Interferoni i multipla skleroza

Preliminarna ispitivanja interferona u liječenju multiple skleroze započela su početkom 1980-ih. Interferone su prvi opisali Isaacs i Lindemann 1957. godine kao topljivu tvar koja štiti stanice od virusne infekcije. Kasnije je utvrđeno da interferoni imaju antiproliferativne i imunomodulatorne učinke te da mogu poslužiti kao učinkovito antitumorsko sredstvo. Postoje interferoni tipa I, koji uključuju INFa (15 podtipova) i INFb* (1 podtip), te interferoni tipa II, koji uključuju INFu. Osim toga, postoje još dvije vrste interferona - INF-theta i INF-omega. Interferoni tipa I imaju slične strukturne i funkcionalne karakteristike i zajednički receptor. Interferoni tipa II razlikuju se po strukturi i interagiraju s različitim receptorom. Međutim, njihovi biološki mehanizmi djelovanja su slični. Interferoni se vežu za receptore na površini stanice i aktiviraju obitelj transkripcijskih agensa nazvanih STAT proteini (Signa1 Transducers and Activators of Transscription), koji tvore kompleks s proteinom vezanim za DNA, putem kojeg se translociraju u jezgru i moduliraju transkripciju gena stimuliranih interferonom (ISG). Interferoni tipa I i II različito aktiviraju proteine uključene u tirozin-ovisnu fosforilaciju STAT proteina, što može odrediti specifičnost njihovog djelovanja.

Interferoni tipa I. INFa i INFb* su glikoproteini koji se sastoje od 166 aminokiselina, s 34% podudaranja aminokiselinskog slijeda. Njihovi geni lokalizirani su na kromosomu 9. INFa pretežno proizvode leukociti, a INFb* fibroblasti. Međutim, neke stanice proizvode obje vrste interferona. Proizvodnju interferona induciraju dvolančana virusna DNA, INFa i INFu. Antivirusni učinak osigurava selektivna indukcija određenih enzima, koja se provodi putem 2'5'-oligoadenilata, koji je marker aktivnosti interferona. Interferoni tipa I također imaju antiproliferativni učinak i potiču diferencijaciju stanica.

Prvi veliki korak u dugotrajnom liječenju multiple skleroze napravljen je 1993. godine, kada je INFbeta1b postao prvi necitotoksični lijek koji je mogao značajno utjecati na tijek bolesti i odobren je za upotrebu kod multiple skleroze. Učinkovitost lijeka dokazana je u multicentričnoj studiji faze III, koja je pokazala da liječenje značajno smanjuje učestalost egzacerbacija, trajanje razdoblja prije prve egzacerbacije, kao i težinu egzacerbacija i opseg oštećenja mozga prema MRI. Osim toga, uočena je tendencija smanjenja stupnja funkcionalnog oštećenja kod pacijenata liječenih interferonom u usporedbi s kontrolnom skupinom. MRI je poslužio kao važan pomoćni marker učinkovitosti i pokazao je da je liječenje INFbetom popraćeno stabilizacijom ukupnog volumena lezija otkrivenih na T2-ponderiranim slikama, dok su se u kontrolnoj skupini broj i volumen lezija povećali.

Drugi INF-β lijek (INF-β 1a) odobren je za upotrebu kod pacijenata s multiplom sklerozom 1996. godine na temelju rezultata studije faze III koja je pokazala da lijek uzrokuje umjereno smanjenje funkcionalnog oštećenja tijekom 2 godine. Također je zabilježeno smanjenje aktivnosti bolesti, mjereno brojem lezija pojačanih gadolinijem na MRI.

Interferon beta-1b. INFbeta1b je neglikozilirani protein koji proizvodi Escherichia coli i sadrži rekombinantni gen INFb. U molekuli INFbeta1i, pozicija 17 serije zamijenjena je cisteinom, što osigurava njezinu stabilnost. Kod pacijenata s multiplom sklerozom lijek se primjenjuje potkožno u dozi od 8 milijuna međunarodnih jedinica (IU), ili 0,25 mg, svaki drugi dan. Koncentracija lijeka u serumu nakon primjene 0,25 mg doseže vrhunac za 8-24 sata, a zatim se smanjuje na početnu razinu za 48 sati. Biološka aktivnost INFbeta1b procjenjuje se mjerenjem razine beta2-mikroglobulina, neopterina, kao i aktivnosti 2', 5'-oligoadenilat sintetaze u mononuklearnim stanicama periferne krvi. Kod zdravih osoba, jedna injekcija lijeka od 8MME uzrokuje porast razine ovih bioloških markera, dosežući vrhunac nakon 48-72 sata. Razina ostaje stabilno povišena nakon 1 tjedna liječenja, a lijek se primjenjuje svaki drugi dan. Nakon jedne injekcije, razina beta2-mikroglobulina doseže vršnu koncentraciju od 2 mg/mL, a nakon 1 tjedna liječenja ostaje stabilno povišena.

Klinička učinkovitost IFN-beta 1b u liječenju multiple skleroze dokazana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 372 bolesnika s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom. Prosječna dob bolesnika u skupini bila je 36 godina, a prosječno trajanje bolesti 4 godine. U prosjeku su bolesnici imali 3,5 egzacerbacija tijekom 2 godine koje su prethodile uključivanju u studiju. Formirane su tri skupine - u jednoj su bolesnici primali lijek u dozi od 8 MME, u drugoj - u dozi od 1,6 MME, a u trećoj je korišten placebo. Nakon 2 godine liječenja, prosječan broj egzacerbacija godišnje bio je značajno veći u skupini u kojoj je bolesnicima primijenjena veća doza interferona - u usporedbi s kontrolnom skupinom. Kod bolesnika koji su primali nižu dozu lijeka zabilježeni su međurezultati (prosječan broj egzacerbacija godišnje bio je 1,27 u kontrolnoj skupini, 1,17 s 1,6 MME i 0,84 s 8 MME). U bolesnika koji su primili 8 MME (male doze interferona), zabilježeno je dvostruko smanjenje učestalosti umjerenih i teških egzacerbacija. Veći udio bolesnika koji su primili veću dozu nije imao egzacerbacija tijekom 2 godine - 36 (8 MME) odnosno 18 (placebo). Podaci magnetske rezonancije (MR) također su potvrdili učinkovitost lijeka. MR je proveden godišnje za sve bolesnike, a svakih 6 tjedana tijekom 1 godine u podskupini od 52 bolesnika. U oba slučaja, zabilježeno je statistički značajno smanjenje aktivnosti bolesti u skupini koja je primila veću dozu interferona, izraženo u smanjenju broja novih žarišta i ukupnog volumena žarišta. Unatoč tim nalazima, težina funkcionalnog oštećenja, mjerena EDSS-om, nije se značajno promijenila ni u skupini s interferonom ni u kontrolnoj skupini tijekom 3 godine. Međutim, u skupini s visokom dozom interferona uočen je trend smanjenja funkcionalnog oštećenja. Stoga je studija imala nedovoljnu statističku snagu da bi se otkrio skroman učinak na funkcionalno oštećenje.

Ukupno 16 ispitanika povuklo se iz studije zbog nuspojava, uključujući 10 ispitanika u skupini s visokom dozom interferona i 5 u skupini s niskom dozom interferona. Razlozi povlačenja iz studije bili su promjene u testovima jetrene funkcije, bol na mjestu injekcije, umor, abnormalni srčani ritam, alergijske reakcije, mučnina, glavobolja, sindrom sličan gripi, malaksalost i konfuzija. Među pacijentima liječenima INFbeta1b zabilježeno je i jedno samoubojstvo i četiri pokušaja samoubojstva. Općenito, nuspojave bile su češće u skupini s visokom dozom: reakcije na mjestu injekcije zabilježene su u 69% slučajeva, vrućica u 58% slučajeva, a mialgija u 41%. Ove nuspojave obično su se povlačile nakon 3 mjeseca liječenja i dosegle su učestalost uočenu u kontrolnoj skupini nakon 1 godine.

Na temelju rezultata ove studije, INFbeta1b je odobren za upotrebu kod pacijenata s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom koji su zadržali sposobnost samostalnog kretanja. Petogodišnje praćenje početne skupine pacijenata pokazalo je da iako je smanjenje učestalosti egzacerbacija održano, izgubilo je statističku značajnost u trećoj godini. Primijećeno je da su pacijenti u svim skupinama koji su odustali od studije imali veću učestalost egzacerbacija i izraženiju progresiju bolesti prema MRI podacima u odnosu na pacijente koji su završili studiju. Nekoliko studija procijenilo je učinkovitost lijeka kod sekundarno progresivne multiple skleroze. Jedna od njih zabilježila je smanjenje stope progresije, kako prema kliničkim podacima tako i prema MRI podacima, dok je u drugoj INFbeta1b smanjio učestalost egzacerbacija i poboljšao MRI parametre, ali nije imao statistički značajan učinak na stopu akumulacije funkcionalnog oštećenja.

Nuspojave INFbeta1b

• Neutropenija 18%
• Poremećaji menstrualnog ciklusa 17%
• Leukopenija 16%
• Malaksalost 15%
• Palpitacije srca 8%
• Kratkoća daha 8%
• Nekroza mjesta injekcije 2%
• Reakcije na mjestu injekcije 85%
• Kompleks simptoma sličnih gripi 76%
• Vrućica 59%
• Astenija 49%
• Zimica 46%
• Mialgija 44%
• Znojenje 23%

Brojne studije pokušale su razjasniti mehanizam djelovanja INFb kod multiple skleroze. Zapaženo je da inhibira lučenje želatinaze aktiviranim T-limfocitima in vitro, inhibirajući migraciju kroz umjetnu bazalnu membranu. Druge studije su otkrile da pod utjecajem INFb dolazi do smanjenja koncentracije adhezijskih molekula, povećanja lučenja IL-10, inhibicije aktivacije T-stanica, smanjenja razine TNF-a i stimulacije proizvodnje IL-6.

Interferon-beta1a. INFb 1a je glikozilirani rekombinantni interferon s kompletnim aminokiselinskim slijedom koji proizvode stanice jajnika kineskog hrčka. Lijek se primjenjuje intramuskularno u dozi od 6 MME1 jednom tjedno. Jedna injekcija ove doze zdravim osobama povećava razinu beta2-mikroglobulina u serumu, koja doseže vrhunac nakon 48 sati i ostaje povišena, iako na nižoj razini, 4 dana. Ova je doza odabrana za studiju jer je inducirala biološke markere. Nuspojave su se mogle ispraviti acetaminofenom (paracetamolom), što je omogućilo održavanje slijepe prirode eksperimenta.

Kliničko ispitivanje koje je procjenjivalo učinkovitost INFb1a i njegovu sposobnost usporavanja progresije neuroloških deficita koristilo je vrijeme do smanjenja EDSS-a za 1 bod i stopu relapsa kao primarne mjere ishoda. Studija je otkrila da je do kraja druge godine liječenja 34,9% pacijenata u placebo skupini i 21,4% pacijenata u skupini koja je primala ispitivani lijek dostiglo utvrđenu završnu točku (p = 0,02). Stopa relapsa značajno je smanjena za 30% kod pacijenata koji su završili dvogodišnju studiju, ali samo za 18% kod svih pacijenata. Mjerenje broja i volumena lezija pojačanih gadolinijem, ali ne i ukupnog volumena lezija na T2-ponderiranim slikama, otkrilo je značajno smanjenje tih parametara kod pacijenata liječenih INFb1a. Nuspojave su bile slične onima uočenim kod INFbeta1b i uključivale su glavobolju, simptome slične gripi, bolove u mišićima, vrućicu, asteniju i zimicu.

Na temelju tih rezultata, INFb 1a je odobren za upotrebu kod pacijenata s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom. Naknadne studije također su zabilježile određeni blagotvoran učinak lijeka kod sekundarno progresivne multiple skleroze, ali on je bio manje definitivan nego kod relapsno-remitentne multiple skleroze. Nedavno je pokazano da INFb1a usporava napredovanje klinički značajne multiple skleroze kod pacijenata koji su imali jednu epizodu demijelinizirajuće bolesti, koja se manifestirala optičkim neuritisom, mijelitisom ili simptomima moždanog debla i malog mozga.

Drugi interferoni. Iako je INFa testiran i kod relapsno-remitentne i kod sekundarno progresivne multiple skleroze, nije odobren za upotrebu kod multiple skleroze u Sjedinjenim Državama. Mala studija pokazala je značajno smanjenje stope recidiva i progresije bolesti mjereno magnetskom rezonancom.

INFt se razlikuje od interferona tipa I po tome što njegovu sekreciju ne induciraju tako intenzivno virusi ili dvolančana DNA. Manje je toksičan, a njegova sinteza je dulja. Prvi put je identificiran kao hormonski marker trudnoće kod preživača poput ovaca i krava. INFt ima imunomodulatornu aktivnost, poput interferona tipa I, i blokira razvoj EAE induciranog aktivacijom superantigena.

Liječenje bolesnika interferonima. Indikacije za primjenu INFb kod multiple skleroze formuliraju se na temelju dizajna kliničkih ispitivanja. Stoga se INFb 1b preporučuje za primjenu kod bolesnika s recidivirajućom multiplom sklerozom koji su zadržali sposobnost samostalnog kretanja, kako bi se smanjila učestalost kliničkih egzacerbacija. INFb 1a se preporučuje za liječenje bolesnika s recidivirajućim oblikom multiple skleroze kako bi se usporio razvoj funkcionalnog defekta i smanjila učestalost kliničkih egzacerbacija. Nijedan od lijekova nije službeno odobren za primjenu kod sekundarno progresivne ili primarno progresivne multiple skleroze. Štoviše, iako se ovi lijekovi razlikuju po učestalosti i težini nuspojava, dozi i načinu primjene, ne postoji konsenzus o tome kada treba dati prednost jednom ili drugom lijeku.

Godine 1994. sazvana je posebna stručna skupina kako bi odlučila je li prikladno propisivati INFb 1b pacijentima s težim oblikom bolesti ili s različitim oblicima bolesti od onih uključenih u studiju. Skupina je zaključila da INFb 1b može biti koristan kod relapsno-remitentne multiple skleroze, kada je pacijent stariji od 50 godina ili je izgubio sposobnost samostalnog kretanja, ako ima česte egzacerbacije. Skupina je također zaključila da liječenje interferonom može biti učinkovito i kod pacijenata s progresivno-relapsni tijekom. Napominje se da se isti kriteriji kao u studiji mogu koristiti kao kriteriji za prekid liječenja INFb 1b.

Nuspojave. Nuspojave interferona ovise o dozi i obično se smanjuju s nastavkom liječenja. Uključuju reakcije na mjestu injekcije, simptome slične gripi, afektivne poremećaje, smanjen broj krvnih stanica i povišene jetrene enzime. Postupno povećanje doze, obuka pacijenta ili njegovatelja o pravilnoj tehnici injekcije i češće praćenje pacijenata na početku liječenja doprinose uspjehu liječenja interferonom. Reakcije na mjestu injekcije često su posebno neugodne za pacijente. Kreću se od blagog eritema do nekroze kože. Biopsija mjesta injekcije otkrila je leukocitne infiltrate i vaskularnu trombozu. Zagrijavanje otopine i sporija brzina injekcije smanjuju nelagodu povezanu s tim. Simptomi slični gripi mogu se smanjiti primjenom acetaminofena (paracetamola), nesteroidnih protuupalnih lijekova ili pentoksifilina te primjenom lijeka u vrijeme kada je pacijent manje aktivan (npr. prije spavanja). Blaga depresija može se ispraviti farmakološkim sredstvima. Međutim, liječnik treba biti oprezan na trajnu ili tešku depresiju ili emocionalnu labilnost. Kratkotrajni odmori od lijekova pomoći će u određivanju doprinosa interferona razvoju afektivnih poremećaja. Ako je jedan od INFb lijekova nepodnošljiv, pacijent se može prebaciti na drugi lijek.

Stručna skupina sugerirala je da bi interferon 1 b mogao biti koristan kod pacijenata koji primaju pomoć ili su izgubili sposobnost kretanja, kao i kod pacijenata s progresivno-recidivnim tijekom i starijih od 50 godina.

Kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava, preporučuje se davanje lijeka u polovici doze tijekom prva 2-4 tjedna liječenja, propisivanje antipiretika/analgetika (acetaminofen, aspirin ili drugi nesteroidni protuupalni lijek) 4 sata prije injekcije, u vrijeme injekcije i 4 sata nakon injekcije te davanje lijeka navečer. Pacijente treba naučiti ispravnoj tehnici injekcije.

Privremeni prekid uzimanja lijeka moguć je u slučaju blagog porasta aktivnosti transaminaza dok se ne vrati na početnu razinu, nakon čega se liječenje nastavlja s jednom četvrtinom pune doze, naknadno povećavajući dozu ovisno o podnošljivosti. U slučaju trajnog i visokog porasta razine transaminaza (10 ili više puta iznad norme), potreban je prekid uzimanja lijeka.

Kod pacijenata koji su kontinuirano liječeni 1 godinu, ako egzacerbacije postanu češće ili im se stanje pogorša na bilo koji drugi način, indiciran je test na neutralizirajuća antitijela (testni komplet proizvodi laboratorij Veleh). Dva pozitivna rezultata u razmaku od 3 mjeseca ukazuju na proizvodnju neutralizirajućih antitijela.

Blaga depresija može se liječiti antidepresivima i psihoterapijom. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina mogu biti korisni jer uzrokuju manji umor.

Ako se pojavi blaga reakcija na mjestu injiciranja, liječenje se može nastaviti. Povremeno, kvalificirani zdravstveni djelatnik treba provjeravati daju li se injekcije ispravno. Nekroza kože na mjestima injiciranja ili druge teške reakcije na mjestima injiciranja (npr. fasciitis) zahtijevaju privremeni ili potpuni prekid uzimanja lijeka.

Neutralizirajuća antitijela na cIFN/f. Neutralizirajuća antitijela javljaju se i s cIFNbeta1b i s cIFNb1a. U kliničkim ispitivanjima, neutralizirajuća antitijela otkrivena su u 38% bolesnika liječenih cIFNbeta1b. Učestalost egzacerbacija u bolesnika s antitijelima jednaka je ili veća od učestalosti egzacerbacija u skupini koja je primala placebo. Postotak bolesnika s neutralizirajućim antitijelima približno je isti u bolesnika liječenih cIFNb 1b u dozama od 1,6 MME i 8 MME. Nuspojave u bolesnika s antitijelima javljale su se istom učestalošću kao i u bolesnika kod kojih antitijela nisu otkrivena. U bolesnika koji se liječe cIFNb preporučuje se provođenje studije na neutralizirajuća antitijela u slučajevima kada se liječenje nastavlja 1 godinu i javljaju se česte egzacerbacije ili se uočava progresija bolesti. Ako je rezultat početne studije pozitivan ili upitan, preporučuje se ponovljena studija nakon 3 mjeseca.

U liječenju s INFb1a, neutralizirajuća antitijela otkrivena su u 14% pacijenata do kraja 1. godine i u 22% pacijenata do kraja 2. godine studije - te samo u 4% pacijenata u placebo skupini. Prema preliminarnim podacima, u slučajevima kada se otkriju neutralizirajuća antitijela, učinkovitost INFb1a, i klinički i prema MRI podacima, također se smanjuje.

Primijećeno je da se rizik od egzacerbacija povećava na početku liječenja INFb-om, moguće zbog indukcije lučenja INFy. Ova pretpostavka temelji se na podacima koji pokazuju povećanje broja mononuklearnih stanica koje luče INFy u perifernoj krvi, što se otkriva u prva 2 mjeseca nakon početka liječenja INFb 1b. U prva 3 mjeseca liječenja INFb 1a također se primjećuje povećanje učestalosti egzacerbacija i pojava novih žarišta na MRI. U kliničkom ispitivanju INFbSh uočeno je smanjenje učestalosti egzacerbacija samo 2 mjeseca nakon početka liječenja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]