Hematopoetske matične stanice koštane srži i transplantacija koštane srži

Transplantologija stanica nije započela s derivatima embrionalnih matičnih stanica, već s transplantacijama stanica koštane srži. Prve studije o eksperimentalnoj transplantaciji koštane srži prije gotovo 50 godina započele su analizom preživljavanja životinja tijekom totalnog zračenja nakon čega je slijedila infuzija hematopoetskih stanica koštane srži. Klinika je proučavala učinkovitost singenetske transplantacije koštane srži u liječenju akutne leukemije refraktorne na radiokemoterapiju i prvi put je provela veliko ispitivanje pacijenata s akutnim oblicima leukemije koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži od HLA-identičnih srodnih donora. Čak i tada, u sedam slučajeva akutne mijeloblastične leukemije i u šest slučajeva akutne limfoblastne leukemije, kao rezultat alotransplantacije koštane srži, bilo je moguće postići potpunu remisiju, koja je trajala 4,5 godine bez primjene terapije održavanja. Kod šest pacijenata s akutnom mijeloičnom leukemijom, preživljavanje bez bolesti nakon jedne alotransplantacije koštane srži premašilo je 10 godina.

Nakon toga, retrospektivna analiza rezultata alotransplantacije koštane srži provedena je više puta. Studija Sveučilišta Kalifornija u Los Angelesu usporedila je učinkovitost alotransplantacije koštane srži i liječenja visokim dozama citozin-arabinozida kod akutne mijeloične leukemije u fazi remisije I (pacijenti u dobi od 15 do 45 godina). Nakon alotransplantacije koštane srži zabilježena je niža stopa recidiva (40% naspram 71%), ali nisu zabilježene pouzdane međugrupne razlike u preživljavanju bez recidiva i ukupnom preživljavanju. Kasnije je utvrđeno da je faza bolesti u vrijeme transplantacije koštane srži jedna od ključnih značajki koje određuju preživljavanje nakon transplantacije. Studije kanadskih znanstvenika pokazale su da transplantacija koštane srži tijekom kronične faze daje mnogo bolje rezultate nego tijekom razdoblja akceleracije ili blastne krize kronične mijeloične leukemije.

U prospektivnoj randomiziranoj studiji J. Reiffersa i suradnika (1989.) dobivene su prve prednosti alotransplantacije koštane srži u odnosu na liječenje hemoblastoza korištenjem samo kemoterapijskih lijekova utemeljene na dokazima - tridesetomjesečno preživljavanje bez recidiva bilo je 4 puta veće nakon transplantacije alogene koštane srži pacijentima. Zatim su prikazani podaci o dugotrajnoj remisiji kod 50% pacijenata s akutnom mijeloblastičnom leukemijom kao posljedicom alotransplantacije koštane srži, koji su prethodno bili refraktorni na najmanje 2 ciklusa indukcijske kemoterapije.

Istodobno, u gotovo svim studijama rezultati alotransplantacije koštane srži tijekom blastne krize kronične mijeloične leukemije bili su negativni. Kod takvih pacijenata preživljavanje bez relapsa nakon alotransplantacije koštane srži brzo se i progresivno smanjivalo, iznoseći 43, 18 i 11% unutar 100 dana, 1 godine i 3 godine, dok je vjerojatnost relapsa bolesti unutar 2 godine dosegla 73%. Ipak, alotransplantacija koštane srži daje pacijentu, iako malu, šansu za život, dok čak ni kombinirana kemoterapija uopće ne može osigurati dugoročno preživljavanje pacijenata u ovoj kategoriji. Kasnije se pokazalo da je ponekad provođenjem kemoterapije za kroničnu mijeloičnu leukemiju u fazi blastne krize limfoidnog tipa moguće postići kratkotrajnu remisiju. Ako se tijekom tog razdoblja izvrši alogena transplantacija koštane srži, vjerojatnost preživljavanja nakon transplantacije povećava se na 44%.

Studija čimbenika koji utječu na preživljavanje i stopu recidiva kod pacijenata s kroničnom mijeloičnom leukemijom nakon alogene transplantacije koštane srži u kroničnoj fazi dovela je do zaključka da su dob pacijenta mlađa od 30 godina, transplantacija koštane srži unutar 2 godine od dijagnoze te ženski spol pacijenta i donora povezani s najboljim rezultatima. S takvim karakteristikama prije transplantacije, preživljavanje bez recidiva u trajanju od 6-8 godina doseže 75-80%, a vjerojatnost recidiva bolesti ne prelazi 10-20%. Međutim, u slučaju alotransplantacije koštane srži tijekom faze ubrzanja, preživljavanje pacijenata nakon transplantacije naglo se smanjuje, što je povezano i s povećanjem stope recidiva i s povećanjem smrtnosti koja nije uzrokovana recidivom hemoblastoze.

Sljedeća prilično velika randomizirana prospektivna studija provedena je 1995. godine od strane EORTC i GIMEMA grupa. Rezultati alotransplantacije koštane srži i konsolidirajuće kemoterapije visokim dozama citozin arabinozidom i daunorubicinom poslužili su kao predmet komparativne analize. Prije transplantacije koštane srži, mijeloablativno kondicioniranje provedeno je u dvije varijante: ciklofosfamid + totalno zračenje i busulfan + ciklofosfamid. Četverogodišnje preživljavanje bez relapsa nakon alotransplantacije koštane srži bilo je 55%, nakon autotransplantacije - 48%, nakon kemoterapije visokim dozama - 30%. Rizik od relapsa bolesti bio je značajno niži nakon alotransplantacije koštane srži - i u odnosu na njezinu autotransplantaciju i u usporedbi s kemoterapijom (24, 41 i 57%). Nije bilo značajnih međugrupnih razlika u ukupnom preživljavanju, budući da je u svim slučajevima relapsa nakon kemoterapije provedeno intenzivno antirecidivno liječenje, a nakon postizanja remisije II provedena je autotransplantacija stanica koštane srži.

Nastavljeno je poboljšanje metoda liječenja hemoblastoza. A. Mitus i sur. (1995.) izvijestili su o rezultatima liječenja odraslih pacijenata s akutnom mijeloblastičnom leukemijom koji su podvrgnuti indukciji i konsolidaciji remisije visokim dozama citozin-arabinozida, a zatim alo- ili autotransplantaciji koštane srži. Bez obzira na vrstu transplantacije, četverogodišnje preživljavanje bez recidiva bilo je 62%. Istovremeno, učestalost recidiva bila je značajno veća kod pacijenata koji su podvrgnuti autotransplantaciji koštane srži.

Mogućnosti liječenja protiv recidiva također su se postupno širile. Generalizacija rezultata adoptativne imunoterapije limfocitima donora koštane srži pokazala je njezinu visoku učinkovitost kod kronične mijeloične leukemije. Primjena adoptativne imunoterapije na pozadini citogenetskog relapsa dovela je do potpune remisije kod 88% pacijenata, a nakon infuzije limfocita donora koštane srži na pozadini hematološkog relapsa, potpuna remisija inducirana je kod 72% pacijenata. Vjerojatnost petogodišnjeg preživljavanja u slučaju adoptativne terapije bila je 79 odnosno 55%.

U proširenoj studiji Europske grupe za transplantaciju koštane srži proučavana je dinamika onkohematoloških bolesti nakon alo- i autotransplantacije koštane srži u 1114 odraslih pacijenata. Općenito je utvrđeno veće preživljenje bez relapsa i niži rizik od relapsa nakon alotransplantacije koštane srži. Naknadno je provedena dubinska retrospektivna analiza učinkovitosti auto- i alotransplantacije stanica koštane srži kod hemoblastoza. Ovisno o citogenetskim abnormalnostima u blastnim stanicama, pacijenti su podijeljeni u skupine s niskim, standardnim i visokim rizikom od relapsa. Preživljenje bez relapsa u pacijenata ispitivanih skupina nakon alotransplantacije koštane srži bilo je 67, 57 odnosno 29%. Nakon autotransplantacije koštane srži, provedene u pacijenata standardne i visokorizične skupine, preživljenje bez relapsa bilo je niže - 48 i 21%. Na temelju dobivenih podataka smatra se prikladnim provesti alotransplantaciju koštane srži tijekom remisije I u pacijenata standardne i visokorizične skupine. Istodobno, kod pacijenata s prognostički povoljnim kariotipom, autor preporučuje odgodu transplantacije koštane srži do pojave relapsa I ili postizanja remisije II.

Međutim, rezultati alotransplantacije koštane srži kod akutne mijeloične leukemije izvan remisije I ne mogu se smatrati zadovoljavajućima. Vjerojatnost trogodišnjeg preživljavanja bez relapsa nakon transplantacije na pozadini neliječenog relapsa I iznosi samo 29-30%, a tijekom remisije II - 22-26%. Budući da se remisija kemoterapijom može postići kod najviše 59% pacijenata s akutnom mijeloičnom leukemijom, alotransplantacija koštane srži dopuštena je u ranom relapsu I, budući da ovaj korak još uvijek može poboljšati stope preživljavanja. Kako bi se alotransplantacija koštane srži mogla provesti pri prvim znacima relapsa, potrebno je provesti HLA tipizaciju kod svih pacijenata odmah nakon postizanja remisije I. Rjeđe se alotransplantacija koštane srži koristi za konsolidaciju remisije I kod akutne limfoblastne leukemije. Međutim, provođenje alogene transplantacije koštane srži kod odraslih pacijenata s akutnom limfoblastnom leukemijom u slučaju visokog rizika od relapsa tijekom kemoterapije može povećati trogodišnje i petogodišnje preživljavanje bez relapsa na 34 i 62%.

Čak i u slučaju tako izrazito nepovoljne varijante hemoblastoze kao što je Ph-pozitivna akutna limfoblastna leukemija, kod koje trajanje inducirane remisije ne prelazi jednu godinu, primjena alotransplantacije koštane srži kao konsolidacije remisije I doprinosi značajnom poboljšanju rezultata liječenja: vjerojatnost trogodišnjeg preživljavanja bez recidiva povećava se na 60%, a stopa recidiva smanjuje se na 9%. Stoga se kod bolesnika s akutnom limfoblastnom leukemijom, koju karakteriziraju nepovoljni prognostički znakovi koji upućuju na visok rizik od recidiva, preporučljivo je provesti alotransplantaciju koštane srži tijekom remisije I. Rezultati alotransplantacije koštane srži kod odraslih bolesnika s akutnom limfoblastnom leukemijom tijekom remisije II ili početka recidiva bili su značajno lošiji: trogodišnje i petogodišnje preživljavanje bez recidiva bilo je manje od 10%, a stopa recidiva dosegla je 65%.

U slučaju ranog relapsa akutne limfoblastne leukemije koji se javlja tijekom tekuće kemoterapije održavanja ili ubrzo nakon njezina prekida, pacijenti bi trebali odmah proći alotransplantaciju koštane srži bez pribjegavanja kemoterapiji druge linije (kako bi se smanjilo nakupljanje citotoksina u krvi). U slučajevima relapsa akutne limfoblastne leukemije nakon produljene remisije I, napore treba usmjeriti na induciranje remisije II, što će omogućiti povećanje učinkovitosti naknadne alotransplantacije.

Učinkovitost alogene transplantacije koštane srži može se povećati optimizacijom metoda kondicioniranja. I. Demidova i sur. (2003.) koristili su kondicioniranje temeljeno na sekvencijalnoj primjeni busulfana u dozi od 8 mg/kg, što uzrokuje dovoljno duboku mijelosupresiju, prilikom pripreme pacijenata s leukemijom za transplantaciju koštane srži. Podaci koje su dobili autori ukazuju na to da primjena busulfana osigurava uspješno prihvaćanje koštane srži donora kod većine pacijenata s hemoblastozama. Nedostatak prihvaćanja uočen je samo u dva slučaja. U prvom slučaju, neuspjeh presatka bio je povezan s malim brojem transfuziranih hematopoetskih progenitorskih stanica (1,2 x 108/kg). U drugom slučaju, anti-HLA antitijela detektirana su u visokom titru. Kod svih pacijenata dinamika prihvaćanja presatka prvenstveno je ovisila o početnom volumenu tumorske mase. Postupno odbacivanje transplantata uočeno je u slučajevima kada je u koštanoj srži primatelja detektirano više od 20% blastnih stanica.

Pojava novih lijekova koji imaju sposobnost značajne imunosupresije bez značajne depresije hematopoeze (na primjer, fludarabin) omogućuje značajno povećanje terapijske učinkovitosti alogene transplantacije koštane srži smanjenjem rane smrtnosti, što je često posljedica visoke toksičnosti korištenih režima pripreme prije transplantacije.

Treba naglasiti da je učinkovitost alotransplantacije koštane srži značajno ograničena razvojem relapsa leukemije, posebno kod pacijenata s kasnim stadijima bolesti (druga i naknadne remisije akutne leukemije, faza ubrzanja kronične mijeloične leukemije). U tom smislu, velika se pozornost posvećuje pronalaženju najučinkovitijih metoda za liječenje relapsa nakon transplantacije. Prvi korak u liječenju ranog relapsa kod alogenih primatelja koštane srži, pod uvjetom da nema teške reakcije presatka protiv domaćina, jest nagli prekid imunosupresivne terapije prekidom uzimanja ciklosporina A. Kod nekih pacijenata s kroničnom mijeloičnom leukemijom i akutnim hemoblastozama, prekid imunosupresije može poboljšati tijek bolesti, budući da reakcija presatka protiv domaćina koja se razvija zaustavlja napredovanje leukemije. Međutim, u većini slučajeva, potpuna slika relapsa bolesti diktira potrebu za hitnom citostatskom terapijom. U ovom slučaju, važan čimbenik koji određuje rezultate kemoterapije je interval između transplantacije koštane srži i početka relapsa hemoblastoze.

Najintenzivniji pokušaj iskorjenjivanja tumorskog klona je druga transplantacija koštane srži koja se izvodi zbog relapsa leukemije. Međutim, čak i u ovom slučaju, uspjeh liječenja uvelike ovisi o vremenskom intervalu između prve transplantacije koštane srži i pojave znakova relapsa bolesti. Osim toga, intenzitet prethodne kemoterapije, faza bolesti i opće stanje pacijenta od velike su važnosti. Druga transplantacija koštane srži izvedena manje od godinu dana nakon prve ima visoku stopu smrtnosti izravno povezanu s transplantacijom. Istodobno, trogodišnja stopa preživljavanja bez relapsa ne prelazi 20%. Pacijenti s relapsom nakon singenetske ili autologne transplantacije koštane srži ponekad uspješno podvrgnu drugoj alogenoj transplantaciji koštane srži od HLA-identičnog brata ili sestre, ali čak i u tim slučajevima uočavaju se teške toksične komplikacije povezane s režimom kondicioniranja.

U tom smislu, razvijaju se metode za suzbijanje recidiva hemoblastoza temeljene na primjeni adoptivne imunoterapije. Prema kliničkoj studiji H. Kolba i suradnika (1990.), kod pacijenata s hematološkim relapsom kronične mijeloične leukemije koja se razvila nakon alotransplantacije koštane srži, potpuna citogenetska remisija može se inducirati transfuzijama limfocita koštane srži donora bez upotrebe kemo- ili radioterapije. Učinak „grafta protiv leukemije“ nakon transfuzija limfocita koštane srži donora opisan je i kod akutne leukemije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Čimbenici koji utječu na transplantaciju koštane srži

Među negativnim prognostičkim čimbenicima koji utječu na rezultate alotransplantacije koštane srži u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom, potrebno je napomenuti dob bolesnika, visoku leukocitozu u vrijeme dijagnoze bolesti, prisutnost M4-M6 (prema varijantama FAB klasifikacije), dugo razdoblje bolesti prije transplantacije koštane srži, kao i dugo odsustvo remisije. Prema procjenama većine stručnjaka, najperspektivnija metoda liječenja recidiva nakon transplantacije je adoptivna imunoterapija korištenjem limfocita donora koštane srži, posebno u slučaju recidiva leukemije tijekom prve godine nakon transplantacije koštane srži, budući da je tijekom tog razdoblja intenzivna kemoterapija popraćena izuzetno visokom stopom smrtnosti.

U bolesnika s recidivom kasnije od godinu dana nakon transplantacije koštane srži, ponovljene remisije mogu se češće inducirati. Međutim, ovi rezultati liječenja ne mogu se smatrati zadovoljavajućima zbog kratkog trajanja postignutih remisija. Retrospektivna studija Europske skupine za transplantaciju koštane srži pokazala je da standardna kemoterapija omogućuje postizanje ponovljene remisije u 40% bolesnika s akutnom leukemijom, ali njezino trajanje nije dulje od 8-14 mjeseci. Samo 3% bolesnika doživljava razdoblje remisije dulje od 2 godine.

Kod relapsova nakon transplantacije u bolesnika s akutnom leukemijom, rezultati adoptivne imunoterapije također se pogoršavaju - samo u 29% bolesnika s akutnom mijeloblastičnom leukemijom i samo u 5% bolesnika s akutnom limfoblastnom leukemijom moguće je inducirati remisiju transfuzijom donorskih limfocita. Istodobno, vjerojatnost petogodišnjeg preživljavanja bolesnika s akutnom mijeloblastičnom leukemijom iznosi 15%, a među bolesnicima s akutnom limfoblastnom leukemijom ovaj pokazatelj učinkovitosti liječenja hemoblastoza ne prelazi 2 godine. Posebno je teško postići remisiju u slučaju relapsa leukemije unutar 100 dana nakon transplantacije koštane srži, što je uvijek popraćeno izuzetno visokom stopom smrtnosti, budući da kemoterapija u takvih bolesnika uzrokuje teške toksične komplikacije zbog predtransplantacijskog kondicioniranja, kao i visoke osjetljivosti nedavno transplantirane koštane srži na citostatike.

U načelu, strategija liječenja hemoblastoza trebala bi biti usmjerena na uklanjanje patološkog klona, što, nažalost, nije uvijek izvedivo. Posebno se trenutno koriste tri različita taktička pristupa za liječenje kronične mijeloične leukemije: kemoterapija, terapija interferonom ili glivecom te alotransplantacija koštane srži. Kemoterapija može samo smanjiti volumen tumora. Rekombinantni interferon i glivec mogu značajno ograničiti veličinu leukemijskog klona (citogenetsko poboljšanje uočeno je kod 25-50% pacijenata), pa čak i potpuno eliminirati patološki klon kod 5-15%, a prema nekim podacima - kod 30% pacijenata, što potvrđuju rezultati i citogenetskih i molekularno bioloških studija. Alotransplantacija koštane srži u liječenju pacijenata s kroničnom mijeloičnom leukemijom prvi put je korištena 1970-ih. Godine 1979. A. Fefer i koautori izvijestili su o rezultatima singenetske transplantacije koštane srži kod 4 pacijenta u kroničnoj fazi kronične mijeloične leukemije. Leukemijski klon uspješno je eliminiran kod svih pacijenata. Godine 1982. A. Fefer iznio je podatke o rezultatima singenetske transplantacije koštane srži kod 22 pacijenta, od kojih je 12 pacijenata podvrgnuto transplantaciji u kroničnoj fazi bolesti. Petero ih je preživjelo od 17 do 21 godine nakon transplantacije koštane srži bez recidiva kronične mijeloične leukemije (međutim, do danas u znanstvenoj literaturi nije bilo izvješća o njihovoj smrti). Kod jednog pacijenta preživljavanje bez recidiva doseglo je 17,5 godina nakon prve, a drugog 8 godina nakon druge transplantacije koštane srži, provedene zbog recidiva bolesti.

Pitanje vremena alotransplantacije koštane srži kod kronične mijeloične leukemije ostaje ne samo relevantno već i kontroverzno. To je dijelom zbog činjenice da nisu provedene randomizirane studije koje procjenjuju učinkovitost transplantacije koštane srži u usporedbi s kemoterapijom ili terapijom interferonom i Gleevecom. L. Mendelejeva (2003.) napominje da kemoterapija gotovo svim pacijentima osigurava ugodno preživljavanje 2-4 godine. Liječenje interferonom i Gleevecom (dugotrajno i skupo) popraćeno je određenom nelagodom (sindrom sličan gripi, depresija itd.). Osim toga, još nije razjašnjeno je li moguće potpuno prekinuti uzimanje lijekova nakon postizanja citogenetskog učinka. Alotransplantacija koštane srži također je skup tretman i popraćena je nizom teških komplikacija. Međutim, alogena transplantacija koštane srži trenutno je jedina metoda liječenja kronične mijeloične leukemije*, uz pomoć koje je moguće postići biološko izlječenje eliminacijom klona patoloških stanica.

Nekoliko je studija usporedilo učinkovitost alotransplantacije, kemoterapije i autologne transplantacije koštane srži. U većini studija, randomizacija za transplantaciju koštane srži bila je određena dostupnošću HLA-identičnog donora. U nedostatku takvog donora, pacijenti su primali kemoterapiju ili autolognu transplantaciju koštane srži. U prospektivnoj, velikoj studiji ishoda liječenja akutne limfoblastne leukemije u remisiji I, vjerojatnost petogodišnjeg preživljavanja bez recidiva nakon alotransplantacije koštane srži nije se razlikovala od one kod pacijenata koji su primali kemoterapiju ili autolognu transplantaciju koštane srži. Međutim, diskriminantna analiza ishoda liječenja uzimajući u obzir prognostičke čimbenike (Rh-pozitivna akutna limfoblastna leukemija, dob preko 35 godina, razina leukocitoze pri dijagnozi i vrijeme potrebno za postizanje remisije) otkrila je značajne razlike u petogodišnjem preživljavanju između pacijenata koji su primili alogenu (44%) ili autolognu (20%) transplantaciju koštane srži i pacijenata koji su primali kemoterapiju (20%).

U radu N. Chao i suradnika (1991.), kriteriji za provođenje alotransplantacije koštane srži u bolesnika s akutnom limfoblastnom leukemijom u fazi remisije I bili su također leukocitoza i ekstramedularne lezije na početku bolesti - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), dob preko 30 godina i, uz to, izostanak remisije nakon prve faze indukcijskog tečaja kemoterapije. Većina bolesnika podvrgnuta je alotransplantaciji koštane srži u prva 4 mjeseca nakon postizanja remisije. Uz prosječno razdoblje promatranja od gotovo devet godina, preživljavanje bez recidiva nakon transplantacije bilo je 61% s 10% recidiva.

Dakle, alogena transplantacija koštane srži prilično je učinkovita metoda liječenja tumorskih bolesti krvnog sustava. Prema različitim autorima, dugoročno preživljavanje pacijenata s hemoblastozama koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži iznosi, ovisno o rizičnoj skupini, od 29 do 67%. Ova vrsta terapije ne samo da ima snažan citostatski (radiomimetički) učinak na tumorske stanice, već i uzrokuje razvoj reakcije "graft versus leukemija", koja se temelji na još uvijek nejasnom mehanizmu imunološkog istiskivanja rezidualnog tumorskog klona. Posljednjih godina ovom fenomenu pridaje se vodeća uloga u osiguravanju antitumorskog učinka kod transplantacije koštane srži.

Rezultati nekih studija pokazuju da alotransplantacija koštane srži može postići poboljšanje čak i u slučajevima kada se remisija ne može inducirati kemoterapijom. Posebno su A. Zander i sur. (1988.) izvijestili o pozitivnim rezultatima liječenja kod tri od devet pacijenata s akutnom mijeloičnom leukemijom, koji su podvrgnuti alotransplantaciji koštane srži nakon neuspješne indukcije remisije. Treba napomenuti da se stav prema alotransplantaciji koštane srži kod akutne mijeloične leukemije značajno promijenio posljednjih godina. Ova metoda liječenja, koja se prije koristila samo kod pacijenata s refraktornom leukemijom, prešla je u područje intenzivne konsolidacije potpune remisije akutne mijeloične leukemije. Od početka 1980-ih, sve objavljene kliničke studije pokazale su da je alotransplantacija koštane srži najučinkovitija terapija za pacijente s akutnom mijeloičnom leukemijom u remisiji I (pod uvjetom da postoji HLA-identičan srodni donor i da nema kontraindikacija za transplantaciju koštane srži). Prema raznim autorima, preživljavanje primatelja bez recidiva uočeno nakon alotransplantacije koštane srži dulje od pet godina iznosi 46-62%, ukupno preživljavanje prelazi 50%, a stopa recidiva ne doseže 18%.

Primjena alotransplantacije koštane srži tijekom pune kliničke slike leukemije ostaje problematično pitanje. Multivarijantna analiza usmjerena na pronalaženje prognostičkih čimbenika za alotransplantaciju koštane srži u fazi akceleracije uključivala je dob pacijenta, trajanje bolesti, vrstu prethodne kemoterapije, prisutnost leukocitoze na početku bolesti, veličinu slezene pri dijagnozi i prije transplantacije koštane srži, spol darivatelja i primatelja, režime kondicioniranja, kao i prisutnost Ph kromosoma i drugih citogenetskih abnormalnosti. Utvrđeno je da su čimbenici koji doprinose povećanju preživljavanja i smanjenju smrtnosti bez recidiva mlada dob primatelja (do 37 godina) i odsutnost hematoloških promjena karakterističnih za fazu akceleracije (dijagnoza je u ovom slučaju postavljena na temelju dodatnih citogenetskih promjena).

Akumulirano iskustvo liječenja različitih oblika leukemije, aplastične anemije i niza drugih teških bolesti krvi transplantacijom koštane srži dokazuje da alogena transplantacija koštane srži u mnogim slučajevima omogućuje radikalno izlječenje. Istodobno, klinička transplantologija suočava se sa složenim problemom odabira HLA-identičnog donora koštane srži. Adoptivna imunoterapija relapsne leukemije također ima svoja ograničenja, koja se očituju različitom učinkovitošću transfuzija limfocita donora koštane srži, ovisno o karakteristikama leukemijskih stanica.

Osim toga, leukemijske stanice imaju različitu osjetljivost na citotoksične učinke citokina poput faktora tumorske nekroze, interferona i IL-12. Osim toga, in vivo prijenos gena koji kodiraju sintezu citokina trenutno se uglavnom teoretski razmatra. U području terapije hemoblastoza temeljene na citokinima, pitanja otpornosti gena na degradaciju i njegovog pakiranja, što omogućuje selektivno dosezanje ciljne stanice, integraciju u genom i ekspresiju proteinskog produkta, uz osiguravanje sigurnosti za druge stanice tijela, ostaju problematična. Trenutno se razvijaju metode za reguliranu ekspresiju terapijskog gena, posebno se testira isporuka gena pomoću liganada određenim jedinstvenim receptorima na površini ciljne stanice, kao i specifična zaštita vektora od inaktivacije u ljudskoj krvnoj plazmi. Stvaraju se retrovirusni vektorski konstrukti koji su stabilni u krvi, tkivno specifični i selektivno transduciraju stanice koje se dijele ili se ne dijele.

Ipak, glavni problem alogene transplantacije koštane srži je nedostatak HLA-kompatibilnih donora. Unatoč činjenici da u Europi, Americi i Aziji već dugo postoje Registri donora hematopoetskih stanica, koji su 2002. godine brojali više od 7 milijuna potencijalnih donora matičnih stanica koštane srži i krvi iz pupkovine, zahtjevi za HLA-kompatibilnim hematopoetskim stanicama čak i za djecu s bolestima krvi zadovoljavaju se samo 30-60%. Osim toga, ako je takav donor dostupan u američkim ili europskim registrima, troškovi traženja i dostave koštane srži donora u transplantacijski centar iznosit će od 25 000 do 50 000 američkih dolara.

Transplantacija koštane srži nakon hemo- i imunosupresije niskog intenziteta (kondicioniranje niskim dozama) široko se koristi u cijelom svijetu u liječenju različitih bolesti, od hemoblastoza do sistemskih bolesti vezivnog tkiva. Međutim, problem odabira optimalnog režima kondicioniranja još nije riješen. Unatoč korištenju različitih kombinacija imunosupresiva, kemoterapijskih lijekova i niskih doza zračenja, pitanje postizanja kombiniranog učinka niske toksičnosti i imunosupresije dovoljnog za osiguranje prihvaćanja presatka ostaje otvoreno.

Dakle, alotransplantacija koštane srži trenutno je najučinkovitija metoda liječenja hemoblastoza, što je posljedica ne samo intenzivnog antitumorskog učinka predtransplantacijskog kondicioniranja, već i snažnog imunološkog učinka „grafta protiv leukemije“. Brojni istraživački centri nastavljaju proučavati metode za produljenje preživljavanja bez recidiva alogenih primatelja koštane srži. Raspravlja se o problemima odabira pacijenata, vremena transplantacije koštane srži, praćenja i optimalnog režima liječenja minimalne rezidualne bolesti, koja je uzrok recidiva leukemije nakon transplantacije. Transplantacija koštane srži postala je dio prakse liječenja mnogih neonkoloških bolesti krvi i nekih kongenitalnih bolesti, kao i akutnih zračnih ozljeda koštane srži. Transplantacija koštane srži često pruža radikalan učinak u liječenju aplastične anemije i drugih mijelosupresivnih stanja. U Europi i Americi stvoreni su registri HLA-tipiziranih donora koji su spremni dobrovoljno donirati svoju koštanu srž za liječenje pacijenata kojima je potrebna zamjena i/ili obnova hematopoetskog tkiva. Međutim, unatoč velikom broju potencijalnih donora koštane srži, njegova je upotreba ograničena zbog značajne prevalencije infekcije citomegalovirusom među donorima, duljine potrage za pravim donorom (u prosjeku 135 dana) i visokih financijskih troškova. Osim toga, za neke etničke manjine vjerojatnost odabira HLA-identičnog donora koštane srži iznosi samo 40-60%. Svake godine klinike registriraju oko 2800 djece s novodijagnosticiranom akutnom leukemijom, od kojih 30 do 60% zahtijeva transplantaciju koštane srži. Međutim, imunološki kompatibilan donor može se pronaći samo za trećinu takvih pacijenata. I dalje postoji visoka incidencija teške bolesti presatka protiv domaćina kod primatelja srodne koštane srži, dok se kod nesrodnih transplantacija ova komplikacija opaža kod 60-90% pacijenata.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]