Hunterov sindrom

Hunterov sindrom je genetski defekt u unutarstaničnom katabolizmu ugljikohidrata (glikozaminoglikana) koji se prenosi na muškarce X-vezanim recesivnim nasljeđivanjem i uzrokuje abnormalnosti kostura i organa te mentalnu retardaciju.

Ovaj sindrom se naziva i mukopolisaharidoza tipa II i klasificiran je kao bolest nakupljanja lizosoma. Prema ICD-10, ova kongenitalna enzimopatija klasificirana je kao metabolički poremećaj i ima kod E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Prema stranim stručnjacima, u svijetu postoji samo oko dvije tisuće živih pacijenata koji boluju od Hunterovog sindroma. 500 ih živi u SAD-u, 70 u Koreji, 20 na Filipinima, 6 u Irskoj. Po jedan živi pacijent zabilježen je u Čileu, Pakistanu, Indiji, Palestini, Saudijskoj Arabiji, Iranu i Novom Zelandu.

Studija incidencije među britanskim muškarcima pokazala je da je stopa otprilike jedan slučaj na 130 000 živorođenih dječaka.

Prema drugim izvorima, u europskim zemljama Hunterov sindrom se otkriva kod jednog dječaka od svakih 140-156 tisuća živorođene muške djece.

Kod ženske djece sporadični slučajevi ove bolesti su izuzetno rijetki.

[ 5 ]

Uzroci Hunterov sindrom

Genetičari su utvrdili da su uzroci Hunterovog sindroma mutacije u genu IDS (smješten na X kromosomu, lokus Xq28), koji kodira enzim I2S.

Mukopolisaharidi, poznati i kao glikozaminoglikani (GAG), ugljikohidratna su komponenta makromolekula složenih proteina zvanih proteoglikani, koji ispunjavaju prostore između stanica i tvore matricu. Matrica okružuje stanice i u biti je „okvir“ tkiva. No, kao i mnoge druge biokemijske komponente tijela, proteoglikani su podložni metabolizmu. Konkretno, dvije vrste molekula GAG-a, dermatan sulfat i heparan sulfat, moraju se metabolizirati enzimom I2S, koji je prisutan u njihovom sastavu kao sulfatirana alfa-L-iduronska kiselina.

Nedostatak ovog enzima kod Hunterovog sindroma dovodi do nepotpune hidrolize dermatana i heparan sulfata, te se oni nakupljaju u lizosomima stanica gotovo svih tkiva (koža, hrskavica, tetive, intervertebralni diskovi, kosti, stijenke krvnih žila itd.). Takvo kršenje katabolizma glikozaminoglikana povlači za sobom patološke promjene u strukturi tkiva, a to pak uzrokuje stvaranje anatomskih defekata i funkcionalnih poremećaja različitih sustava i organa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktori rizika

Očiti faktori rizika za nasljeđivanje mukopolisaharidoze tipa II kod muškog djeteta: prisutnost defektnog gena na X kromosomu majke, koja je zdrava (ima drugi X kromosom koji kompenzira mutaciju gena), ali je nositelj promijenjenog IDS gena.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Proučavajući patogenezu Hunterovog sindroma, endokrinolozi su kod pacijenata s ovom bolešću identificirali nedostatak jednog od unutarstaničnih enzima klase lizosomskih hidrolaza - iduronat sulfataze (I2S), koji osigurava proces razgradnje mukopolisaharida.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomi Hunterov sindrom

Brzina kojom bolest napreduje od početne faze do klinički teškog oblika uvelike varira, a simptomi Hunterovog sindroma - odnosno njihova prisutnost i stupanj manifestacije - razlikuju se u svakom konkretnom slučaju.

Ova kongenitalna bolest je progresivna patologija, čak i kada je dijagnoza formulirana kao oslabljeni ili blagi oblik. Očito je da oblik manifestacije mukopolisaharidoze tipa II ovisi o prirodi genetskih mutacija i određuje i dob manifestacije bolesti i težinu patologije. Znakovi teškog oblika Hunterovog sindroma (tip A) uočavaju se u prosjeku u dobi od dvije i pol godine i vrlo se brzo pojačavaju. Kod pacijenata s oslabljenim oblikom (tip B), simptomi se mogu pojaviti u dobi od pet do osam godina (u prosjeku, prema statistikama, u dobi od 4,5 godine) ili čak u adolescenciji.

Treba imati na umu da se prvi znakovi Hunterovog sindroma ne manifestiraju pri rođenju djeteta, već počinju postajati uočljivi nakon prve godine života. Ovi simptomi su nespecifični - česte infekcije gornjih dišnih putova, upala uha, ingvinalne ili pupčane kile, pa je teško odmah postaviti dijagnozu.

Kako se nakupljanje glikozaminoglikana u stanicama različitih tkiva nastavlja, pojavljuju se klinički simptomi Hunterovog sindroma, kao što su:

• povećanje i grubljenje crta lica zbog višestrukih dizostoza (pune usne, veliki okrugli obrazi, širok nos sa spljoštenim korijenom, zadebljan jezik);
• velika glava (makrocefalija);
• skraćivanje vratne kralježnice;
• povećana veličina trbuha;
• tih, promukao glas (zbog širenja glasnica);
• stridor (piskanje) pri disanju;
• apneja (prestanak disanja tijekom spavanja);
• nepravilno formiranje zubnog reda (veliki interdentalni prostori, zadebljane desni);
• zadebljanje i smanjena elastičnost kože;
• papularne lezije kože boje slonovače u mrežastom uzorku između lopatica na leđima, sa strane prsa, na rukama i nogama (ovi znakovi su gotovo patognomonični za Hunterov sindrom);
• progresivni gubitak sluha;
• povećanje jetre i slezene (hepatosplenomegalija);
• usporavanje rasta (posebno vidljivo nakon tri godine);
• ograničenje pokretljivosti zglobova što dovodi do ataksije (fleksijske kontrakture zbog desostoza multipleksa i naprezanja u strukturi hrskavice i tetiva);
• mentalna retardacija;
• mentalni poremećaji u obliku deficita pažnje, napada agresije i anksioznosti, poremećaji spavanja, kompulzivni poremećaji itd.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikacije i posljedice

Posljedice i komplikacije daljnjeg nakupljanja GAG-a u lizosomima stanica utječu na:

• srčane funkcije (zbog zadebljanja zalistaka i miokarda razvijaju se kardiomiopatija i anomalije zalistaka);
• dišni put (razvoj opstrukcije zbog nakupljanja heparan i dermatan sulfata u tkivima dušnika);
• sluh (potpuna gluhoća);
• mišićno-koštani sustav (deformacija kralježnice, displazija zdjelice ili glave bedrene kosti, kosti zapešća, rana osteoartritis, problemi s kretanjem);
• inteligencija i kognitivne funkcije (s nepovratnom regresijom mentalnog razvoja);
• Središnji živčani sustav i psiha (problemi u ponašanju).

Kod Hunterovog sindroma tipa B, jedan organ može biti patološki promijenjen, dok intelektualne sposobnosti gotovo da nisu zahvaćene: najčešće mogu biti oštećene verbalne vještine i učenje čitanja. Prosječna dob smrti u blažim slučajevima bolesti je 20-22 godine, ali očekivano trajanje života može biti oko 40 godina ili više.

Teški oblik sindroma dovodi do ranije smrtnosti (12-15 godina) kao posljedica kardiorespiratornih komplikacija.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Dijagnostika Hunterov sindrom

Danas dijagnoza Hunterovog sindroma uključuje:

• pregled i identifikacija vidljivih znakova bolesti;
• testovi: urin za razinu glikozaminoglikana i krv za aktivnost enzima I2S;
• Biopsija kože za prisutnost iduronat sulfataze u fibroblastima i određivanje njezine funkcionalne adekvatnosti.

Genetska analiza (prenatalna dijagnostika) provodi se u slučajevima obiteljske anamneze ovog sindroma, za što se izvodi punkcija amnionske vreće i ispituje enzimska aktivnost I2S u amnionskoj tekućini. Postoje i metode za određivanje aktivnosti ovog enzima u pupčanoj krvi fetusa ili u tkivu korionskih resica (kordocentezom i biopsijom).

Instrumentalna dijagnostika se provodi:

• Rendgenska snimka svih kostiju (za utvrđivanje anomalija osifikacije i deformiteta kostiju);
• Ultrazvuk trbušnih organa;
• spirometrija;
• EKG (za otkrivanje srčanih abnormalnosti);
• EEG, CT i MRI mozga (za otkrivanje promjena na mozgu).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnostika ima za cilj razlikovati Hunterov sindrom od drugih vrsta mukopolisaharidoza (Hurlerov, Scheieov, Hurlerov sindrom itd.), lipohondrodistrofije (gargojlizma), multiplog nedostatka sulfataze (mukosulfatidoze) itd.

Liječenje Hunterov sindrom

Zbog kongenitalne prirode patologije, liječenje Hunterovog sindroma usmjereno je na palijativnu skrb - kako bi se smanjili učinci pogoršanja mnogih tjelesnih funkcija. To jest, potporno i simptomatsko liječenje često se usredotočuje na kardiovaskularne komplikacije i probleme s dišnim putovima. Na primjer, kirurško liječenje u obliku uklanjanja krajnika i adenoida može otvoriti djetetove dišne putove i pomoći u ublažavanju respiratornih komplikacija. Međutim, kako bolest napreduje, tkiva se ne vraćaju u normalu, pa se problemi mogu vratiti.

Dugo vremena, najučinkovitiji pristup bila je transplantacija koštane srži ili transplantacija hematopoetskih matičnih stanica kao novog izvora nedostajućeg enzima I2S. Transplantacija koštane srži može poboljšati ili zaustaviti napredovanje nekih fizičkih simptoma u ranim fazama bolesti, ali je beskorisna za progresivnu kognitivnu disfunkciju. Stoga se takve operacije rijetko izvode kod Hunterovog sindroma.

Trenutni fokus je na terapiji nadomjesnog enzima, tj. dugotrajnoj (a u ovom slučaju doživotnoj) primjeni egzogenog enzima I2S. Glavni lijek za ovaj sindrom je Elaprase, koji sadrži rekombinantni lizosomski enzim idursulfazu, sličan endogenom. Ovaj lijek je prošao klinička ispitivanja 2006. godine i odobren je od strane FDA.

Za pedijatrijske i adolescentne pacijente, Elaprazu treba davati intravenski infuzijom jednom tjedno brzinom od 0,5 mg po kilogramu tjelesne težine. Moguće nuspojave uključuju kožne reakcije, glavobolje i vrtoglavicu, tremor, valunge, skokove krvnog tlaka, poremećaje otkucaja srca, kratkoću daha, bronhijalne grčeve, bolove u zglobovima i trbuhu, oticanje mekog tkiva itd.

Važan dio liječenja Hunterovog sindroma je fizioterapija: pravilno odabrani set terapije vježbanjem pomaže u održavanju pokretljivosti zglobova u ranim fazama bolesti, a elektroforeza i magnetska terapija pomažu u smanjenju intenziteta bolova u zglobovima. Također se propisuju simptomatska sredstva i vitamini za podršku funkcioniranju kardiovaskularnog sustava, pluća, jetre, crijeva itd.

Prevencija

Prevencija kongenitalnih sindroma, u koje spadaju i mukopolisaharidoze, moguća je samo prenatalnom dijagnostikom, kao i genetskim testiranjem budućih roditelja prilikom planiranja trudnoće i savjetovanjem obitelji koje već imaju bolesno dijete.

Za neku djecu s Hunterovim sindromom, rana dijagnoza može spriječiti ili odgoditi razvoj ozbiljnih posljedica patologije, iako čak ni enzimska nadomjesna terapija ne može izliječiti genetski defekt.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognoza

Iako liječenje može povećati očekivano trajanje života i poboljšati kvalitetu života djece s ovom patologijom, pacijenti s teškim Hunterovim sindromom umiru prije nego što navrše 15 godina. A u nedostatku mentalnih simptoma, takvi pacijenti s teškim invaliditetom mogu živjeti dvostruko dulje.