Hiper-IgM sindrom povezan s nedostatkom CD40 (HIGM3): simptomi, liječenje

Autosomno recesivna varijanta povezana s nedostatkom CD40 (HIGM3) rijedak je oblik hiper-IgM sindroma (HIGM3) s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja, do sada opisan samo kod 4 pacijenta iz 3 nesrodne obitelji. Molekula CD40 član je superfamilije receptora faktora tumorske nekroze, konstitutivno eksprimirana na površini B limfocita, mononuklearnih fagocita, dendritičnih vlakana i aktiviranih epitelnih stanica.

Aktivirane T stanice eksprimiraju CD40L, koji se veže na CD40 na B stanicama, signalizirajući B stanicama da sintetiziraju proteine/enzime potrebne za promjenu klase imunoglobulina i somatsku hipermutaciju. Vezanje CD40 pokreće signal koji povećava ekspresiju B7 od strane B stanica. Interakcija B7 s molekulama na površini T stanica CD28 i CTLA-4 rezultira uključivanjem dodatnog kostimulatornog signala za aktivaciju T stanica. Iako je prijenos signala posredovan ligandom CD40 u T stanicama i dalje kontroverzan, postoje eksperimentalni dokazi da je kostimulacija T stanica nakon interakcije CD40-ligand potrebna za izravnu aktivaciju T stanica putem tirozin-ovisne fosforilacije staničnih proteina, uključujući PLC-γ.

Međutim, unutarstanični par receptora za CD40 ligand u CD4+ limfocitima nije poznat.

Simptomi

Poput pacijenata s nedostatkom CD40 liganda, pacijenti s mutacijama CD40 razvijaju bolest u ranom djetinjstvu, s teškim kliničkim manifestacijama, uključujući oportunističke infekcije, zastoj u rastu i fizičkom razvoju, što podsjeća na kombiniranu imunodeficijenciju. Nedovoljna aktivacija monocita i dendritičnih stanica u odsutnosti CD40 može objasniti razvoj oportunističkih infekcija u pacijenata s nedostatkom i CD40 i CD40L.

Pacijenti s nedostatkom CD40 identificirani do danas imaju potpunu odsutnost ekspresije CD40 na površini B limfocita i monocita. In vitro stimulacija B limfocita anti-CD40 antitijelima i IL-10 ne inducira sintezu IgA i IgG, za razliku od X-vezanog oblika hiper-IgM sindroma. Poput pacijenata s XHIGM, pacijenti s nedostatkom CD40 imaju smanjen broj IgD CD27+ memorijskih B limfocita.

Liječenje

Liječenje uključuje nadomjesnu terapiju intravenskim imunoglobulinom svaka 3-4 tjedna, profilaksu protiv infekcije Pneumocystis carinii i održavanje normalnog nutritivnog statusa. Transplantacija matičnih stanica koštane srži vjerojatno će biti manje učinkovita jer će vratiti ekspresiju CD40 samo na staničnim linijama izvedenim iz hematopoetskih matičnih stanica, što se neće dogoditi za druge stanice čija normalna funkcija također ovisi o ekspresiji CD40 na njima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]