Hormonski refraktorni rak prostate - Liječenje

Hormonski refraktorni rak prostate je heterogena bolest koja uključuje nekoliko podskupina pacijenata s različitim prosječnim očekivanim životnim vijekom.

Približno očekivano trajanje života pacijenata s hormonski refraktornim rakom prostate ovisno o kliničkoj slici

Klinička slika	Procijenjeni životni vijek pacijenta
Asimptomatsko povišenje PSA
Nema metastaza Minimalne metastaze Veliki broj metastaza	24-27 mjeseci 16-18 mjeseci 9-12 mjeseci
Simptomatski porast PSA
Minimalne metastaze Veliki broj metastaza	14-16 mjeseci 9-12 mjeseci

Za definiranje raka prostate koji napreduje nakon početno učinkovitog liječenja korišten je velik broj termina. Međutim, potrebno je razlikovati androgen-neovisan, ali hormonski osjetljiv rak prostate od istinski hormonski refraktornog raka prostate. U prvom slučaju, sekundarne hormonske manipulacije (prestanak uzimanja antiandrogena, estrogena, glukokortikoida) obično imaju drugačiji učinak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kriteriji za hormonski refraktorni rak prostate

• Kastracijska razina testosterona u serumu.
• Dva ili više rezultata s razinom PSA 50% iznad najniže vrijednosti u tri uzastopna testa s razmakom od 2 tjedna.
• Prekid uzimanja antiandrogena tijekom najmanje 4 tjedna (potrebno za potvrdu dijagnoze hormonski refraktornog raka prostate).
• Povišeni PSA unatoč sekundarnoj hormonskoj manipulaciji (potrebno za potvrdu dijagnoze hormonski refraktornog raka prostate).
• Progresija metastaza u kostima ili mekim tkivima.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Evaluacija učinkovitosti liječenja pacijenata s hormonski refraktornim rakom prostate

Iako ne postoji potpuno razumijevanje kako liječenje utječe na razinu PSA, ovaj marker je jedan od glavnih prediktora preživljavanja pacijenata. Razine PSA treba procijeniti zajedno s kliničkim podacima.

Dakle, dugotrajno (do 8 tjedana) smanjenje količine PSA za više od 50% tijekom liječenja, u pravilu, predodređuje znatno dulji životni vijek pacijenata.

Kod pacijenata sa simptomatskim metastatskim lezijama kostiju, smanjenje intenziteta boli ili njezin potpuni nestanak mogu poslužiti kao parametri za procjenu učinkovitosti liječenja.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Blokada androgena u bolesnika s hormonski refraktornim rakom prostate

Progresija raka prostate na pozadini kastracije znači prijelaz bolesti u androgen-refraktorni oblik. Međutim, prije postavljanja ove dijagnoze potrebno je osigurati da razina testosterona u krvi odgovara kastracijskoj razini (manje od 50 ng / dl).

Unatoč prelasku raka prostate u hormonski refraktorni oblik, androgena blokada se mora održavati. Podaci da održavanje androgene blokade omogućuje produljenje života pacijenata su kontradiktorni, ali većina znanstvenika slaže se oko njezine nužnosti.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hormonska terapija druge linije

Za pacijente s progresijom raka prostate na pozadini androgene blokade moguće su sljedeće terapijske mogućnosti: prekid uzimanja antiandrogena, dodavanje antiandrogena terapiji, liječenje estrogenima, adrenoliticima i drugim novim lijekovima koji se trenutno proučavaju.

Bez obzira na početni izbor hormonskog liječenja (medicinska/kirurška kastracija ili ionoterapija antiandrogenima), potrebno je stvoriti maksimalnu androgenu blokadu dodavanjem antiandrogena odnosno LHRH analoga u režim liječenja.

U budućnosti, ako se antiandrogen flutamil koristi za liječenje pacijenta, može se zamijeniti bikalutamidom u dozi od 150 mg, čiji se učinak opaža kod 25-40% pacijenata.

Obavezni uvjet za početak druge linije hormonskog liječenja je određivanje količine testosterona u krvi i održavanje iste na kastracijskoj razini.

U slučaju daljnjeg napredovanja bolesti, jedna od terapijskih mogućnosti je prekid uzimanja antiandrogenih lijekova. U tom slučaju, sindrom odvikavanja od antiandrogena (smanjenje razine PSA za više od 50%) javlja se kod otprilike trećine pacijenata s hormonski refraktornim rakom prostate unutar 4-6 tjedana nakon prestanka uzimanja lijeka. Trajanje učinka, u pravilu, ne prelazi 4 mjeseca.

S obzirom na to da nadbubrežne žlijezde sintetiziraju oko 10% cirkulirajućih androgena, njihovo uklanjanje iz krvi (bilateralna adrenalektomija, ablacija lijekova) može zaustaviti napredovanje hormonski refraktornog raka prostate budući da neke tumorske stanice, u pravilu, zadržavaju hormonsku osjetljivost. Za postizanje tog cilja koriste se ketokonazol i glukokortikoidi; odgovor na liječenje tim lijekovima javlja se u prosjeku kod 25% pacijenata (trajanje oko 4 mjeseca).

Kao terapija druge linije moguće je koristiti i visoke doze estrogena, čiji se učinak pretpostavlja ostvaruje izravnim citotoksičnim učinkom na tumorske stanice. Klinički učinak, postignut u prosjeku kod 40% pacijenata, često je popraćen komplikacijama iz kardiovaskularnog sustava (duboka venska tromboza donjih ekstremiteta, infarkt miokarda).

Nehormonski tretman (citotoksični lijekovi)

Trenutno se koristi nekoliko kemoterapijskih režima za rak prostate kod pacijenata s hormonski refraktornom bolešću. Nešto učinkovitiji (na temelju analize preživljavanja pacijenata) su režimi liječenja koji koriste docetaksel u usporedbi s mitoksantronom i kombinacijama potonjeg s prednizolonom. Težina nuspojava općenito se ne razlikuje pri korištenju različitih režima. Prosječno vrijeme preživljavanja pacijenata liječenih docetakselom je 15,6-18,9 mjeseci. Vrijeme primjene kemoterapijskih lijekova obično se određuje individualno; potencijalnu korist od upotrebe kemoterapijskih sredstava i moguće nuspojave treba razgovarati sa svakim pacijentom.

Jedan od najučinkovitijih terapijskih režima trenutno je primjena docetaksela u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna. Prilikom primjene docetaksela obično se javljaju nuspojave: mijelosupresija, edem, umor, neurotoksičnost, disfunkcija jetre.

Prije liječenja potrebna je dvostruka potvrda progresivnog porasta razine PSA na pozadini hormonske terapije. Za ispravnu interpretaciju učinkovitosti citotoksičnog liječenja, razina PSA prije njegovog početka trebala bi biti veća od 5 ng/ml.

Trenutno se proučavaju kombinacije docetaksela s kalcitriolom, kao i alternativni kemoterapijski režimi s pegiliranim doksorubicinom, estramustinom, cisplatinom, karboplatinom i drugim agensima s ohrabrujućim rezultatima.