objasniti posebno oštrim porastom sadržaja njihovog inhibitora u krvnom serumu - 1-antitripsina, čija aktivnost u blagim oblicima premašuje normu za 0,5-2 puta, a u teškim oblicima - za 2-3 puta.

Kako se kliničke manifestacije virusnog hepatitisa smiruju i testovi jetrene funkcije normaliziraju, aktivnost inhibitora proteinaza sličnih tripsinu se smanjuje, dok se aktivnost proteolitičkih enzima u serumu povećava, približavajući se normi. Potpuna normalizacija proteinaza sličnih tripsinu događa se do 15.-20. dana bolesti, bez obzira na težinu, a njihovog inhibitora - 25.-30. dana bolesti i samo kod blažih oblika.

U bolesnika s fulminantnim hepatitisom u prekomatoznom, a posebno komatoznom razdoblju, aktivnost proteinaza sličnih tripsinu počinje naglo rasti, dok aktivnost inhibitora brzo opada.

Povećanje aktivnosti α1-antitripsina u povoljnom tijeku virusnog hepatitisa skloni smo smatrati zaštitnom reakcijom usmjerenom na suzbijanje aktivnosti proteinaza sličnih tripsinu - tripsina, kalikreina, plazmina itd. Ovaj stav potvrđuju niske razine aktivnosti serumskih proteinaza u blagim, umjerenim i teškim oblicima koji nisu praćeni nekrozom jetre.

Drugačija slika opaža se kod pacijenata s masivnom nekrozom jetre, razvojem hepatičke kome i naknadnom smrću. U tim slučajevima, nagli pad aktivnosti inhibitora prati jednako nagli porast aktivnosti proteinaza sličnih tripsinu u krvi, stvarajući optimalne uvjete za njihovo patološko djelovanje. Poznato je da povećanje aktivnosti proteinaza sličnih tripsinu dovodi do povećanog stvaranja njihovih prekursora - biološki aktivnih tvari kinina (bradikinin, kalidin), koji naglo povećavaju propusnost vaskularne stijenke, snižavaju krvni tlak i diurezu, uzrokuju bol, astmu i palpitacije. Postoje svi razlozi za vjerovanje da kinini aktivirani proteolitičkim enzimima u krvi igraju važnu ulogu u patogenezi hepatičke kome, a posebno u nastanku hemoragičnog sindroma kod virusnog hepatitisa. Dakle, kao rezultat povećane propusnosti lizosomskih membrana u akutnom razdoblju virusnog hepatitisa, aktivnost tkivnih kiselih proteinaza - RNaze - naglo se povećava u krvnom serumu. leucin aminopeptidaza (LAP), katepsini B i C. U slučaju povoljnog tijeka virusnog hepatitisa, destruktivno djelovanje proteinaza ograničeno je očuvanom strukturnom organizacijom hepatocita, dovoljnom proizvodnjom a1-antitripsina i a2-makroglobulina te, moguće, odsutnošću optimalnih uvjeta okoline (pH, koncentracija iona itd.).

U malignom obliku, zbog dubokih destruktivnih procesa u parenhimu jetre, poremećaja organizacije subcelularnih struktura i naglog smanjenja sadržaja inhibitora proteolize, stvaraju se optimalni uvjeti za oslobađanje kiselih hidrolaza iz lizosomskih vakuola i njihov destruktivni učinak na proteinske supstrate unutar hepatocita. To je donekle olakšano pomicanjem pH vrijednosti na kiselu stranu, nakupljanjem natrijevih i kalcijevih iona u hepatocitima. Završna faza djelovanja lizosomskih hidrolaza u bolesnika s fulminantnim hepatitisom je autoliza parenhima jetre s razgradnjom vlastitih proteina na jednostavnije tvari - aminokiseline i peptide. Klinički se to manifestira smanjenjem veličine jetre i mase parenhima jetre, brzim porastom simptoma intoksikacije i razvojem hepatičke kome. Smanjenje aktivnosti lizosomskih enzima na nulu nakon akutnog smanjenja veličine jetre tijekom razdoblja duboke hepatičke kome ukazuje na potpuno uništenje lizosomskog aparata hepatocita s naknadnim prestankom njegove funkcionalne aktivnosti.

Čini se da je to glavni patogenetski značaj lizosomskih hidrolaza kod virusnog hepatitisa, praćenog masivnom ili submasivnom nekrozom jetre.

Uloga staničnog imuniteta u patogenezi masivne nekroze jetre

Poznato je da stanični imunološki odgovori imaju značajnu važnost u određivanju tijeka virusnog hepatitisa. Pretpostavlja se da kao rezultat oštećenja stanica jetre virusom i njihove reorganizacije za sintezu virusnih proteina, nastaju autoimune reakcije protiv stanica jetre, pri čemu se patološki proces razvija kao preosjetljivost odgođenog tipa s prevladavanjem staničnih autoimunih reakcija. Bit potonjeg je da se kao rezultat interakcije virusa i hepatocita, na površini potonjih pojavljuju antigeni inducirani virusom; T-stanice koje prepoznaju te nove determinante uništavaju zaražene hepatocite. Virus se oslobađa iz stanica i zauzvrat inficira druge hepatocite. Posljedično, stanice jetre oslobađaju se virusa po cijenu vlastite smrti. Osim toga, kao rezultat stimulacije T-stanica oštećenim hepatocitima, dolazi do aktivacije B-stanica koje reagiraju na površinske antigene hepatocita, uključujući lipoprotein specifičan za jetru. Dolazi do sinteze antitijela na ovaj makrolipoprotein, koji se smatra normalnom komponentom intaktnih membrana hepatocita. Ta antitijela, dospivši u jetru, vežu se na površinu hepatocita. Budući da je najvjerojatniji mehanizam koji dovodi do nekroze vezanje komplementa, pretpostavlja se i aktivacija K-stanica. Prema tim konceptima, patološki proces u teškim oblicima virusnog hepatitisa uzrokovan je ne toliko replikacijom i citotoksičnim učinkom virusa, koliko reakcijom imunokompetentnih stanica na antigenske determinante.

HM Veksler i suradnici proučavali su citotoksičnu funkciju limfocita na modelu regenerirajućih hepatocita kultiviranog eksplantata biopsiranog tkiva jetre pacijenata s hepatitisom B (1973.). Studije su otkrile izrazit citotoksični učinak limfocita na stanice jetre kod 55% pacijenata s akutnim virusnim hepatitisom i kod 67% pacijenata s cirozom jetre. Osim toga, krvni serum bogat HBsAg i pročišćeni pripravak HBsAg stimulirali su proliferaciju stanica u kulturama biopsiranog tkiva jetre i žučnih kanala.

Na temelju rezultata ovih studija, hepatolozi su počeli vjerovati da je najvažniji, ako ne i presudan, faktor u razvoju masivne nekroze jetre aktivnost imunokompetentnih stanica u odnosu na imunogene antigenske determinante virusa. Posljedično, virusni hepatitis, uključujući i njegove teške oblike, može se smatrati imunološkom bolešću uzrokovanom reakcijom imunokompetentnih stanica. Mora se pretpostaviti da kod pacijenata s masivnom nekrozom jetre, u hepatocitima prevladavaju posebno aktivne punopravne virusne čestice. Prema ovom gledištu, glavni mehanizam razvoja nekroze jetre je imunološka citoliza, koja uzrokuje smrt parenhimske mase jetre. Budući da se znakovi senzibilizacije na lipoprotein specifičan za jetru nalaze kod većine pacijenata s hepatitisom, mehanizam senzibilizacije na antigen membrane stanica jetre počeo se smatrati glavnim autoimunim procesom zajedničkim svim vrstama bolesti i, najvjerojatnije, postaje uzrok dugotrajnog oštećenja jetre.

Međutim, unatoč tim podacima, mnogi hepatolozi su oprezni u tumačenju dobivenih rezultata u pogledu citotoksičnosti. Činjenica je da je fenomen limfocitne citotoksičnosti univerzalno rasprostranjen proces i ne treba ga nužno smatrati vodećom karikom u patogenezi bolesti. Također je potrebno uzeti u obzir činjenicu da se kod preminulih pacijenata s fulminantnom masivnom nekrozom jetre masivna limfocitna infiltracija ne može otkriti pri obdukciji i tijekom morfološkog pregleda; istovremeno se otkrivaju kontinuirana polja nekrotičnog epitela jetre bez resorpcije i limfomonocitne agresije.

Rezultati studije pokazali su da se u akutnom razdoblju hepatitisa B u krvi detektiraju i površinski HBs antigen i E antigen, povezan s unutarnjom membranom virusa. Cirkulacija E antigena je kratkotrajna (tijekom prva 2 tjedna bolesti), a kasnije se pojavljuju antitijela - anti-HBE. Općenito, komponente e-sustava, odnosno HBeAg i anti-HBe, detektirane su kod 33,3% pregledanih. Cirkulacija HBsAg u krvi pokazala se duljom (u prosjeku 31 dan); istovremeno su titri HBsAg kod pacijenata s umjerenim oblikom bili viši nego kod pacijenata s blagim oblikom. Antitijela na HBsAg nisu detektirana. Kod maligne varijante hepatitisa, većina pregledanih na e-sustav na samom početku bolesti pokazala je pojavu u krvi uz HBeAg i HBsAg, ali kako se razvija prekoma i koma, virusni antigeni više se ne detektiraju u krvi. Na pozadini cirkulacije virusnih komponenti, u dinamici hepatitisa B opažaju se promjene u kvantitativnim omjerima subpopulacija limfocita. Dakle, u prvom i drugom desetljeću bolesti, odnosno na vrhuncu bolesti, razina E-POC-a u svim oblicima bolesti značajno se smanjuje i u postotku i u apsolutnoj vrijednosti. U četvrtom desetljeću, kod blagih i umjerenih oblika, količina E-POC-a raste na normalnu vrijednost, dok se kod teškog oblika bolesti sadržaj E-POC-a u tom razdoblju još nije normalizirao, iznosi 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 stanica/mm3 ⁾. Sadržaj B-stanica pouzdano raste na vrhuncu hepatitisa samo kod blagog oblika, a kod umjerenih i teških oblika fluktuira unutar normalnog raspona. Do razdoblja ranog oporavka u bolesnika s teškim oblikom, sadržaj B stanica povećava se na 525,4±98,9 stanica/mm3 ^{u odnosu na} 383,9±33,2 stanice/mm3 ^na vrhuncu bolesti (p<0,05 g). Općenito, dinamiku sadržaja B stanica karakterizirale su male fluktuacije tijekom cikličkog tijeka bolesti, u usporedbi s dinamikom kod zdrave djece. Sadržaj limfocita koji nemaju receptore za T i B stanice (nul stanice) na vrhuncu hepatitisa premašuje normu za više od 2 puta u svim oblicima bolesti. U razdoblju ranog oporavka, razina nul stanica ostaje značajno povišena u blagim i teškim oblicima bolesti.

Sadržaj T-limfocita, koji igraju regulatornu ulogu u odnosu između TT-stanica, T- i B-stanica (TM- i TG-stanica), malo ovisi o težini bolesti. Karakteristična značajka bila je smanjenje broja TM-stanica u blagim i umjerenim oblicima u prosjeku 1,5 puta u odnosu na normu, što iznosi 22,7±3,1% (norma 36,8±1,2%). Udio TG-stanica ostaje nepromijenjen tijekom bolesti: razina na vrhuncu bolesti iznosi 10,8±1,8% (norma 10,7±0,8%).

Odgovor limfocita na univerzalni mitogeni stimulator PHA u bolesnika s akutnim cikličkim tijekom hepatitisa B ostaje blizu normalnog; broj zrelih T-limfocita na vrhuncu bolesti iznosi 57,2 ± 3,6% s normom od 62,0 ± 2%.

Specifična reaktivnost T-stanica na stimulaciju HBsAg povećava se s oporavkom: učestalost pozitivnih rezultata RTML-a povećava se s 42% u prva dva tjedna bolesti na 60% u 4. tjednu. Prosječni indeks migracije iznosi 0,75±0,05 (normalno 0,99+0,03). Kao rezultat toga, specifična senzibilizacija na površinski antigen hepatitisa B detektira se kod 86% pacijenata. Tijekom kontrolnog pregleda u 3.-9. mjesecu nakon akutnog hepatitisa B, inhibicija migracije leukocita tijekom in vitro stimulacije HBsAg perzistira kod polovice rekonvalescenata.

U usporedbi s benignim oblicima bolesti, kod malignih oblika reakcije staničnog i humoralnog imuniteta kod pacijenata imaju niz karakterističnih obilježja. Dakle, sadržaj E-POC-a, koji je prilično nizak u prekomi, karakterizira se stalnim smanjenjem i tijekom razdoblja kome gotovo je 2 puta niži od normalnog, dok je broj B stanica 2 puta veći od normalnog. Kvantitativni sadržaj subpopulacija aktivnog E-POC-a i stabilnog E-POC-a malo se mijenja i u dinamici bolesti i u usporedbi s brojem kod zdravih pacijenata. Paralelno sa smanjenjem broja T stanica, broj nultih stanica povećava se 3 puta u odnosu na normu. Kod malignog hepatitisa, tijekom razdoblja razvoja masivne nekroze jetre, a posebno hepatičke kome, postoji potpuna nemogućnost limfocita da se podvrgnu blastičkoj transformaciji pod utjecajem fitohemaglutinina, stafilokoknog endotoksina i HBsAg njihove funkcionalne inferiornosti, može se zaključiti da kod virusnog hepatitisa, posebno u malignom obliku, dolazi do grubog oštećenja limfocita.

Prikazani podaci ukazuju na značajne poremećaje u staničnoj vezi imuniteta u bolesnika s virusnim hepatitisom, praćene masivnom nekrozom jetre. Priroda otkrivenih poremećaja ostaje nejasna. Oni mogu ukazivati na defekt u staničnoj vezi imuniteta u bolesnika s malignim oblicima virusnog hepatitisa, ali vjerojatnije je da se te promjene javljaju kao posljedica oštećenja imunokompetentnih stanica periferne krvi toksičnim metabolitima. U tom smislu postavlja se pitanje: kako degenerativno promijenjeni limfociti s patološki promijenjenim membranama, nesposobni za blastnu transformaciju i migraciju, s tako oštrim kvantitativnim smanjenjem, imaju destruktivan učinak na parenhim jetre, sve do njegove potpune nekroze i lize. Zato hipoteza o autoimunoj agresiji uz sudjelovanje imunokompetentnih stanica zahtijeva daljnje dublje proučavanje.

Uloga autoantitijela u patogenezi nekroze jetre kod virusnog hepatitisa

Suvremene ideje o autoimunoj prirodi oštećenja jetre temelje se na vrlo čestom otkrivanju antiorganskih antitijela kod virusnog hepatitisa. Mnogi autori smatraju da se autoantitijela češće otkrivaju kod teških oblika bolesti.

Međutim, jednostavno otkrivanje antiorganskih antitijela koja cirkuliraju u krvi još ne određuje njihovu stvarnu ulogu u patogenezi bolesti. U tom smislu obećavajuće su metode proučavanja imunomorfoloških promjena izravno u tkivu jetre. U jednom od prvih radova o imunopatokemijskoj studiji tkiva jetre kod hepatitisa korištena su antitijela obilježena fluorescentnim bojama protiv ljudskog γ-globulina. Pokazalo se da se kod akutnog virusnog hepatitisa stanice koje sadrže γ-globulin stalno nalaze u tkivu jetre, smještene uglavnom u portalnim traktima i sinusoidima unutar lobula. Prema F. Paronettu (1970.), stanice koje sintetiziraju γ-globuline nisu povezane s virusom; njihov broj je međusobno povezan sa stupnjem uništenja tkiva jetre. Rezultati ovih studija uglavnom su potvrđeni radovima posljednjih godina, gdje su korišteni obilježeni monovalentni serumi koji sadrže antitijela protiv IgA, IgG, IgM.

Kako bi se utvrdila uloga autoagresije u razvoju masivne nekroze jetre u djece, provedene su histokemijske i imunofluorescentne studije tkiva jetre 12 djece koja su umrla od hepatičke kome (8 od njih imalo je masivnu nekrozu jetre, 2 submasivnu nekrozu, a 2 subakutni aktivni gigantocelularni kolestatski hepatitis). Uz općeprihvaćene metode morfoloških i histokemijskih studija, korištena je i izravna verzija Coonsove metode.

Humoralni imunološki faktori (imunoglobulini i autoantitijela) proučavani su kod 153 bolesnika s virusnim hepatitisom. Teški oblik bolesti bio je kod 12, umjereni kod 48, blagi kod 80; 13 djece bolovalo je od virusnog hepatitisa latentnog ili anikteričnog oblika.

Određivanje cirkulirajućih antiorganskih antitijela provedeno je više puta u dinamici bolesti. U istim serumima proučavana je razina IgA i IgM.

Organska antitijela na jetru i glatke mišiće crijeva određena su PGA reakcijom, prema Boydenu, sadržaj imunoglobulina - metodom jednostavne radijalne difuzije u agaru. Statistička obrada rezultata provedena je korištenjem višekanalnog sustava za pojedinačne i višestruke serološke reakcije, uzimajući u obzir negativne rezultate.

Metoda statističke obrade koju smo koristili temelji se na logaritamski normalnoj raspodjeli titra antitijela; redni brojevi razrjeđenja u nizu epruveta raspoređeni su prema normalnom zakonu. Usrednjavanje preko niza provedeno je nakon utvrđivanja položaja epruvete s procjenom reakcije 2+ u svakom retku i uzimajući u obzir negativne rezultate, zbog čega je cijeli materijal bio uključen u obradu.

Pouzdanost razlike između visine titra antitijela u različitim skupinama pacijenata izračunata je pomoću Studentovog kriterija. Korelacija između titra antitkivnih antitijela i sadržaja imunoglobulina u serumima određena je na računalu pomoću standardnog programa.

Rezultati studija pokazali su da se kod zdravih osoba rijetko otkrivaju antitijela na organe u titru 1:16 i više; antitijela na tkivo jetre otkrivena su kod 2 od 20 ispitanika, antitijela na tkivo bubrega kod 2 ispitanika, a antitijela na glatke mišiće crijeva kod 1 ispitanika. Od pacijenata s virusnim hepatitisom, antitijela na tkivo jetre u dijagnostičkom titru (1:16) i više otkrivena su kod 101 (66%) od 153 ispitanika, antitijela na tkivo bubrega kod 13 (21,7%) od 60 ispitanika, a antitijela na glatke mišiće crijeva kod 39 (26,4%) od 144 ispitanika. Antitijela na tkivo jetre kod pacijenata s umjerenim i blagim oblicima bolesti javljala su se s približno istom učestalošću (kod 36 od 48 odnosno 52 od 80), a značajno rjeđe kod pacijenata s teškim oblicima (kod 4 od 12).

U cikličkom tijeku virusnog hepatitisa, krivulja titra antihepatičnih antitijela u blagim i umjerenim oblicima bolesti imala je izražen porast u razdoblju pada kliničkih i biokemijskih manifestacija bolesti. Krivulja titra antitijela na glatke mišiće ponavljala je prethodnu krivulju, ali na nižoj razini. Slika pokazuje da se s porastom težine bolesti titri organskih antitijela značajno smanjuju, a najniži titri antitijela bili su u teškom obliku virusnog hepatitisa. U bolesnika s malignim oblikom titri antitijela na tkivo jetre bili su posebno niski, a u razdoblju duboke hepatičke kome autoantitijela nisu detektirana.

Sljedeći rezultati dobiveni su tijekom simultanog proučavanja razine imunoglobulina u krvnom serumu.

U teškim oblicima bolesti, na vrhuncu kliničkih manifestacija, zabilježen je umjereni porast (1,5-1,8 puta u usporedbi s normom) koncentracije imunoglobulina svih klasa, s sadržajem IgM jednakim 1,72±0,15 g/l - 13,87±0,77 g/l, IgA - 1,35±0,12 g/l. U razdoblju rane rekonvalescencije, smanjenje razine IgM bilo je statistički značajno. Povišena koncentracija IgA i IgG ostala je prisutna.

U bolesnika s malignim oblikom, tijekom razdoblja duboke hepatičke kome, sadržaj imunoglobulina imao je tendenciju smanjenja i u prosjeku je iznosio 1,58 naspram 2,25 g/l u prekomatoznom razdoblju.

Rezultati korelacijske analize titara antitijela protiv jetre i imunoglobulina omogućili su utvrđivanje visoke korelacije između antitijela protiv jetre i IgM (koeficijenti korelacije od 0,9 i 0,8).

Budući da se kod virusnog hepatitisa detektiraju autoantitijela (antitijela na tkivna, antitijela na stanične komponente, reumatoidni faktor itd.), ukupni skup imunoglobulina može uključivati i antitijela na tkiva i stanice domaćina. Također je poznato da se kod akutnog virusnog hepatitisa antitijela na glatke mišiće koja se stvaraju jesu IgM antitijela, pa je moguće da se niža razina IgM kod pacijenata s hepatitisom B objašnjava niskim sadržajem antiorganskih antitijela u krvnom serumu. Kod pacijenata s malignim oblikom, kod kojih autoantitijela nisu detektirana ili su određena u niskim titrima, sadržaj se smanjivao s razvojem duboke hepatičke kome.

Dakle, podaci istraživanja potvrđuju mogućnost autoimunih reakcija kod virusnog hepatitisa u djece. Sudjelovanje autoantitijela u patogenezi nekroze jetre neizravno je potvrđeno smanjenjem titra cirkulirajućih autoantitijela kod težih oblika bolesti, posebno kod pacijenata s malignim oblikom. Očito je da dubina oštećenja jetre kod virusnog hepatitisa korelira sa stupnjem fiksacije antitijela na organ. Viši titri antitijela na jetru i glatke mišiće kod blažih oblika virusnog hepatitisa mogu odražavati nizak stupanj njihove fiksacije.

Studije provedene metodom fluorescentnih antitijela također ukazuju na uključenost jetre u imunopatološki proces kod virusnog hepatitisa. Svi pacijenti koji su umrli od masivne i submasivne nekroze jetre imali su imunoglobuline - sadržaj stanica - u tkivu jetre, slezeni i limfnim čvorovima. Ove stanice su se nalazile i pojedinačno i u skupinama oko preostalih hepatocita, kao i u središnjim i intermedijarnim zonama ispražnjenim od stanica jetre. Karakteristično je da je broj stanica koje sadrže IgA, IgG i IgM bio približno jednak. Također su otkrivene skupine luminoznih hepatocita s imunoglobulinima fiksiranim na njihovoj površini.

Na temelju literaturnih podataka koji ukazuju da jetra u postnatalnom razdoblju u normalnim uvjetima ne sudjeluje u imunogenezi te ne sadrži plazma stanice i ne proizvodi imunoglobuline, može se smatrati da je u malignom obliku jetra uključena u imunopatološki proces te da je specifična luminiscencija hepatocitnih skupina očito posljedica stvaranja kompleksa antigen-antitijelo. Poznato je da komplement ili neke njegove komponente, kada se fiksiraju na kompleks antigen-antitijelo, uzrokuju niz patoloških procesa koji doprinose nekrozi (intravaskularna koagulacija krvi, agregacija leukocita s narušavanjem integriteta njihovih membrana i naknadnim oslobađanjem hidrolitičkih enzima lizosoma, oslobađanje histamina itd.). Moguća je i mogućnost izravnog štetnog učinka fiksiranih antitijela na hepatocite.

Dakle, sveobuhvatna studija imunoloških procesa u bolesnika s virusnim hepatitisom sugerira da se kao odgovor na brojne antigene koji nastaju tijekom autolitičkog raspadanja, u krvnom serumu bolesnika nakupljaju antiorganska antitijela, najvjerojatnije IgM. Budući da se titar antiorganskih antitijela smanjuje s povećanjem težine bolesti, a kompleksi antigen-antitijelo nalaze se u presjecima jetre tretiranim monovalentnim anti-IgM, IgA i Ig-fluorescentnim serumima, može se pretpostaviti da su autoantitijela fiksirana za tkivo jetre kod virusnog hepatitisa. Taj je proces posebno intenzivan kod teških oblika bolesti. Fiksirana autoantitijela sposobna su produbiti patološki proces u jetri. Tu se vjerojatno očituje uloga organskih antitijela u patogenezi nekroze jetre kod virusnog hepatitisa.

Hipoteza patogeneze masivne nekroze jetre kod virusnog hepatitisa

Rezultati sveobuhvatne studije procesa lipidne peroksidacije, markera, lizosomskih hidrolaza u kombinaciji s njihovim inhibitorima, imunološkog statusa i autoimunih promjena omogućuju nam da patogenezu nekroze jetre predstavimo na sljedeći način.

Virusi hepatitisa, zbog svog tropizma za stanice jetrenog epitela, prodiru u hepatocite, gdje se, kao rezultat interakcije s biološkim makromolekulama (moguće s komponentama membrana endoplazmatskog retikuluma sposobnim sudjelovati u procesima detoksikacije, po analogiji s drugim štetnim agensima, kao što je pokazano u odnosu na ugljikov tetraklorid), stvaraju slobodni radikali koji djeluju kao inicijatori lipidne peroksidacije staničnih membrana. Nagli porast lipidne peroksidacije dovodi do promjene u strukturnoj organizaciji lipidnih komponenti membrana zbog stvaranja hidroperoksidnih skupina, što uzrokuje pojavu "rupa" u hidrofobnoj barijeri bioloških membrana i, posljedično, povećanje njihove propusnosti. Biološki aktivne tvari mogu se kretati duž gradijenta koncentracije. Budući da je koncentracija enzima unutar stanica desetke, pa čak i nekoliko tisuća puta veća od one u izvanstaničnom prostoru, u krvnom serumu povećava se aktivnost enzima s citoplazmatskim, mitohondrijskim, lizosomskim i drugim funkcijama lokalizacije, što neizravno ukazuje na smanjenje njihove koncentracije u unutarstaničnim strukturama i, posljedično, smanjeni bioenergetski režim kemijskih transformacija. Zamjena unutarstaničnih kalijevih ionima natrijevih i kalcijevih iona povećava razgradnju oksidativne fosforilacije i potiče razvoj unutarstanične acidoze (nakupljanje H-iona).

Promijenjena reakcija okoline u hepatocitima i poremećaj strukturne organizacije subcelularnih membrana dovode do aktivacije i oslobađanja kiselih hidrolaza (RNAza, DNAza, katepsina itd.) iz lizosomskih vakuola. To je donekle olakšano smanjenjem aktivnosti inhibitora proteinaze - a2-makroglobulina i a1-antitripsina. Djelovanje proteolitičkih enzima u konačnici dovodi do raspada stanica jetre uz oslobađanje proteinskih komponenti. Oni mogu djelovati kao autoantigeni i, zajedno s hepatotropnim virusom, stimulirati stvaranje specifičnih antihepatičnih antitijela sposobnih za napad na parenhim jetre. To može postati završna faza u pojavi ireverzibilnih promjena u parenhimu jetre. Pitanje senzibilizacije T i B limfocita i njihovog sudjelovanja u patogenezi masivne nekroze jetre zahtijeva dodatna istraživanja.

Produkti lipidne peroksidacije, za koje je sada dokazano da kontroliraju propusnost staničnih membrana, pokreću patološki proces. Rezultati istraživanja pokazali su nagli porast procesa peroksidacije od prvih dana virusnog hepatitisa.

Hipotezu o ulozi lipidne peroksidacije i stanične smrti općenito iznijeli su i potkrijepili Yu. A. Vladimirov i AI Archakov (1972.). Prema toj hipotezi, u uvjetima dovoljnog pristupa kisiku, svaka vrsta oštećenja tkiva u nekom stadiju uključuje lančanu radikalnu oksidaciju lipida, a to oštećuje stanicu zbog oštrog kršenja propusnosti staničnih membrana i inaktivacije vitalnih enzima i procesa. Među posljedicama prekomjernog stvaranja lipidnih peroksida, prema autorima, od značajne važnosti mogu biti nakupljanje Ca2+ u stanicama, rano odvajanje oksidativne fosforilacije i aktivacija lizosomskih hidrolaza.

Studije su pokazale da kod virusnog hepatitisa dolazi do naglog porasta aktivnosti kiselih hidrolaza i opaža se prirodno kretanje elektrolita duž gradijenta koncentracije.

U predloženoj hipotezi o patogenezi nekroze jetre, neposredni uzrok smrti hepatocita u ranim fazama bolesti su disocirane reakcije oksidativne fosforilacije. Ovaj proces se odvija uz sudjelovanje lizosomskih hidrolaza i najvjerojatnije je ograničene prirode u početnoj fazi s autolitičkim raspadom pojedinačnih hepatocita i oslobađanjem antigenskih kompleksa. Međutim, kasnije proces poprima lavinski karakter. Postoji nekoliko razloga za takav mehanizam razvoja procesa.

Prvo, lipidna peroksidacija po svojoj prirodi ima karakter lančane lavine, tako da se na vrhuncu bolesti nakuplja dovoljna količina toksičnih peroksidnih produkata. Oni uzrokuju polimerizaciju proteina, uništavaju sulfhidrilne skupine enzima, narušavaju strukturnu organizaciju staničnih membrana, što u konačnici dovodi do potpunog prekida oksidativne fosforilacije. Drugo, na vrhuncu bolesti primjećuje se posebno visoka aktivnost lizosomskih hidrolaza: njihovo patološko djelovanje olakšava potpuna strukturna dezorganizacija stanice i nagli pad aktivnosti inhibitora proteolize. I, konačno, do tog razdoblja u krvi se nakupljaju dovoljno visoki titri antihepatičnih antitijela, utječući na parenhim jetre.

Razvoju masivne nekroze jetre prethodi intenzivna produkcija virusa, što dokazuje prisutnost HBsAg i HBeAg u krvi u najranijim fazama razvoja malignog oblika hepatitisa. Istodobno, broj T-limfocita stalno se smanjuje uz jasan porast sadržaja B-stanica i primjećuje se oslobađanje visokih koncentracija imunoglobulina, uglavnom IgM, u krvotok. Ovi podaci dobro se podudaraju s podacima da mnogi pacijenti s malignim hepatitisom B imaju višak anti-HBg-IgM, dok se u povoljnom tijeku bolesti anti-HBe izuzetno rijetko otkrivaju u akutnom razdoblju.

Nedovoljno i kratkotrajno otkrivanje HBV antigena u krvi kod fulminantnog hepatitisa teško je objasniti naglim prestankom njihove proizvodnje; najvjerojatnije se proizvode u dovoljnim količinama, ali su blokirani u krvi i jetri viškom antitijela, što pokazuje otkrivanje HBsAg-anti-HBs kompleksa u krvi, pad titra humoralnih autoantitijela i fiksacija imunoglobulina na hepatocite kod onih koji su umrli od masivne nekroze jetre. Može se smatrati da kao rezultat masivne invazije zaraznog uzročnika (obično kod pacijenata koji su primili transfuzije krvi i njezinih komponenti) u tijelu dolazi do snažne imunološke reakcije IgM tipa, koja malo ovisi o utjecaju T stanica i dovodi do blokiranja virusa in situ, a posljedično i do smrti zaražene stanice. Budući da dolazi do masivne invazije virusa, dolazi i do masivnog uništavanja epitelnog tkiva zbog mehanizama prikazanih na dijagramu.

Smanjenje broja T stanica, posebno kod pacijenata u komi, kao i pareza funkcionalnog kapaciteta limfocita (stvaranje rozeta u RBTL i RTML žlijezdama, nedostatak preraspodjele u subpopulacijama T limfocita; te povećanje propusnosti membrana limfocita postaju sekundarne pojave zbog toksičnog učinka metabolita i radikala nepotpunog intermedijarnog metabolizma na imunokompetentne stanice.

Zaključno, treba naglasiti da se gore navedena hipoteza o patogenezi teških oblika bolesti može proširiti i na slučajeve virusnog hepatitisa s povoljnim tijekom, s jedinom osobitošću što se sve patogenetske veze ostvaruju na kvalitativno drugačijoj razini. Za razliku od malignog oblika, kod povoljnog tijeka virusnog hepatitisa, procesi lipidne peroksidacije nisu toliko značajno pojačani: aktivacija kiselih hidrolaza dovodi samo do ograničene autolize uz neznatno oslobađanje antigenskog kompleksa, dakle, bez masovne autoagresije. To jest, sve patogenetske veze s povoljnim ishodom ostvaruju se u okviru očuvane strukturne organizacije jetrenog parenhima i adekvatnosti obrambenih sustava, te stoga proces nema takvu destruktivnu snagu kao kod fulminantnog hepatitisa.

Simptomi malignog hepatitisa

Klinički simptomi malignog hepatitisa ovise o prevalenciji masivne nekroze jetre, brzini njezina razvoja i stadiju patološkog procesa. Uobičajeno je razlikovati početno razdoblje bolesti ili razdoblje prekursora, trenutak razvoja masivne nekroze jetre (koji obično odgovara stanju prekome) i razdoblje brzo napredujuće dekompenzacije jetrenih funkcija, klinički manifestirano komom I i komom II.

Bolest često počinje akutno - tjelesna temperatura raste na 38-39 °C, javlja se letargija, adinamija, ponekad pospanost, nakon čega slijede napadi anksioznosti ili motoričke agitacije. Izraženi su dispeptički poremećaji: mučnina, povraćanje (često ponavljano), ponekad proljev. Međutim, ne pojavljuju se svi ovi simptomi prvog dana bolesti. Među pacijentima koje smo promatrali, akutni početak uočen je kod gotovo 70%, ponovljeno povraćanje zabilježeno je kod polovice, anksioznost s napadima pospanosti - kod 40%, proljev - kod 15% pacijenata. U nekim slučajevima, na početku bolesti, simptomi intoksikacije bili su potpuno odsutni, a početkom bolesti smatrana je pojava žutice. Trajanje predikteričnog razdoblja u malignom obliku je kratko: do 3 dana - kod 50%, do 5 dana - kod 75% pacijenata.

S pojavom žutice, stanje pacijenata se brzo pogoršava: simptomi intoksikacije se povećavaju, povraćanje postaje često i s primjesom krvi. Žutica je popraćena brzo napredujućim hemoragijskim sindromom, veličina jetre se smanjuje, pojavljuju se simptomi kardiovaskularnog zatajenja.

Neuropsihijatrijski poremećaji. Glavni i najraniji klinički znak razvoja malignog oblika kod male djece je psihomotorna agitacija, koju karakterizira teška tjeskoba, bezrazložni plač i vrištanje. Napadi traju satima i obično se javljaju noću. Dijete juri okolo, traži da ga se podigne, traži majčinu dojku, pokušava pohlepno sisati, ali zatim odmah plačem odbija dojku, udara nogama i okreće glavu. Uzrok ove agitacije najvjerojatnije je lezija subkortikalnih centara, koja se u ranim fazama bolesti manifestira dezinhibicijom subkortikalnih i bazalnih ganglija. Kako se zatajenje jetre razvija i produbljuje te se razvija hepatička koma, dolazi do inhibitornog procesa koji se širi na subkortikalne čvorove, moždano deblo i moždanu koru.

Učestalost kliničkih simptoma u različitim razdobljima malignog virusnog hepatitisa (%)

Klinički simptom	Razdoblje
	Početak bolesti	Prekoma	Koma
Letargija	100	100	100
Smanjen apetit, anestezija	42.2	100	100
Ponavljano ili višestruko povraćanje	44,4	66,6	97,7
Povraćanje s krvlju	17,7	66,6	86,6
Anksioznost	64,4	86,6	95,5
Inverzija sna	26,6	42.2	64,4
Vriskovi	26,6	44,4	66,6
Konvulzivni sindrom	22,22	53,3	84,6
Povećana tjelesna temperatura	48,8	31.3	46,6
Tahikardija	45,4	81,5	85,2
Toksični dah	13 3	55,5	86,6
Hemoragični osip	40	62,2	66,6
Pastozno tkivo	17,7	33,3	41,5
Nadutost	26,6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8,8
Miris jetre	-	28,8	40,0
Simptom praznog hipohondrija	-	6,8	60,4
Anurija	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Plućni edem	-	-	13,5

Kod starije djece i odraslih, simptomi koji ukazuju na oštećenje središnjeg živčanog sustava uključuju mentalnu nestabilnost, razdražljivost i dezorijentaciju u vremenu i prostoru. Starija djeca mogu se žaliti na napade melankolije, gubitke pamćenja i poremećaje rukopisa. Daljnje napredovanje navedenih simptoma može biti popraćeno akutnom psihozom i deliričnim stanjem s motoričkom agitacijom, delirijem i halucinacijama. U završnoj fazi bolesti opaža se stanje agitacije i konvulzija.

Prema istraživačkim podacima, kod djece u prvim mjesecima života promjene u središnjem živčanom sustavu karakterizirale su pojava simptoma poput anksioznosti, vrištanja, pospanosti, drhtanja brade, toničko-kloničkih napadaja, a u uznapredovalim slučajevima uočeno je smanjenje tetivnih refleksa, oštećenje svijesti, a često i pojava različitih patoloških refleksa (proboscis, Babinskijev simptom, klonus stopala).

"Lepršavi" tremor karakterističan za maligni oblik kod odraslih, kojem mnogi autori pripisuju ključnu važnost za dijagnozu nadolazeće hepatičke kome, ne opaža se kod male djece. Obično imaju nehotične kaotične trzaje prstiju, rjeđe ruku. Mnogi od navedenih simptoma koji ukazuju na oštećenje središnjeg živčanog sustava pojavljuju se čak i prije početka prekomatoznog stanja, ali najčešće i najpotpunije se izražavaju u komatoznom razdoblju.

Povraćanje je karakterističan simptom malignog hepatitisa. Ako se povraćanje pojavi u preikteričnom razdoblju kod blagih oblika virusnog hepatitisa, tada se kod pacijenata s malignim oblikom ponavlja tijekom cijele bolesti. Osim toga, kod male djece stalno se opaža česta regurgitacija. Na početku bolesti povraćanje se obično javlja nakon jela, pića ili uzimanja lijekova, a zatim se pojavljuje spontano, često poprimajući boju taloga kave. Krv u povraćenom sadržaju opaža se samo kod pacijenata s malignim oblikom. Ovaj simptom ukazuje na pojavu teških poremećaja u sustavu zgrušavanja krvi. Primjesa krvi u početku može biti neznatna, tamnosmeđa boja opaža se samo u pojedinačnim porcijama povraćenog sadržaja, pa se ovaj važan simptom ponekad ne bilježi. Kod obilnog želučanog i crijevnog krvarenja, koje se obično javlja na vrhuncu kliničkih manifestacija malignog oblika, povraćeni sadržaj je intenzivnije obojen i poprima tamnosmeđu boju. Pojavljuju se i tamno smeđi izmet. Među djecom koju smo promatrali, ponovljeno povraćanje opaženo je kod sve djece, povraćanje s krvlju u 77%, a katranasta stolica (melena) u 15%.

Osim toga, zabilježena su krvarenja iz nosa, manja krvarenja, pa čak i ekhimoze na koži vrata, trupa i rjeđe na ekstremitetima.

Mogu se javiti krvarenja u sluznici orofarinksa i krvarenje iz maternice. Hemoragični sindrom temelji se na oštrom poremećaju sinteze faktora zgrušavanja krvi u jetri i toksičnom oštećenju krvnih žila. Velika važnost pridaje se koagulopatiji potrošnje (intravaskularnoj koagulaciji krvi), koja se javlja na pozadini povećane aktivnosti prokoagulacijskih faktora. Smatra se da se proces koagulacije provodi uglavnom tromboplastinom oslobođenim iz nekrotičnih hepatocita i, moguće, učinkom virusa na endotelne stanice i trombocite.

Hemoragični sindrom može se smatrati tipičnim znakom malignog oblika hepatitisa B. Prema istraživačkim podacima, hemoragični osip na koži i vidljivim sluznicama bio je prisutan kod 66,6% pacijenata, a tijekom morfološkog pregleda u svim slučajevima s pravnim ishodom otkrivena su krvarenja u unutarnjim organima: češće - ispod pleure, u epikardiju, moždanoj tvari, plućima, jetri, želucu i crijevima, rjeđe - u bubrezima, slezeni, timusu, ponekad u nadbubrežnim žlijezdama, gušterači, srčanom mišiću i mezenteriju.

Miris jetre (Peach's feotor) također se može smatrati patognomoničkim znakom malignog oblika bolesti. Obično podsjeća na miris svježe sirove jetre. Najbolje se otkriva po dahu pacijenta, ali urin, povraćanje i prljavo rublje imaju približno isti miris. Pretpostavlja se da je ovaj znak uzrokovan poremećajem metabolizma metionina, uslijed čega se metil merkaptan nakuplja u krvi, stvarajući karakterističan miris. Pojava mirisa gotovo uvijek ukazuje na teško oštećenje jetre, ali se ne javlja u svim slučajevima malignih oblika hepatitisa. Ovaj simptom opaža se samo kod trećine pacijenata.

Vrućica se obično javlja u terminalnom razdoblju malignih oblika, ali se ponekad pojavljuje i u trenutku akutnog smanjenja veličine jetre, što nam omogućuje razmišljanje o povezanosti između porasta tjelesne temperature i raspadanja parenhima jetre. Kod pacijenata s malignim oblikom bolesti koje smo promatrali, vrućica je zabilježena u 46,6% slučajeva. Tjelesna temperatura dosegla je 40 °C i više. U terminalnom razdoblju vrućica je bila uporna i nije reagirala na antipiretike. Može se smatrati da je hipertermija kod ovih pacijenata bila posljedica teškog oštećenja diencefalne regije s kršenjem funkcije termoregulacijskog centra.

Kod nekih pacijenata bolest se može javiti pri normalnoj tjelesnoj temperaturi. Ponekad je pojava vrućice povezana s pridruženom interkurentnom bolešću - akutnom respiratornom bolešću, upalom pluća itd.

Po svojoj prirodi, vrućica u malignom obliku nema specifičnih obilježja. Najčešće se tjelesna temperatura povećava postupno ili stupnjevito. Postoje slučajevi u kojima brzo raste do visokih vrijednosti.

Sindrom boli može se pripisati ranim znakovima razvoja malignog oblika bolesti. Odrasli se obično žale na tupu, bolnu bol u desnom hipohondriju. Ponekad se javljaju oštri bolovi, koji u nekim slučajevima mogu nalikovati napadu žučnih kamenaca ili akutnom upali slijepog crijeva. Pojava boli kod male djece prvenstveno je naznačena oštrom tjeskobom i periodičnim kricima, pri pokušaju palpacije jetre javlja se motorički nemir i vrisak se pojačava.

Uzroci boli su najvjerojatnije nekroza i autolitičko propadanje parenhima jetre. Manje značajno, očito, je oštećenje žučnih vodova, kapsule i gušterače.

Akutno smanjenje veličine jetre jedan je od najkarakterističnijih znakova malignog oblika u razvoju. Kod preminulih pacijenata uočava se smanjenje mase organa za 1,5-2 ili čak 3 puta. Važno je obratiti pozornost na brzinu smanjenja veličine jetre i njezinu konzistenciju. U najranijim fazama bolesti jetra je obično još uvijek povećana, ali njezina konzistencija postaje manje gusta, čak i tijestasta. Zatim počinje brzo smanjenje jetre, a njegova brzina odražava dinamiku razvoja masivne nekroze parenhima jetre, njegovog propadanja i autolize. U slučajevima akutnog malignog oblika, veličina jetre obično se smanjuje prilično brzo, doslovno unutar 12-24 sata, s šupljim tijekom bolesti - postupno, u naletima, pri čemu svako sljedeće smanjenje organa prati porast simptoma intoksikacije. Ponekad, s akutnim tijekom bolesti, smanjenje veličine jetre nije tako brzo - unutar 2-3 dana; U nekim slučajevima, s munjevitim tijekom, nije moguće otkriti ovaj proces, budući da je već pri prijemu veličina jetre mala (rub se palpira na rebarnom luku i ima tijestovitu konzistenciju). Smanjenje veličine jetre obično se primjećuje i u slučajevima hepatičke kome kod kroničnog hepatitisa. Ovu okolnost treba uzeti u obzir pri dijagnosticiranju malignih oblika.

Žutica, kada se pojavi maligni oblik bolesti, brzo se pojačava i dostiže svoj maksimalni izraz u komatoznom razdoblju. Međutim, maligni oblici se javljaju i s relativno slabom žuticom. To se obično događa s fulminantnim tijekom bolesti, kada dolazi do masivne nekroze u samom početnom, preikteričnom razdoblju bolesti, ali ponekad se slaba žutica javlja i u subakutnom tijeku malignih oblika. Istina, kod takvih pacijenata, na samom početku bolesti, žutica je izražena, zatim, prije početka kome, počinje se smanjivati i već može biti slaba u komatoznom razdoblju. U rijetkim slučajevima, kod malignih oblika, može se primijetiti i ponavljajuća priroda žutice.

Procjenjujući žuticu kao pokazatelj težine, potrebno je naglasiti da je kod djece prve godine života prosječni sadržaj bilirubina u krvi s malignim oblicima pouzdano niži nego kod starije djece sa sličnim oblicima bolesti. Dakle, prema našim podacima, kod male djece ovaj pokazatelj na vrhuncu malignog oblika bio je unutar 137-222 μmol/l, dok je kod starije djece s istim oblicima bio veći od 250 μmol/l.

Promjene u kardiovaskularnom sustavu opažaju se kod svih pacijenata s malignim oblikom bolesti. Obično ih karakterizira pojava tahikardije i smanjenje krvnog tlaka - rjeđe sistoličkog, češće dijastoličkog. U komatoznom razdoblju može doći do pada kardiovaskularne aktivnosti po tipu kolapsa. Na vrhuncu kliničkih manifestacija ponekad se opaža kršenje pulsnog ritma u obliku ekstrasistole u kombinaciji s tahikardijom. Smatra se da je prerana pojava drugog tona zbog ubrzanog pražnjenja srca ("kucanje djetlića") tipična za maligne oblike. Ovaj fenomen javlja se kao posljedica grubih kršenja kontraktilnog procesa u srčanom mišiću.

Kako maligni oblik napreduje u terminalnoj fazi, promjene u kardiovaskularnom sustavu često su popraćene simptomima kardiopulmonalne insuficijencije, što se očituje sve većim bljedilom, cijanozom i plućnim edemom.

Promjene u kardiovaskularnom sustavu u bolesnika s malignim oblicima, s jedne strane, mogu se objasniti ekstrakardijalnim utjecajima zbog oštećenja središnjeg živčanog sustava (srednjeg mozga i produžene moždine), kao i autonomnog živčanog sustava; a s druge strane, razvojem tzv. hepatokardijalnog sindroma kod zatajenja jetre zbog metaboličkih poremećaja u miokardu (energetski-dinamičko zatajenje srca uzrokovano poremećajima metabolizma ATP-a).

Međutim, bez obzira na mehanizam oštećenja kardiovaskularnog sustava, u praktičnom smislu važno je znati da je pojava tahikardije kod virusnog hepatitisa prognostički nepovoljan znak.

Elektrokardiografske promjene u malignom obliku izražavaju se u spljoštenju i smanjenju T vala, produljenju QT intervala, a često i u smanjenju ST intervala.

Patološke promjene u srcu karakteriziraju se širenjem njegovih šupljina i grubim distrofičnim procesima u miokardu.

Promjene u dišnom sustavu kod pacijenata s malignim oblikom uključuju dispneju (toksično bučno disanje); kako se komatozno stanje produbljuje, disanje postaje isprekidano, poput Kussmaula ili Cheyne-Stokesovog sindroma. U terminalnoj fazi disanje može postati znatno sporije. Pojavljuje se plućni edem koji brzo napreduje. Kod takvih pacijenata čuje se veliki broj vlažnih hropaca različite veličine, iz usta i nosa se oslobađa pjenasta tekućina, ponekad s primjesom krvi (hemoragični plućni edem).

Za dijagnostiku je posebno važno da se promjene u dišnom sustavu kod pacijenata s malignim oblikom u obliku toksične dispneje često pojavljuju u najranijim fazama nekroze jetre.

Promjene na bubrezima opažaju se kod svih pacijenata s malignim oblikom. Dnevna količina izlučenog urina značajno je smanjena već u ranim fazama bolesti, što ima dijagnostički značaj. Ponekad, kako proces napreduje, može doći do anurije. U tim slučajevima bolest obično ima lošu prognozu. I, obrnuto, povećanje diureze, posebno poliurije, može se smatrati povoljnim prognostičkim znakom, svojevrsnom krizom, nakon čega počinje postupni oporavak.

Uz smanjenje diureze, kod malignog oblika može se uočiti umjereno povećanje sadržaja rezidualnog dušika uz istovremeno smanjenje sadržaja inulina i kreatinina, progresija hiponatremije i hipokalemije, smanjenje protoka bubrežne plazme i posebno glomerularne filtracije. Ove promjene mogu se protumačiti kao hepatorenalni sindrom. Velika važnost u poremećaju funkcionalnog stanja bubrega pridaje se hormonskoj regulaciji, posebno sustavu renin-angiotenzin-aldosteron. Prema istraživačkim podacima, kod pacijenata s malignim oblikom oštro su poremećeni sinteza, razgradnja i inaktivacija nekih hormona.

Na strani kore nadbubrežne žlijezde uočava se izražena promineralokortikoidna orijentacija sa znakovima hiperaldosteronizma. Nakupljanje aldosterona u krvi dovodi do zadržavanja natrija i kalija, što rezultira povećanom reapsorpcijom vode u bubrezima, što uzrokuje njezino zadržavanje u tijelu. Klinički se to manifestira pastoznošću tkiva, pa čak i ascitesom. Međutim, edematozno-ascitesni sindrom uočili smo isključivo u subakutnom tijeku malignog oblika. U slučajevima s akutnim tijekom bolesti, bubrežna disfunkcija također je bila oštro izražena, ali edematozno-ascitesni sindrom se nije javio.

Mora se pretpostaviti da je bubrežna disfunkcija u bolesnika s malignim oblicima uzrokovana mnogim čimbenicima. Među njima važno mjesto pripada morfološkim promjenama u bubrežnom parenhimu, koje su očito uzrokovane i imunopatološkim reakcijama pokrenutim samim virusom i toksičnim učinkom mnogih produkata poremećenog metabolizma. Funkcionalni (uglavnom ekstrarenalni) poremećaji povezani s nakupljanjem aldosterona i hipofiznog antidiuretskog hormona u krvi također su važni. Metabolička acidoza i poremećaji ravnoteže vode i elektrolita, kao i brzo napredujuća hipoproteinemija, igraju važnu ulogu.

Dakle, kod pacijenata s malignim oblikom najkonstantniji klinički simptomi su psihomotorna agitacija, ponovljeno povraćanje s krvlju, tahikardija, toksični zadah, abdominalna distenzija, teški hemoragični sindrom, povišena tjelesna temperatura i smanjena diureza. Važno je naglasiti da se simptomi poput povraćanja poput mljevene kave, inverzije sna, konvulzivnog sindroma, hipertermije, tahikardije, toksičnog zadaha, mirisa jetre i smanjene veličine jetre opažaju samo kod malignih oblika bolesti. Nakon ovih simptoma ili istovremeno s njima dolazi do zamućenja svijesti s karakterističnom kliničkom slikom hepatičke kome.

Dijagnoza malignog hepatitisa

Za ranu dijagnozu malignog oblika važna je brzina razvoja žutice i razina bilirubina u krvnom serumu. U malignom obliku, sadržaj bilirubina u krvi vrlo brzo raste i doseže svoje maksimalne vrijednosti već 3.-5. dana od početka žutice. Od posebne je važnosti brzi porast razine nekonjugiranog bilirubina u krvnom serumu. Kao rezultat toga, omjer količine slobodnog bilirubina i sadržaja konjugirane frakcije približava se jedinici, ponekad je veći od jedan, dok je kod pacijenata s teškim oblikom bez razvoja masivne nekroze jetre ovaj pokazatelj uvijek manji od jedan. Međutim, njegova vrijednost ima prognostički značaj samo u slučajevima visokog ukupnog sadržaja bilirubina u krvnom serumu; u ovom slučaju potrebno je uzeti u obzir težinu kliničke slike.

Maligni oblik karakterizira i disocijacija bilirubina i enzima - s visokim sadržajem bilirubina u krvnom serumu primjećuje se smanjenje aktivnosti citoplazmatskih, mitohondrijskih, lizosomskih i drugih enzima. Ovaj proces povezan je s raspadom parenhima jetre, te je stoga određivanjem aktivnosti enzima s različitom subcelularnom lokalizacijom moguće utvrditi ne samo mjesto primarnog oštećenja strukture hepatocita, već i stadij od kojeg poremećaji stanične funkcije postaju nepovratni.

Prema istraživačkim podacima, aktivnost svih citoplazmatskih, mitohondrijskih i lizosomskih enzima najveća je na početku malignog oblika bolesti, kasnije, kako se simptomi intoksikacije povećavaju i jetra se smanjuje, njihova aktivnost brzo opada. Istodobno, dinamika smanjenja aktivnosti značajno varira u skupinama enzima, odražavajući stanje različitih subcelularnih struktura. Bit ove razlike je u tome što aktivnost lizosomskih enzima posebno brzo pada kako se jetra smanjuje i uopće se ne određuje tijekom duboke hepatičke kome, dok se aktivnost mitohondrijskih i citoplazmatskih enzima smanjuje sporije, pa čak i neposredno prije smrti, povećana aktivnost tih enzima određuje se u krvnom serumu. Naši podaci nam omogućuju vjerovanje da smrt hepatocita u malignim oblicima nastaje zbog iscrpljivanja lizosomskih enzimskih sustava, kasnije su mitohondrijski enzimski sustavi potpuno dezorganizirani, funkcionalni kapacitet citoplazmatske matrice najdulje se čuva.

Pokazatelji lipidograma također su vrlo informativni. Kod pacijenata s malignim oblikom, sadržaj beta-lipoproteina, triglicerida, slobodnog i eterski vezanog kolesterola je oštro smanjen. Koeficijent esterifikacije kolesterola se smanjuje. Posebno su indikativni beta-lipoproteini, čiji sadržaj počinje opadati već u najranijim fazama masivne nekroze jetre, kada kliničke manifestacije i normalni biokemijski pokazatelji još ne ukazuju na posebnu težinu oštećenja jetre.

Promjene u perifernoj krvi mogu biti od pomoćne važnosti za dijagnozu malignog hepatitisa. Kod malignih oblika, umjerena mikrocitna anemija se često opaža već u ranim fazama, te se uočava jasna tendencija smanjenja količine hemoglobina i trombocita. Leukocitoza se češće opaža u bijelim krvnim zrncima, izraženija u prekomatoznom razdoblju; karakteristična je neutrofilija s pomakom prema trakastim stanicama (ponekad prema mladim oblicima i mijelocitima), limfopenija i eozinopenija; SE je obično smanjena.

Za ranu dijagnostiku malignih oblika važno je i otkrivanje antitijela protiv površinskog antigena - anti-HBs - u slobodnoj cirkulaciji. Prema istraživačkim podacima, anti-HBs su često otkrivani već u ranim fazama malignih oblika, dok su u benignom tijeku bolesti otkrivani tek 2-3 mjeseca nakon početka hepatitisa.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liječenje malignih oblika virusnog hepatitisa i hepatičke kome

Pacijente s fulminantnim hepatitisom i hepatičkom komom treba liječiti na odjelu intenzivne njege klinike za infektivne bolesti ili u specijaliziranom hepatološkom centru.

Sadržaj proteina u prehrani pacijenata značajno je ograničen na 0,5 g/kg dnevno, s naknadnim povećanjem na 1,5 g/kg kako se stanje poboljšava. S razvojem jetrene kome, proteini i masti se potpuno isključuju iz prehrane. Nakon što pacijent izađe iz komatoznog stanja, sadržaj proteina u dnevnoj prehrani postupno se povećava na 20 g, a zatim na 40-50 g, uglavnom zbog mliječnih proizvoda. Energetska vrijednost dnevne prehrane iznosi 900-1200 kcal. Preporučuju se sokovi od voća i povrća, uvarak od šipka, kiseli želei, žele, med, sluzave juhe, procijeđeni svježi sir, neslani maslac. Pacijenta treba hraniti svaka 2 sata; hrana se daje procijeđena.

Kako bi se osigurale energetske potrebe tijela tijekom kome, provodi se parenteralna primjena 10%-tne otopine glukoze. Ako se čin gutanja održi, pacijentu se propisuje 20-40%-tna otopina glukoze, voćni i povrtni sokovi za piće.

Za enteralnu prehranu koriste se sastavi koji sadrže arginin, purinske nukleotide, omega-3 masne kiseline. Enteralna prehrana pomaže u održavanju zaštitne barijere crijevne sluznice, što sprječava translokaciju patogenih mikroba u krvožilni sustav.

Provodi se dekontaminacija crijeva. U tu svrhu pacijentima se daju visoki klistiri za čišćenje, ponavljano ispiranje želuca, a propisuju se i enteralni antibakterijski lijekovi: polusintetski penicilini, aminoglikozidi, metronidazol itd. Dekontaminacija crijeva kod pacijenata s fulminantnim hepatitisom smanjuje učestalost infektivnih komplikacija na 20%.

Ne postoji etiotropna terapija za fulminantni virusni hepatitis. Primjena rekombinantnih pripravaka interferona-alfa u imunopatogenezi akutne submasivne i masivne nekroze jetre je neučinkovita.

Detoksikacija je prvi prioritet u liječenju bolesnika s hepatičkom encefalopatijom i komom. U tom slučaju kombinira se parenteralna primjena otopina glukoze niske koncentracije i otopina poliionskih kristaloida. Učinkovite su kombinacije hemodeze, otopine glukoze i otopina poliionskih kristaloida. Uzimajući u obzir poremećaje mikrocirkulacije koji se razvijaju tijekom akutne masivne nekroze jetre, a koji stvaraju uvjete za razvoj eritrocitnog "mulja", naknadne diseminirane tromboze i povećane autolize, terapiji bolesnika s hepatičkom komom dodaje se primjena otopine niskomolekularnog dxstrana - reopodiglucina. Prema A.A. Mihajlenku i VI.I. Pokrovskom (1997.), uključivanje reopodiglucina u program liječenja bolesnika s hepatičkom komom pridonijelo je oporavku od kome kod 4 od 5 liječenih bolesnika, u usporedbi s 3 od 14 koji nisu primali ovaj lijek.

Borba protiv cerebralnog edema provodi se uz pomoć intravenske primjene 20%-tne otopine manitola - njegova primjena kod pacijenata s hepatičkom komom povećala je udio preživjelih pacijenata s 5,9 na 47,1%.

Uzimajući u obzir poremećaje ravnoteže vode i elektrolita kod fulminantnog deficita, potrebno je pratiti razinu kalija i korigirati hipokalemiju.

Važno je zapamtiti da infuzijsku terapiju kod pacijenata s malignim hepatitisom treba provoditi uz strogu kontrolu diureze, budući da prekomjerna primjena tekućine postaje jedan od uzroka cerebralnog edema koji se javlja kod komatogenog zatajenja jetre.

Zbog pada detoksikacijske funkcije jetre, to se mora nadoknaditi lijekovima. Jedan od njih je domaći lijek Reamberin. Riječ je o infuzijskom lijeku četvrte generacije - uravnoteženoj izotoničnoj detoksikacijskoj infuzijskoj otopini na bazi jantarne kiseline. Ima antihipoksične i antioksidativne učinke. Reamberin aktivira antioksidativni enzimski sustav i inhibira procese lipidne peroksidacije u ishemijskim organima, djelujući na membranostabilizirajući učinak na stanice mozga, jetre i bubrega; osim toga, ima umjereni diuretski učinak.

Jedan od kontroverznih aspekata intenzivne njege u komatoznim stanjima je primjena glukokortikoida. Od objavljivanja rada H. Duccija i K. Catza 1952. godine, propisivanje glukokortikoida za komatogeno zatajenje jetre postalo je obavezno. Mnogi istraživači primjećuju visok rizik od razvoja nuspojava glukokortikoida - stimulaciju katabolizma proteina s porastom azotemije, razvoj septičkih komplikacija i gastrointestinalnih ulkusa.

K. Mayer (2000.) smatra da su glukokortikoidi kontraindicirani kod fulminantnog hepatitisa.

Prema kliničkim opažanjima, u pedijatrijskoj praksi, primjena glukokortikoida kod pacijenata s malignim virusnim hepatitisom, posebno prije razvoja kome, daje pozitivan rezultat i potiče preživljavanje pacijenata. Preporučljivo je provesti kratki (7-10-dnevni) kuru hormonske terapije, s maksimalnom dozom glukokortikoida propisanom 1.-2. dana, nakon čega slijedi značajno smanjenje doze lijeka tijekom 4-7 dana.

Uzimajući u obzir patogenetsku ulogu proteolitičkih enzima u razvoju autolize kod fulminantnog hepatitisa, u terapiju malignih oblika virusnog hepatitisa uključuju se inhibitori proteolize: aprotinin (trasilol, gordoks, kontrikal) u režimu doziranja primjerenom dobi.

Jedna od metoda liječenja hepatičke kome je anestetička zaštita središnjeg živčanog sustava, temeljena na primjeni natrijevog oksibutirata. Ovaj lijek ne samo da ublažava psihomotornu agitaciju, već i usporava brzinu napredovanja komatoznog stanja. Osnova anestetičke zaštite središnjeg živčanog sustava vjerojatno je prekid začaranog kruga patoloških impulsa od centra prema periferiji anestetikom, koji se razvijaju kod komatogenog zatajenja jetre.

U komatoznim stanjima, hemostaza se korigira heparinom, fibrinogenom, aminokaproinskom kiselinom i transfuzijom svježe smrznute plazme. Mehanizam terapijskog djelovanja plazme povezan je s detoksikacijskim učinkom, korekcijom nedostatka proteina plazme, što pomaže u osiguravanju transporta, onkotske funkcije krvi i normalizaciji metaboličkih procesa. Mogu se koristiti i koncentrirane otopine albumina i proteina (kompleks svih proteinskih frakcija plazme). Po svom hemodinamskom učinku superiornije su od nativne plazme, što njihovu upotrebu čini poželjnijom u korekciji hemodinamskih poremećaja, cerebralnog i plućnog edema.

Metode ekstrakorporalne detoksikacije poput dijalize i hemoperfuzije (hemosorpcije) korištene su za liječenje pacijenata s fulminantnim zatajenjem jetre. Ove metode značajno smanjuju manifestacije encefalopatije kod kroničnih bolesti jetre, ali su neučinkovite kod pacijenata s fulminantnim hepatitisom.

Primjena plazmafereze visokog volumena s nadoknadom 1 l/h plazme tijekom 3 dana poboljšava hemodinamske parametre i cerebralni protok krvi, smanjuje manifestacije encefalopatije, razinu bilirubina u serumu i normalizira protrombinsko vrijeme u bolesnika s fulminantnim zatajenjem jetre. Međutim, nije uočeno smanjenje smrtnosti.

Umjetna jetra za maligni hepatitis

Stanice ljudskog hepatoblastoma i svinjski hepatociti koriste se kao umjetne jetre. Plazma ili krv pacijenta s fulminantnim zatajenjem jetre propušta se kroz mrežu tankih, propusnih kapilarnih cijevi smještenih u komoru koja sadrži kulturu hepatocita. Svrha korištenja umjetne jetre je stvaranje uvjeta za vraćanje funkcije jetre pacijenta ili njezinu zamjenu u pripremi za transplantaciju donorskog organa.

Upotreba umjetne jetre tek je nedavno započela, a mnogi tehnički aspekti i parametri tek trebaju biti razrađeni. Izvještava se da se pri korištenju sustava sa svinjskim hepatocitima kod pacijenata s fulminantnim zatajenjem jetre primjećuje smanjenje intrakranijalnog tlaka i stadija encefalopatije.

Ostaje za vidjeti je li moguće vratiti pacijentu funkciju jetre uz pomoć umjetne jetre ili će to biti samo palijativna metoda kako bi se dobilo na vremenu za pripremu i provedbu transplantacije jetre.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Transplantacija jetre zbog fulminantnog hepatitisa

Transplantacija jetre izvodi se kod pacijenata s fulminantnim hepatitisom s razvojem kome koji nisu reagirali na terapijsko liječenje. Svrha transplantacije je privremena zamjena jetrenih funkcija pacijenta tijekom razdoblja oporavka i regeneracije organa.

Prvu operaciju transplantacije jetre izveo je T. Starzl 1963. godine. Trenutno se transplantacije jetre redovito izvode u mnogim specijaliziranim medicinskim centrima u inozemstvu i kod nas.

U gotovo svim slučajevima govorimo o ortotopskoj transplantaciji, odnosno presađivanju donorske jetre na mjesto odstranjene jetre primatelja.

Heterotopska transplantacija jetre, kod koje se donorska jetra postavlja u lijevu ilijačnu jamu kao dodatni organ, trenutno se koristi samo u nekim centrima za liječenje fulminantnog zatajenja jetre.

Razvijene su indikacije za transplantaciju jetre, kontraindikacije, kriteriji za hitnost operacije i kriteriji za odabir darivatelja za donaciju jetre. Nakon završetka operacije transplantacije jetre, pacijent se prima na odjel kirurškog transplantacijskog odjela, gdje je prosječna duljina boravka u nekompliciranom postoperativnom razdoblju 3 tjedna. Nakon otpusta s kirurškog odjela, pacijent se prebacuje na ambulantno promatranje terapeuta-hepatologa.

Osnova terapije u posttransplantacijskom razdoblju je adekvatna imunosupresija koja sprječava odbacivanje transplantirane jetre.

Prema SV Gauthieru i suradnicima (2007.), od prve transplantacije jetre u Rusiji (14. veljače 1990.) izvedeno je više od 200 takvih operacija, uključujući 123 djece u dobi od 6 mjeseci do 17 godina. Nekoliko operacija transplantacije jetre izvedeno je u hitnim slučajevima kod pacijenata s fulminantnim virusnim hepatitisom. Autori primjećuju visoku stopu preživljavanja pacijenata nakon transplantacije jetre, koja doseže 96,8%.

Treba naglasiti da je transplantacija jetre tehnički složen opsežan kirurški zahvat, koji je jedina stvarna mogućnost spašavanja života pacijenta s fulminantnim zatajenjem jetre u nedostatku odgovora pacijentovog tijela na terapijske mjere.

Primjena hepatoprotektivnih lijekova koji sadrže fosfolipide u kompleksnom liječenju pacijenata s malignim virusnim hepatitisom čini se obećavajućom. Potrebno je da ti lijekovi imaju visoku bioraspoloživost, tj. da budu pripremljeni korištenjem nanotehnologije. Primjer takvog lijeka je nanofosfolip, stvoren u laboratoriju za nanomedicinu Istraživačkog instituta za biomedicinsku kemiju V.N. Orehoviča. U nanofosfolipu se molekule fosfolipida nalaze u najmanjim granulama veličine 20 nm, dok se svi postojeći analozi lijeka (na primjer, Essentiale) sastoje od makročestica koje su nekoliko redova veličine veće. Moguće je smatrati upotrebu nanofosfolip kao "membranskog ljepila" za jačanje staničnih membrana i sprječavanje endotoksemije na staničnoj razini kod fulminantnog hepatitisa patogenetski opravdanom.