Metastatski rak prostate - Liječenje

Po definiciji, lokalno uznapredovali i metastatski rak prostate nije podložan radikalnom liječenju. Povijesno gledano, većina pacijenata imala je ovaj oblik bolesti. Međutim, s pojavom ere PSA probira, situacija se promijenila nabolje. Unatoč tome, još uvijek postoji mnogo muškaraca u svijetu kojima se bolest dijagnosticira u kasnoj fazi.

Lokalno uznapredovali rak prostate znači da se proširio izvan kapsule bez udaljenih metastaza ili metastaza u regionalnim limfnim čvorovima. Metastatski rak prostate znači metastaze u limfnim čvorovima, metastaze u kostima ili metastaze u mekom tkivu.

Glavna metoda liječenja pacijenata s lokalno uznapredovalim i metastatskim oblicima raka prostate je hormonska terapija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonski tretman za rak prostate

Učinkovitost hormonskog liječenja (kirurška kastracija i primjena estrogena) kod pacijenata s metastatskim rakom prostate prvi put je dokazana 1941. godine.

Od tada je hormonska terapija jedna od glavnih metoda liječenja pacijenata s uznapredovalim oblicima raka prostate. Trenutno, primjena hormonske terapije nije ograničena na skupinu pacijenata s metastatskim oblicima bolesti; njezina primjena kao monoterapije ili kao dijela multimodalnog liječenja raspravlja se i za nemetastatski rak prostate.

Molekularna osnova hormonske kontrole prostate

Rast, funkcionalna aktivnost i proliferacija stanica prostate mogući su uz adekvatnu stimulaciju androgenima. Glavni androgen koji cirkulira u krvi je testosteron. Iako nema onkogena svojstva, neophodan je za rast tumorskih stanica.

Glavni izvor androgena u muškom tijelu su testisi, oko 5-10% androgena sintetiziraju nadbubrežne žlijezde. Više od polovice testosterona u krvi vezano je za spolni hormon, oko 40% za albumin. Funkcionalno aktivan, nevezani oblik testosterona je samo 3%.

Nakon pasivne difuzije kroz staničnu membranu, testosteron se pretvara u dihidrotestosteron pomoću enzima 5-a-reduktaze. Iako su fiziološki učinci testosterona i dihidrotestosterona slični, potonji je 13 puta aktivniji. Biološki učinak obje tvari ostvaruje se vezanjem na androgene receptore smještene u citoplazmi stanica. Nakon toga, kompleks ligand-receptor seli se u staničnu jezgru, gdje se veže za specifične promotorske zone gena.

Lučenje testosterona je pod regulatornim utjecajem hipotalamičko-hipofizno-gonadalne osi. LHRH koji luči hipotalamus stimulira lučenje LH i FSH u prednjoj hipofizi. Djelovanje LH usmjereno je na poticanje lučenja testosterona od strane intersticijskih Leydigovih stanica u testisima.

Negativnu povratnu informaciju s hipotalamusom pružaju androgeni i estrogeni koji cirkuliraju u krvi, a nastaju iz androgena kao rezultat biotransformacije.

Regulacija sinteze androgena u nadbubrežnim žlijezdama odvija se putem osi "hipotalamus (kortikotropin-oslobađajući faktor) hipofiza (adrenokortikotropni hormon) - nadbubrežne žlijezde (androgeni)" mehanizmom povratne sprege. Gotovo svi androgeni koje luče nadbubrežne žlijezde nalaze se u stanju vezanom za albumin, njihova funkcionalna aktivnost je izuzetno niska u usporedbi s testosteronom i dihidrotestosteronom. Razina androgena koje luče nadbubrežne žlijezde ostaje na istoj razini nakon bilateralne orhiektomije.

Nedostatak androgena u stanicama prostate završava njihovom apoptozom (programiranom staničnom smrću).

Stvaranje androgene blokade

Trenutno se za stvaranje androgene blokade koriste dva glavna principa:

• supresija lučenja androgena testisima putem medicinske ili kirurške kastracije;
• inhibicija djelovanja androgena koji cirkuliraju u krvi na razini interakcije receptora u stanicama prostate (antiandrogeni).

Kombinacija ova dva principa ogleda se u konceptu „maksimalne (ili potpune) androgene blokade“

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Snižena razina testosterona u krvi (kastracija)

Bilateralna orhiektomija

Bilateralna orhiektomija dovodi do smanjenja razine testosterona na manje od 50 ng/dl u kratkom vremenskom razdoblju (na temelju rezultata operacija, ova se razina smatra kastracijom). 24 sata nakon kirurške kastracije, koncentracija testosterona smanjuje se za 90%. S obzirom na to, bilateralna orhiektomija smatra se "zlatnim" standardom za stvaranje androgene blokade, učinkovitost svih ostalih metoda procjenjuje se u usporedbi s ovom operacijom.

Ova se operacija može izvesti ambulantno pod lokalnom anestezijom jednom od dvije metode: totalnom orhiektomijom ili subkapsularnom orhiektomijom uz očuvanje epididimisa i visceralnog sloja vaginalne membrane. Subkapsularna orhiektomija omogućuje pacijenticama da izbjegnu negativan psihološki utjecaj "praznog" skrotuma, ali zahtijeva pažnju urologa kako bi se potpuno uklonilo intratestikularno tkivo koje sadrži Leydigove stanice. Ako se operacija tehnički ispravno izvede, rezultati propoi i subkapsularne orhiektomije su identični.

U posljednje vrijeme primjećuje se smanjenje prevalencije kirurške kastracije, povezano s dijatonskom prirodom bolesti u ranim fazama, kao i korištenjem farmakoloških metoda liječenja koje su po učinkovitosti ekvivalentne kastraciji.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogeni

Estrogeni imaju višekomponentni mehanizam djelovanja:

• smanjenje lučenja LHRH zbog mehanizma povratne veze:
• inaktivacija androgena;
• izravna inhibicija funkcije Leydigovih stanica:
• izravan citotoksični učinak na epitel prostate (dokazan samo in vitro).

Najčešće korišteni estrogen je dietilstilbestrol. Primjena estrogena je ograničena zbog visoke razine kardiotoksičnosti i rizika od vaskularnih komplikacija (trombogena svojstva metabolita estrogena) čak i pri niskim dozama (1 mg), unatoč učinkovitosti usporedivoj s kirurškom kastracijom.

Trenutno je interes za terapiju estrogenom utemeljen na tri stajališta.

• U usporedbi s agonistima LHRH receptora, estrogeni su jeftiniji i ne uzrokuju opasne nuspojave (osteoporoza, kognitivno oštećenje).
• Estrogeni su vrlo učinkoviti kod pacijenata s androgen-refraktornim rakom prostate.
• Sada su otkriveni novi beta estrogenski receptori, koji su vjerojatno povezani s onkogenezom prostate.

Kako bi se spriječila kardiovaskularna toksičnost estrogena, predlaže se parenteralni put primjene lijekova (kako bi se isključilo stvaranje toksičnih metabolita zbog učinka prvog prolaska kroz jetru), kao i kardioprotektivni lijekovi. Međutim, studije su pokazale da primjena antikoagulanata i antitrombocitnih sredstava na temelju njihovog angioprotektivnog učinka zapravo ne smanjuje rizik od tromboembolijskih komplikacija.

[ 21 ], [ 22 ]

Inhibitori oslobađanja hormona

Agonisti receptora oslobađajućeg hormona (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) su sintetski analozi LHRH. Njihov mehanizam djelovanja sastoji se od početne stimulacije LHRH receptora hipofize i lučenja LH i FSH, koji povećavaju proizvodnju testosterona Leydigovim stanicama. Nakon 2-4 tjedna, mehanizam povratne sprege potiskuje sintezu LH i FSH hipofize, što dovodi do smanjenja razine testosterona u krvi na kastracijske razine. Međutim, primjena agonista LHRH receptora ne postiže to u otprilike 10% slučajeva.

Meta-analiza 24 velike studije koja je obuhvatila približno 6600 pacijenata otkrila je da se preživljavanje pacijenata s rakom prostate liječenih samo agonistima LHRH receptora nije razlikovalo od preživljavanja pacijenata koji su podvrgnuti bilateralnoj orhiektomiji.

Početni "pojava" koncentracije LH, a time i testosterona u krvi, počinje 2-3 dana nakon injekcije ovih lijekova i traje do 10-20 dana. Takav "pojava" može dovesti do životno opasnog pogoršanja simptoma bolesti, posebno kod pacijenata s njezinim raširenim oblicima. Među takvim simptomima treba navesti bol u kostima, akutnu retenciju urina, zatajenje bubrega zbog opstrukcije uretera, kompresiju leđne moždine, ozbiljne komplikacije od strane kardiovaskularnog sustava zbog sklonosti hiperkoagulaciji. Postoje razlike između fenomena "kliničkog pojava" i "biokemijskog pojava" (povišene razine PSA). Pacijenti s velikim volumenom oštećenja koštanog tkiva, što je simptomatsko (oko 4-10% pacijenata s bolešću stadija M1), najosjetljiviji su na fenomen "kliničkog pojava".

Prilikom korištenja agonista LHRH receptora potrebno je istovremeno propisati antiandrogene lijekove, što sprječava opisane neželjene učinke povišene razine testosterona. Antiandrogeni se koriste 21-28 dana.

Za pacijente s visokim rizikom kompresije leđne moždine potrebno je koristiti sredstva koja dovode do brzog smanjenja razine testosterona u krvi (kirurška kastracija, LHRH antagonisti).

Antagonisti receptora oslobađajućeg hormona

Primjena antagonista LHRH receptora (cetroreliks) rezultira brzim smanjenjem razine testosterona zbog blokade LHRH receptora u hipofizi: unutar 24 sata nakon primjene, koncentracija LH smanjuje se na 84%. S obzirom na to, nema potrebe za primjenom antiandrogenih lijekova zbog odsutnosti fenomena „plamenitosti“.

Učinkovitost monoterapije LHRH antagonistima usporediva je s onom LHRH agonista primijenjenih u kombinaciji s antiandrogenima.

Mogućnost široke upotrebe lijekova u ovoj skupini komplicira niz činjenica. Većina antagonista LHRH receptora sposobna je izazvati ozbiljne alergijske reakcije posredovane histaminom, uključujući i nakon prethodne uspješne primjene. S obzirom na to, ovi se lijekovi propisuju pacijentima koji su odbili kiruršku kastraciju, za koje su druge mogućnosti hormonskog liječenja nemoguće.

Medicinsko osoblje prati pacijenta 30 minuta nakon primjene lijeka zbog visokog rizika od alergijskih reakcija.

Inhibitori sinteze androgena

Ketokonazol je oralni antifungalni lijek koji inhibira sintezu androgena od strane nadbubrežnih žlijezda i testosterona od strane Leydigovih stanica. Učinak nakon primjene lijeka nastupa vrlo brzo, ponekad unutar 4 sata nakon primjene: učinak ketokonazola je također brzo reverzibilan, stoga je za održavanje niske razine testosterona potreban konstantan režim doziranja (400 mg svakih 8 sati).

Ketokonazol je prilično dobro podnošljiv i učinkovit lijek; propisuje se pacijentima kod kojih se hormonska terapija prve linije pokazala neučinkovitom.

Unatoč brzo razvijajućem učinku, dugotrajno liječenje ketokonazolom u bolesnika bez istodobne hormonske modulacije (kirurška, medikamentozna kastracija) dovodi do postupnog povećanja razine testosterona u krvi na normalne vrijednosti unutar 5 mjeseci.

Trenutno je primjena ketokonazola ograničena na skupinu pacijenata s androgen-refraktornim rakom prostate.
Nuspojave liječenja ketokonazolom uključuju ginekomastiju, letargiju, opću slabost, disfunkciju jetre, oštećenje vida i mučninu.
S obzirom na supresiju funkcije nadbubrežne žlijezde, ketokonazol se obično propisuje u kombinaciji s hidrokortizonom (20 mg 2 puta dnevno).

Antiandrogeni tretman

Antiandrogeni blokiraju unutarstanične receptore s većim afinitetom od testosterona, čime uzrokuju apoptozu stanica prostate.

Oralno primijenjeni antiandrogeni spadaju u dvije glavne skupine:

• antiandrogeni sa steroidnom strukturom (ciproteron, medroksiprogesteron);
• nesteroidni antiandrogeni (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Steroidni antiandrogeni također imaju supresivni učinak na hipofizu, zbog čega se razina testosterona smanjuje, dok primjenom nesteroidnih lijekova razina testosterona ostaje normalna ili blago povišena.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidni antiandrogeni

Ciproteron je jedan od prvih i najpoznatijih lijekova u skupini antiandrogena s izravnim blokirajućim djelovanjem na androgene receptore, a ujedno smanjuje i koncentraciju testosterona u krvi zbog centralne supresije (progestagena svojstva). Ciproteron se uzima oralno, preporučena doza je 100 mg 2-3 puta dnevno.

U monoterapiji, učinkovitost ciproterona usporediva je s flutamidom.

Nuspojave ciproterona uzrokovane su hipogonadizmom (smanjen libido, impotencija, povećan umor), do 10% pacijenata može imati teške komplikacije od strane kardiovaskularnog sustava, što ograničava upotrebu ovog lijeka. Ginekomastija je nuspojava kod manje od 20% muškaraca koji uzimaju ciproteron. U literaturi se spominju rijetka opažanja fulminantne hepatotoksičnosti.

Nesteroidni antiandrogeni ("čisti" antiandrogeni)

Blokiranje androgenih receptora antiandrogenima povećava koncentraciju LH i testosterona za otprilike 1,5 puta zbog mehanizma pozitivne povratne veze s hipotalamusom. Odsutnost smanjenja razine testosterona omogućuje izbjegavanje niza nuspojava uzrokovanih hipogonadizmom: gubitak libida, loše zdravlje, osteoporoza.

Unatoč činjenici da nije provedena izravna usporedba triju korištenih lijekova (bikalutamid, flutamid, nilutamid) u monoterapiji, oni su praktički isti po težini farmakoloških nuspojava: ginekomastija, mastodinija, valungi. Međutim, bkalutamila je nešto sigurniji u usporedbi s nilutamidom i flutamidom.

Ginekomastija, mastodinija, valungi uzrokovani su perifernom aromatizacijom viška testosterona u estradiol.
Gastrointestinalna toksičnost (prvenstveno proljev) češća je kod pacijenata koji uzimaju flutamil. Svi antiandrogeni su hepatotoksični u različitom stupnju (od blagih do fulminantnih oblika), te je stoga potrebno periodično praćenje funkcije jetre.

Unatoč činjenici da mehanizam djelovanja "čistih" antiandrogena ne uključuje smanjenje razine testosterona, dugotrajno očuvanje erektilne funkcije moguće je samo kod svakog petog pacijenta.

Nilutamid: Trenutno nema studija o primjeni ovog lijeka kao monoterapije za rak prostate u usporedbi s drugim antiandrogenima ili kastracijom.

Nedavne studije o upotrebi nilutamida kao lijeka druge linije za liječenje pacijenata s androgen-refraktornim rakom prostate pokazale su dobar odgovor na terapiju.

Nefarmakološke nuspojave nilutamida uključuju oštećenje vida (produžena prilagodba na tamu nakon jakog svjetla - oko 25% pacijenata), intersticijsku pneumoniju (do plućne fibroze) moguću u 1% pacijenata, hepatotoksičnost, mučninu i senzibilizaciju na alkohol.

Poluvrijeme eliminacije nilutamida je 56 sati. Eliminacija se odvija sudjelovanjem citokroma P450 sustava jetre. Preporučena doza lijeka je 300 mg jednom dnevno tijekom 1 mjeseca, a zatim doza održavanja od 150 mg jednom dnevno.

Flutamid je prvi lijek iz obitelji "čistih" antiandrogena. Flutamid je prolijek. Poluvrijeme eliminacije aktivnog metabolita, 2-hidroksiflutamida, iznosi 5-6 sati, što zahtijeva režim doziranja 3 puta dnevno (250 mg 3 puta dnevno). 2-hidroksiflutamid se izlučuje putem bubrega. Za razliku od steroidnih antiandrogena, nema nuspojava zbog zadržavanja tekućine ili tromboembolijskih komplikacija.

Primjena flutamida kao monoterapije u usporedbi s orhiektomijom i maksimalnom blokadom androgena ne utječe na preživljavanje pacijenata s uznapredovalim rakom prostate.

Nefarmakološke nuspojave - proljev, hepatotoksičnost (rijetko - fulminantni oblici).

Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen s dugim poluživotom (6 dana). Bikalutamid se propisuje jednom dnevno i karakterizira ga visoka suradljivost.

Bikalutamid ima najveću aktivnost i najbolji sigurnosni profil među "čistim" antiandrogenima. Farmakokinetika lijeka nije pod utjecajem dobi, blage do umjerene bubrežne i jetrene insuficijencije.

U većine pacijenata razina testosterona u krvi ostaje nepromijenjena. Primjena bikalutamida u dozi od 150 mg u pacijenata s lokalno uznapredovalim i metastatskim oblicima bolesti usporediva je po učinkovitosti s kirurškom ili medicinskom kastracijom. Istovremeno, ima puno bolju toleranciju u pogledu seksualne i tjelesne aktivnosti. Međutim, incidencija ginekomastije (66,2%) i mastodinije (72,8%) u ovoj skupini pacijenata je visoka.

Bikalutamid se ne preporučuje pacijentima s ograničenim oblikom bolesti jer je povezan sa smanjenim očekivanim životnim vijekom.

Nakon primjene lijekova koji uzrokuju androgenu deprivaciju, učinak je manje-više očit kod većine pacijenata. S obzirom na to da su meta hormonskog liječenja stanice prostate osjetljive na androgene, nepotpuni ili izbrisani učinak ukazuje na prisutnost populacije stanica otpornih na androgene. PSA kao biološki marker ima određenu prediktivnu sposobnost u pogledu odgovora na hormonsko liječenje. Na primjer, kod pacijenata s dinamikom smanjenja PSA većom od 80% nakon 1 mjeseca hormonske terapije, očekivano trajanje života je značajno dulje. Pokazatelji poput najniže vrijednosti PSA i razine testosterona prije liječenja također imaju prediktivnu sposobnost.

Vjerojatnost prijelaza u androgen-refraktorni rak prostate unutar 24 mjeseca je 15 puta veća kod pacijenata čija razina PSA nije dosegla nedetektabilne vrijednosti u krvi tijekom hormonskog liječenja. Povećanje Gleasonovog zbroja za 1 bod povećava vjerojatnost razvoja androgen-refraktornog raka za 70%.

Prilikom izračuna vjerojatnosti progresije bolesti potrebno je uzeti u obzir dinamiku rasta razine PSA prije početka liječenja i smanjenje razine tijekom hormonskog liječenja. Brzi porast razine PSA prije početka liječenja i njezino sporo smanjenje prognostički su nepovoljni čimbenici u odnosu na životni vijek pacijenata.

Gotovo svi pacijenti bez iznimke koji klinički više ne reagiraju na hormonsko liječenje (prijelaz u androgen-refraktorni rak prostate) moraju biti u stanju androgene blokade, budući da ostaju refraktorne na odsutnost androgena, stanice prostate su osjetljive na njih. Prema nekim autorima, prediktori očekivanog životnog vijeka u ovoj skupini pacijenata su opći somatski status, aktivnost LDH i alkalne fosfataze u krvnom serumu, razina hemoglobina i težina odgovora na liječenje druge linije. Također prediktori su 50%-tno smanjenje razine PSA tijekom kemoterapije, prisutnost ili odsutnost bolesti unutarnjih organa, početna razina PSA.

Kombinirani hormonski tretman

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimalna androgena blokada (periferna androgena blokada)

Uključuje istovremenu primjenu inhibitora 5-α-reduktaze i nesteroidnog antiandrogenog lijeka. Prednosti ovog režima liječenja su održavanje kvalitete života i seksualne funkcije na prihvatljivoj razini.

Dok se ne dobiju konačni rezultati kliničkih ispitivanja, primjena ovog režima liječenja se ne preporučuje.

Maksimalna blokada androgena

S obzirom na to da se nakon kirurške ili medicinske kastracije u krvi održava određena niska razina androgena koje luče nadbubrežne žlijezde, zanimljiv je koncept maksimalne androgene blokade (kombinacija kastracije i antiandrogena).

Međutim, klinička korist takvog režima liječenja je upitna u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Sustavni pregledi i meta-analize nedavno dovršenih velikih studija pokazale su da je 5-godišnje preživljavanje pacijenata liječenih maksimalnom blokadom androgena manje od 5% veće od preživljavanja pacijenata liječenih monoterapijom (kastracijom).

Primjena maksimalne androgene blokade u bolesnika s uznapredovalim oblicima raka prostate povezana je s visokom učestalošću i težinom nuspojava, kao i značajnim povećanjem troškova liječenja.

Kontinuirana ili povremena hormonska terapija

Nakon nekog vremena od početka liječenja deprivacije androgena, stanice raka prostate postaju androgen-refraktorne: odsutnost androgena više ne pokreće apoptozu određenih staničnih linija.

Koncept intermitentne hormonske terapije temelji se na pretpostavci da kada se hormonska terapija prekine, dolazi do daljnjeg razvoja tumora zbog diferencijacije stanične linije osjetljive na androgene. To omogućuje ponovljenu upotrebu fenomena povlačenja androgena. Zbog toga se prijelaz raka prostate u androgen-refraktorni oblik može vremenski odgoditi.

Osim toga, intermitentna hormonska terapija može poboljšati kvalitetu života pacijenata između ciklusa liječenja i smanjiti troškove liječenja.

Ekvivalentnost intermitentnog i kontinuiranog pristupa u liječenju pacijenata s metastatskim rakom prostate, kao i recidiva nakon radikalnog liječenja, potvrđena je brojnim kliničkim studijama.

U jednoj studiji, najniža razina PSA postignuta nakon 9 mjeseci uvodnog hormonskog liječenja poslužila je kao neovisni prognostički faktor za preživljavanje pacijenata. Smanjenje razine PSA nakon uvodnog ciklusa liječenja za manje od 0,2 ng/mL, manje od 4 ng/mL ili više od 4 ng/mL odgovaralo je medijanu preživljavanja od 75 mjeseci, 44 mjeseca odnosno 13 mjeseci kod pacijenata s uznapredovalim rakom prostate.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Hitna ili odgođena hormonska terapija

Trenutno ne postoji jasno mišljenje o vremenu početka hormonskog liječenja. Prethodno predloženi režimi sugeriraju mogućnost početka terapije i odmah nakon neuspjeha radikalnog liječenja i nakon pojave kliničkih znakova metastaza.

Ova situacija povezana je s nedostatkom mogućnosti ekstrapolacije rezultata kliničkih studija zbog njihovih ograničenja u svakodnevnu praksu.

Tijek raka prostate i primjena hormonskog liječenja karakterizirani su nizom činjenica.

Prvo, čak i kod muškaraca koji su hormonski neoštećeni, rak prostate napreduje tijekom dugog vremenskog razdoblja. Studije pokazuju da je nakon recidiva raka prostate potrebno 8 godina da se pojave metastaze. Dodatnih 5 godina od trenutka metastaza do smrti pacijenta.

Drugo, kod 20% muškaraca koji se podvrgavaju hormonskom liječenju raka prostate uzrok smrti neće biti povezan s ovom bolešću, dok je kod ostalih uzrok smrti prijelaz raka u hormonski refraktorni oblik. Jedna od prospektivnih randomiziranih studija pokazuje da je 10 godina nakon početka hormonskog liječenja samo 7% skupine pacijenata ostalo živo. Prosječni životni vijek nakon početka hormonske terapije je 4,4 godine, nakon 8 godina oko 4,5% pacijenata ostaje živo.

Treće, hormonsko liječenje nije bezopasno. Bez obzira na nuspojave terapije, muškarci koji primaju hormonsko liječenje raka prostate stare puno brže, što dovodi do rane smrti od uzroka povezanih sa starenjem.

Stoga je potreban racionalan pristup vremenu početka hormonskog liječenja kod pacijenata s rakom prostate.

Trenutno postoji vrlo jasan stav u vezi s hormonskim liječenjem kod pacijenata s lokaliziranim rakom prostate. Očekivano trajanje života ove skupine pacijenata na hormonskoj terapiji znatno je kraće nego kod onih s odgođenom strategijom liječenja. To je zbog činjenice da propisivanje hormonskog liječenja dovodi do brzog starenja onih pacijenata čiji je rizik od smrti od raka prostate već nizak.

U takvoj situaciji, imenovanje hormonskog liječenja treba detaljno raspraviti s pacijentom.

Rak prostate s metastazama u regionalnim limfnim čvorovima

Rezultate neposrednog i odgođenog liječenja hormonskim lijekovima u bolesnika s bolešću u stadiju pN1-3 (histološki pregled nakon RP) procijenila je skupina istraživača iz Istočne kooperativne onkološke skupine (ECOG) i Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka mokraćnog mjehura.

Prva studija pokazala je da je nakon 7,1 godine praćenja smrtnost bila veća u skupini s odgođenim liječenjem nego u skupini s neposrednom hormonskom terapijom. Naknadno ažuriranje ove studije pokazalo je da je medijan preživljavanja bio 13,9 godina u skupini s neposrednim liječenjem u odnosu na 11,3 godine u skupini s odgođenim liječenjem. Unatoč visokoj stopi smrtnosti od raka koji nije povezan s rakom prostate (55% u odnosu na 11% u skupini s odgođenim liječenjem), trenutna hormonska terapija imala je jasnu kliničku prednost.

Međutim, jasna interpretacija i objektivnost rezultata ove studije ograničeni su zbog male skupine ispitivanih pacijenata (100 muškaraca), nedostatka izračuna korelacije između očekivanog životnog vijeka i stupnja diferencijacije tumorskih stanica te odsutnosti skupine pacijenata koji su primali samo hormonsko liječenje.

Studija Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka mokraćnog mjehura (302 pacijenta s bolešću u stadiju pN1-3.M0 bez primarnog liječenja primarne lezije) pokazala je da je prosječno vrijeme preživljavanja pacijenata koji su odmah nakon dijagnoze primili hormonsko liječenje bilo 7,8 godina u usporedbi sa 6,2 godine u skupini pacijenata s odgođenom terapijom.

Lokalno uznapredovali i asimptomatski metastatski rak prostate

Jedna od studija Istraživačke skupine Radne skupine za rak prostate Vijeća za medicinska istraživanja (934 pacijenta), započeta još 1997. (rezultati su procijenjeni 2004.), pokazala je da za pacijente u ovoj skupini neposredna primjena hormonskog liječenja ima pozitivan učinak i na vrijeme preživljavanja specifično za rak i na težinu simptoma povezanih s rakom prostate. Međutim, s obzirom na dugotrajno promatranje pacijenata, ukupno vrijeme preživljavanja nije se značajno promijenilo ovisno o vremenu početka hormonskog liječenja.

Zaključci

• Hormonsko liječenje ne bi se trebalo koristiti kod muškaraca s lokaliziranim rakom prostate jer ne poboljšava ukupno preživljenje, a samo pogoršava smrtnost od drugih uzroka.
• Za pacijente s lokalno uznapredovalim, asimptomatskim metastatskim i simptomatskim, ali nestadijskim rakom prostate, primjena neposrednog hormonskog liječenja rezultira značajnim povećanjem preživljavanja specifičnog za rak bez utjecaja na ukupno preživljavanje.
• Kod pacijenata s rakom prostate stadija N+ nakon RP, prosječno vrijeme preživljavanja je značajno dulje uz neposredno hormonsko liječenje; kod pacijenata bez primarnog liječenja, povećanje vremena preživljavanja nije značajno.

Praćenje pacijenata s rakom prostate koji primaju hormonsku terapiju

• Pacijenti se pregledavaju 3 i 6 mjeseci nakon početka liječenja. Minimalni opseg pregleda je određivanje razine PSA, digitalni rektalni pregled i temeljita procjena simptoma s ciljem dobivanja dokaza o učinkovitosti liječenja i njegovim nuspojavama.
• Pacijent se prati individualno, uzimajući u obzir simptome, prognostičke čimbenike i propisano liječenje.
• Pacijenti s bolešću stadija M0 koji su dobro reagirali na liječenje pregledavaju se (procjena simptoma, digitalni rektalni pregled, određivanje PSA) svakih 6 mjeseci.
• Pacijenti s bolešću stadija M1 koji su dobro reagirali na liječenje procjenjuju se (procjena simptoma, digitalni rektalni pregled, određivanje PSA, kompletna krvna slika, kreatinin, alkalna fosfataza) svakih 3-6 mjeseci.
• U slučajevima kada postoje znakovi progresije bolesti ili slabog odgovora na liječenje, potreban je individualni pristup praćenju.
• Rutinska primjena instrumentalnih metoda pregleda (ultrazvuk, magnetska rezonancija, CT, osteoscintigrafija) kod stabilnog stanja pacijenta se ne preporučuje.

Komplikacije hormonskog liječenja raka prostate

Nuspojave hormonskog liječenja za pacijente s rakom prostate poznate su već dugo (Tablica 33-19). Neke od njih negativno utječu na kvalitetu života pacijenata, posebno mladih, dok druge mogu značajno povećati rizik od zdravstvenih problema povezanih s promjenama povezanim sa starenjem.

Nuspojave hormonskog liječenja

Kastracija
Nuspojave	Liječenje/prevencija
Smanjen libido	Ne
Impotencija	Inhibitori fosfodiesteraze-5, intrakavernozne injekcije, terapija lokalnim negativnim tlakom
Valunzi (55-80% pacijenata)	Ciproteron, klonidin, venlafaksin
Ginekomastija, mastodinija (50% maksimalne androgene blokade, 10-20% kastracije)	Profilaktička radioterapija, mamektomija, tamoksifen, inhibitori aromataze
Debljanje	Tjelesna vježba
Slabost mišića	Tjelesna vježba
Anemija (teška u 13% pacijenata s maksimalnom androgenom blokadom)	Pripravci eritropoetina
Osteopenija	Tjelovježba, dodaci kalcija i vitamina D, bisfosfonati
Kognitivni poremećaji	Ne
Kardiovaskularna patologija (infarkt miokarda, zatajenje srca, moždani udar, duboka venska tromboza, plućna embolija)	Parenteralna primjena, antikoagulansi
Antiandrogeni
Steroidi
Farmakološke nuspojave: smanjen libido, impotencija, rijetko ginekomastija
Nefarmakološki
Nesteroidni
Farmakološke nuspojave: mastodinija (40-72%), valungi (9-13%), ginekomastija (49-66%)	Profilaktička radioterapija, mamektomija, tamoksifen, inhibitori aromataze
Nefarmakološki

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporoza

Rizik od prijeloma kostiju u skupini pacijenata koji primaju hormonsko liječenje raka prostate značajno je veći nego u općoj populaciji. Hormonsko liječenje tijekom 5 godina povećava rizik od prijeloma za 1,5 puta, a tijekom 15 godina za više od 2 puta.

Dijagnoza osteoporoze uključuje provođenje rendgenske apsorpciometrije za određivanje gustoće kosti femura, koja se provodi kod svih muškaraca kojima je planirano hormonsko liječenje.

Redovita tjelovježba, prestanak pušenja i uzimanje dodataka kalcija i vitamina D mogu pomoći u povećanju mineralne gustoće. Bisfosfonati (po mogućnosti zoledronska kiselina) trebaju se propisivati svim muškarcima s potvrđenom osteoporozom kako bi se spriječila osteoporoza.

Valunzi

Valunzi su subjektivni osjećaj vrućine u gornjem dijelu tijela i glavi, objektivno praćen pojačanim znojenjem.

Vjerojatno je uzrok ove komplikacije povećanje tonusa adrenergičkih centara u hipotalamusu, patološka odstupanja u koncentraciji beta-endorfina i utjecaj peptida povezanih s genom kalcitonina na termoregulacijske centre hipotalamusa.

Liječenje valunga treba provoditi samo kod pacijenata koji ne podnose ovu nuspojavu hormonskog liječenja.

Ciproteron (početna doza 50 mg/dan, zatim titrirana do 300 mg/dan) značajno smanjuje učestalost valunga zbog svog progestagenog učinka.

Primjena estrogena (minimalna doza dietilstilbestrola ili transdermalnog estradiola) je najučinkovitija (učinkovitost veća od 90%). Međutim, teška mastodinija i tromboembolijske komplikacije uzrokovane primjenom estrogena obično ograničavaju njihovu upotrebu.

Antidepresivi (posebno selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, venlafaksin) smanjuju učestalost valunga za 50%.

Seksualna funkcija

Oko 20% pacijenata koji primaju hormonsko liječenje zadržava određeni stupanj seksualne funkcije. Libido je negativnije pogođen. Samo oko 5% pacijenata zadržava visoku razinu seksualnog interesa.

U određenoj skupini pacijenata, oralni inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 i intrakavernozne injekcije alprostadila su učinkovite.

Ginekomastija

Ginekomastiju uzrokuje višak estrogena u tijelu (terapija estrogenom, periferna transformacija androgena u estrogene tijekom liječenja antiandrogenim lijekovima); do 66% pacijenata koji uzimaju bikalutamid u dozi od 150 mg otkrije ginekomastiju, od kojih do 72% prijavljuje bol u mliječnim žlijezdama.

Kako bi se spriječila ili uklonila bolna ginekomastija, istražena je mogućnost korištenja radioterapije (10 Gy), koja je neučinkovita ako se ginekomastija već manifestirala. Liposukcija i mastektomija također se koriste za liječenje ove komplikacije. Tamoksifen se koristi za smanjenje težine mastodinije.

Anemija

Normokromna, normocitna anemija nalazi se u 90% pacijenata koji primaju hormonsko liječenje raka prostate. U pravilu se primjećuje smanjenje sadržaja hemoglobina za oko 10%. Koncentracija hemoglobina smanjuje se nakon 1 mjeseca kod većine muškaraca (87%) i vraća se na početne vrijednosti nakon 24 mjeseca zbog kompenzacijskih mehanizama.

Za liječenje anemije, bez obzira na etiologiju, koriste se rekombinantni pripravci eritropoetina. Anemija je reverzibilna nakon prekida hormonske terapije unutar godine dana.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]