Interferoni i multiple skleroza

Početni testovi interferona u liječenju multiple skleroze započeli su početkom 1980-ih. Interferoni su prvi put je opisao Isaacs i Lindeman 1957. Kao topljive tvari koja štiti stanice od virusnih infekcija. Kasnije je utvrđeno da interferoni pokazati antiproliferativne i imunomodulacijskoq učinak i može biti učinkovit antitumorski agens. Izlučuju Tip I interferona, koji uključuju INFa (15) podtipa iINFb * (podtip 1) i tip II interferona koje uključuju post. Osim toga, postoje još dvije vrste interferona - INF-titta i INF-omega. Interferoni tipa I imaju slične strukturne i funkcionalne karakteristike i zajednički receptor. Interferoni tipa II razlikuju se po strukturi i djeluju u interakciji s drugim receptorom. Ipak, biološki mehanizmi njihova djelovanja su slični. Interferoni se vežu na receptore na staničnoj površini, a aktiviraju obitelj transkripcijskih sredstava naziva stata proteine (Signa1 prijenosnika i aktivatora transkripcije - signal pretvornika i aktivatora transkripcije), koji tvore kompleks s proteinom DNA vezan na kojima translociraju u jezgru i moduliraju transkripciju interferon-stimulirajući geni - ISG. I i II, interferoni imaju različite vrste aktiviraju proteina uključenih u fosforilaciju tirozina STAT ovisan protein koji se može unaprijed odrediti specifičnost djelovanja.

Interferoni tipa I. INF i INFB * su glikoproteini koji sadrže 166 aminokiselina, a 34% aminokiselinske sekvence je ista. Njihovi su geni lokalizirani na 9. Kromosomu. INF pretežno proizvode leukociti, a INFB * je fibroblasti. Međutim, neke stanice proizvode obje vrste interferona. Proizvodnja interferona inducirana je dvostrukom crimped virusnom DNA, INF i INF. Antivirusni učinak osigurava se selektivnom indukcijom određenih enzima, provođenih kroz 2'5'-oligoadenilat, koji je marker interferonske aktivnosti. Interferoni tipa I također imaju antiproliferativni učinak i potiču diferencijaciju stanica.

Prvi važan korak u dugoročnom liječenju multiple skleroze je napravljen 1993. Godine, kada je prvi INFbeta1b citotoksički lijek koji je u mogućnosti izvršiti značajan utjecaj na tijek bolesti i odobren je za uporabu u multiploj sklerozi. Učinkovitost je dokazana u više centara faza III studije pokazali su da liječenje znatno smanjenoj učestalosti pogoršanja, smanjiti trajanje razdoblja do prvog pogoršanja i težini pogoršanja i opsegu oštećenja mozga od strane MPT podataka. Pored toga, došlo je do tendencije smanjenja stupnja funkcionalne manjkavosti kod bolesnika liječenih interferonom, u usporedbi s kontrolnom skupinom. MRI je služio kao važan pokazatelj učinkovitosti podrške i pokazuje kako je tretman INFb promatrati stabilizaciju ukupnog volumena lezija utvrđenih na slike T2-weighted, dok je u kontrolnoj skupini - broj i volumen žarišta povećao.

Drugi lijek INFb (INFb 1a) je odobren za uporabu kod bolesnika sa multiplom sklerozom 1996, na osnovi rezultata faze III studija pokazala je da je lijek uzrokuje umjereno smanjenje funkcionalni kvar u roku od 2 godine. Također je došlo do smanjenja aktivnosti bolesti, procijenjenog brojem gadova s kontrastnim gadolinijem na MRI.

Interferon beta-lb. INFBeta1b je ne-glikozilirani protein koji proizvodi Escherichia coi koji sadrži rekombinantni INFBb gen. U molekuli INFFet1i na 17. Poziciji serije zamjenjuje cistein koji osigurava njegovu stabilnost. U bolesnika s multiplom sklerozom, lijek se primjenjuje subkutano u dozi od 8 milijuna međunarodnih jedinica (MME) ili 0,25 mg, svaki drugi dan. Koncentracija lijeka u serumu nakon uvođenja 0,25 mg doseže maksimum nakon 8-24 sata, a zatim se smanjuje na početnu vrijednost za 48 sati. Biološka aktivnost se određuje mjerenjem serumske INFbeta1b beta2-mikroglobulina, neopterin, i aktivnost u mononuklearnim stanicama periferne krvi 2”, 5'-oligoadenilat sintetaza. Kod zdravih osoba 8MME jedna primjena lijeka uzrokuje povećanje razine ovih biomarkera, dosegnuvši vrhunac nakon 48-72 sati. Razina stabilno i dalje se povećao nakon jednog tjedna liječenja s uvođenjem lijeka kroz dan. Nakon jedne injekcije razine beta2-mikroglobulina dosegne maksimum koncentracije 2 mg / ml, te je nakon 1 tjedan liječenja, on ostaje stabilno povećana.

Klinička učinkovitost INF-beta 1b u liječenju multiple skleroze pokazana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 372 bolesnika s remitiranim tečajem multipla skleroze. Prosječna dob pacijenata u skupini bila je 36 godina, a prosječno trajanje bolesti bilo je 4 godine. U prosjeku su pacijenti imali 3,5 pogoršanja tijekom 2 godine prije uključivanja u studiju. Tri skupine su formirane: u jednom bolesniku, lijek je davan u dozi od 8 MME, u drugom - u 1.6 MMU, u trećem placebu. Nakon 2 godine liječenja, prosječan broj egzacerbacija godišnje bio je znatno veći u skupini u kojoj su pacijenti injicirani s većom dozom interferona - u usporedbi s kontrolnom skupinom. Kod bolesnika liječenih samo s manjom dozom lijeka, označeni srednji rezultati (srednja vrijednost broja egzacerbacije godišnje je bio 1,27 u kontrolnoj skupini, na pozadini 1,6 MME- 1.17, na pozadini MME 8 - 0,84). U bolesnika koji su injicirali 8 MME, došlo je do dvostrukog smanjenja učestalosti umjerenih i teških egzacerbacija. Veći udio pacijenata koji su ubrizgavali veću dozu nije imao egzacerbacije u 2 godine, 36 (8 MME) i 18 (placebo). MRI podaci također potvrđuju učinkovitost lijeka. MRI se obavlja jednom godišnje za sve bolesnike, au podskupini od 52 bolesnika - svakih 6 tjedana tijekom jedne godine. U oba slučaja skupina koja je ubrizgala veću dozu interferona pokazala je statistički značajno smanjenje aktivnosti bolesti, izraženo smanjenjem broja novih žarišta i ukupnom volumenom žarišta. Unatoč tim podacima, težina funkcionalne manjkavosti, izmjerena s EDSS, nije značajno promijenila tijekom 3 godine ni u skupinama koje su injektirale interferon ili u kontrolnu skupinu. Ipak, postojala je sklonost smanjenju funkcionalne manjkavosti u skupini u kojoj je korišten visoki dozni interferon. Stoga, studija nije bila prikladna za otkrivanje umjerenog utjecaja na stanje funkcionalnog defekta.

Zbog nuspojava studije su 16 osobe, 10 osoba iz skupine - gdje je interferon koji se koriste u visokim dozama i 5 - skupine gdje je interferon koji se koristi u niskoj dozi. Razlog za povlačenje iz studije su promjene jetrenih parametara, bol na mjestu injekcije, umor, poremećaji srčanog ritma, alergijske reakcije, mučnina, glavobolja, simptomi nalik gripi, slabost, zbunjenost. Među pacijentima liječenim INFBeta1b zabilježen je i jedan suicid i četiri pokušaja samoubojstva. Općenito, nuspojave su uobičajeni u skupini u kojoj se primjenjuje lijek u visokim dozama: injekcijskog mjesta Reakcije uočene u 69% slučajeva, groznica - 58%, mijalgija - u 41% slučajeva. Ove nuspojave obično su oslabile nakon 3 mjeseca liječenja i dostigle su učestalost u kontrolnoj skupini nakon 1 godine.

Na temelju rezultata ovog istraživanja INFbeta1b je odobren za korištenje u bolesnika s relaps oblika multiple skleroze, zadržavajući sposobnost samostalnog putovanja. Petogodišnji promatranje početne skupine pacijenata pokazalo je da, iako je smanjenje recidiva stope i dalje postoji, ona gubi statističku značajnost u trećoj godini. To je napomenuti da je pad iz studija pacijenata svih skupina, postojala je veća učestalost egzacerbacija i naglašenije progresije bolesti na MR u odnosu na bolesnike koji su završili studij. U nekoliko studija, efikasnost lijeka je također procijenjena u sekundarno progresivnoj multiploj sklerozi. U jednom od njih došlo do smanjenja stope progresije, kako u kliničkim podacima i MRI podacima, u drugom - INFbeta1b smanjuje učestalost egzacerbacija i poboljšati MRI parametre), ali nije imao statistički značajan utjecaj na stopu formiranja funkcionalne neispravnosti.

Nuspojave INFBET1b

• Neutropena 18%
• Poremećaji menstrualnog ciklusa 17%
• Leukopenija 16%
• Zbog slabosti od 15%
• Palpitacija 8%
• Pomanjkanje daha 8%
• Nekroza na mjestu ubrizgavanja 2%
• Reakcije na mjestu ubrizgavanja 85%
• Kompleks simptoma sličnih gripi od 76%
• Groznica 59%
• Astenija 49%
• Chilliness 46%
• Mialgija 44%
• Znojenje 23%

Nekoliko je studija pokušalo razjasniti mehanizam djelovanja INFBb u multiple sklerozi. Primjećeno je da inhibira izlučivanje želatinaze aktiviranim T-limfocitima in vitro, inhibirajući migraciju kroz umjetnu bazalnu membranu. U drugim je istraživanjima utvrđeno da pod utjecajem INFP-a, smanjenje koncentracije ljepljivih molekula, povećano izlučivanje IL-10, inhibiranje aktivacije T-stanica, smanjenje razine TNF-a i stimulaciju proizvodnje IL-6.

Interferoi-beta1. INFB la je glikozilirani rekombinantni interferon sa potpunom aminokiselinskom sekvencom proizvedenom od stanica jajnika kineskog hrčka. Lijek se daje intramuskularno u dozi od 6 MMU1 jednom tjedno. Jedna injekcija ove doze za zdrave osobe povećava razinu beta2-mikroglobulina u serumu, koja se povećava za 48 sati i ostaje povišena, iako na nižoj razini, tijekom 4 dana. Ova je doza odabrana za istraživanje, jer je izazvala biološke markere. Nuspojave se može ispraviti acetaminofenom (paracetamolom), što je omogućilo očuvanje slijepe prirode eksperimenta.

U kliničkom ispitivanju koja je ocijenila učinkovitost INFB1a i njegovu sposobnost usporavanja napredovanja neurološkog poremećaja, korišteno je vrijeme mjerenja EDSS-a od 1 točke i učestalost pogoršanja kao glavne mjere ishoda. Istraživanje je pokazalo da je do kraja druge godine liječenja 34,9% bolesnika u placebo grupi i 21,4% bolesnika u skupini liječenih testiranim lijekovima postiglo utvrđenu krajnju točku (p = 0,02). Učestalost egzacerbacija značajno je smanjena za 30% u bolesnika koji su završili dvogodišnju studiju, a samo 18% u svim pacijentima. Mjerenje broja i volumena fokusa suprotno gadoliniumu, ali ne i ukupnog volumena lezija na T2-ponderiranim slikama, pokazalo je značajno smanjenje ovih parametara u bolesnika liječenih s INF1b. Nuspojave bile su slične onima koje su zabilježene kod INFBet1b, uključujući glavobolju, simptome slične gripi, bolove u mišićima, groznicu, asteniju i zimicu.

Na temelju tih rezultata, INF 1b je odobren za uporabu u bolesnika s remitiranim oblikom multiple skleroze. U kasnijim studijama, neki pozitivan učinak lijeka uočena je i na sekundarnom progresivnom obliku multiple skleroze, ali je bio manje siguran nego u relaps oblicima. Nedavno se pokazalo da INFb1a usporava razvoj klinički definitivne multiple skleroze kod pacijenata s jednim epizoda demieliniziruyushego bolest karakterizirana optičkog neuritisa, mijelitis, ili matičnim cerebralne simptoma.

Drugi interferoni. Iako je INF testiran u bolesnika s remittentom, kao i kod bolesnika s sekundarno progresivnim oblikom multiple skleroze, nije dopušteno koristiti u MS u Sjedinjenim Američkim Državama. Rezultati male studije upućuju na značajno smanjenje učestalosti egzacerbacija i smanjenje progresije bolesti, procijenjeno iz MRI podataka.

INFT se razlikuje od interferona tipa I po tome što njegovo izlučivanje nije tako intenzivno inducirano virusima ili dvostrukom crimped DNA. To je manje otrovno, a njegova sinteza je produljena. Prvo se identificira kao hormonalni marker trudnoće kod preživača, kao što je ovaca ili krava. INFT ima imunomodulacijsku aktivnost, poput interferona tipa I, i blokira razvoj EAE induciranog superantigenom aktivacijom.

Liječenje bolesnika s interferonima. Indikacije za uporabu INFBb-a s multiplom sklerozom formulirane su temeljem izrade kliničkih ispitivanja. Prema tome, INFBb 1b se preporučuje za upotrebu kod bolesnika s relapsacijom multiple skleroze koja zadržava sposobnost samostalnog preseljenja kako bi se smanjila učestalost kliničkih pogoršanja. INFB 1a se preporučuje za liječenje bolesnika s remittentnim oblikom multipla skleroze kako bi se usporio razvoj funkcionalnog defekta i smanjio učestalost kliničkih egzacerbacija. Nijedan lijek nije službeno odobren za uporabu u sekundarno progresivnoj ili prvenstveno progresivnoj multiploj sklerozi. Štoviše, iako se ovi lijekovi razlikuju u učestalosti i težini nuspojava, dozi i načinu primjene, ne postoji konsenzus o tome gdje se bira ovaj ili drugi lijek.

1994. Godine posebno je organizirano panel stručnjaka kako bi se odlučilo je li preporučljivo primjenjivati IFNbb 1b u bolesnika s teškom bolesti ili s drugim oblicima bolesti od onih uključenih u studiju. Skupina je zaključila da INFBb 1b može biti korisna u remitiranju multiple skleroze, kada starost bolesnika prelazi 50 godina ili je izgubila sposobnost samostalno kretanja ako doživljava česte pogoršanje. Skupina je također zaključila da u bolesnika s progresivnim recidivnim tijekovima liječenje interferonom može biti učinkovito. Primjećuje se da se isti kriteriji kao u studiji mogu koristiti kao kriteriji za prestanak liječenja INFBb lb.

Nuspojave. Nuspojave interferona ovise o dozi i obično slabe s nastavkom liječenja. To uključuje reakcije na mjestu injiciranja, simptome slične gripi, afektivni poremećaji, smanjenje broja krvnih stanica, povećanje razine jetrenih enzima. Postupno povećanje doze, obuka bolesnika ili njegovatelja, odgovarajuće injekcijske tehnike, češće praćenje pacijenata na početku liječenja, doprinose uspješnom liječenju interferonima. Reakcije na mjestu ubrizgavanja često uzrokuju posebnu zabrinutost pacijentima. Oni se kreću od blage eriteme do nekroze kože. Na biopsiji u mjestu uvođenja otkrivaju se leukoclastični infiltrati i tromboze posuda. Grijanje otopine i sporija brzina ubrizgavanja smanjuju povezanu nelagodu. Simptomi slični gripi mogu se smanjiti po acetaminofena (paracetamola), nesteroidni protuupalni lijekovi ili pentoksifilin i davanje lijeka u periodu kada je manje aktivan pacijenta (na primjer, u vrijeme spavanja). Jednostavna depresija može se ispraviti uz pomoć farmakoloških sredstava. Međutim, liječnik bi trebao biti na oprezu protiv trajnog ili teškog oblika depresije ili emocionalne labilnosti. Kratkotrajni medicinski odmori pomoći će odrediti doprinos interferona u razvoju afektivnih poremećaja. Ako je netolerantnost nekom od lijekova, pacijentov INFF može se prenijeti na drugi lijek.

Stručna skupina sugerira da interferon 1b može biti koristan u bolesnika koji se kreću ili su izgubili sposobnost kretanja, kao i kod pacijenata s progresijskim-recidivnim tečajem i preko 50 godina starosti.

Kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava preporučenih u prvih 2-4 tjedana liječenja primjenjuje na pola doze lijeka za označavanje antipiretik / analgetik (acetaminofen, aspirin ili drugi nesteroidni protuupalni agens) tijekom 4 sata prije injekcije, u trenutku ubrizgavanja i 4h nakon injekcije, ubrizgati lijek večer. Pacijenti trebaju biti poučeni pravilnu tehniku ubrizgavanja.

Moguće je privremeno otkazati lijek s blagim porastom aktivnosti transaminaza prije nego se vrati na početnu razinu, nakon čega se liječenje nastavlja od četvrtine pune doze, dodatno povećavajući dozu ovisno o toleranciji. Uz postojan i visok porast razine transaminaza (10 i više puta veći od normalnih), potrebno je otkazati lijek.

Pacijenti koji borave u liječenju 1 godinu s čestim egzacerbacije ili drugog oštećenja studije pokazali za neutraliziranje antitijela (test kit dostupan Velikhov laboratorij). Dva pozitivna rezultata s intervalom od 3 mjeseca ukazuju na proizvodnju neutralizirajućih protutijela.

Lakši stupanj depresije može se ispraviti antidepresivima i psihoterapijom. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina mogu imati prednost, jer manje su vjerojatni da uzrokuju umor.

S blagom reakcijom na mjestu ubrizgavanja, liječenje se može nastaviti. Povremeno, kvalificirani zdravstveni djelatnik treba provjeriti ispravnost injekcija. Nekroza kože na mjestu ubrizgavanja ili druge izražene reakcije na mjestu ubrizgavanja (npr. Fasciitis) zahtijeva privremeno ili potpuno prekid lijeka.

Neutralizirajuća antitijela cINF / f. Neutralizirajuća protutijela javljaju se nakon primjene INFBeta1b i INFP1a. U kliničkim ispitivanjima, neutralizirajuća antitijela su otkrivena u 38% bolesnika liječenih s INFBeta1b. Učestalost pogoršanja u bolesnika s protutijelima je jednaka ili veća od učestalosti pogoršanja u skupini koja je liječena placebom. Postotak pacijenata s neutralizirajućim protutijelima je otprilike isti kod bolesnika liječenih INFBb 1b pri dozama od 1,6 MIU i 8 MME. Nuspojave kod bolesnika s protutijelima dogodile su se s učestalošću otkrivanja bolesnika s protutijelima. U bolesnika koji su na liječenju s INFB preporuča se provesti studije za neutralizaciju antitijela u slučajevima gdje traje 1 godinu, uz česte pogoršanje ili progresiju bolesti. Ako je rezultat početne studije bio pozitivan ili upitan, preporučuje se daljnja studija nakon 3 mjeseca.

U liječenju INFB1a, neutralizacijska antitijela otkrivena su u 14% bolesnika do kraja 1 godine i 22% pacijenata do kraja druge godine studije - i samo 4% pacijenata u skupini koja je primala placebo. Prema preliminarnim podacima, kada se detektiraju neutralizirajući antitijela, učinkovitost INFB1a u kliničkim i MRI podataka također je smanjena.

Uočeno je da se rizik od exacerbations povećava na početku liječenja INFBb, vjerojatno zbog indukcije lučenja INF. Ova pretpostavka temelji se na podacima koji pokazuju povećanje broja mononuklearnih stanica koje izluče INF u perifernoj krvi koja se otkriva u prva dva mjeseca nakon početka liječenja INFBb lb. U prva 3 mjeseca liječenje infekcije 1a također pokazuje povećanje učestalosti pogoršanja i pojave novih fokusa na MRI. U kliničkim ispitivanjima INFIb, smanjenje učestalosti egzacerbacija je zabilježeno samo 2 mjeseca nakon početka liječenja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]