Invazivna kandidijaza: kandidemija i akutna diseminirana kandidijaza

Candida spp. su najčešći uzročnici invazivnih mikoza na intenzivnoj njezi. Invazivna kandidijaza obično se javlja kod pacijenata s faktorima rizika i karakteriziraju je teške kliničke manifestacije i visoka (10-49%) pripisiva smrtnost.

Najčešće varijante invazivne kandidijaze su kandidemija, akutna diseminirana kandidijaza (ADC) i kandidozni peritonitis; druge varijante su rjeđe, obično kod pacijenata sa specifičnim faktorima rizika.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Faktori rizika za invazivnu kandidijazu

Kod odraslih:

• dugotrajan boravak na odjelu intenzivne njege,
• raširena (>2 lokusa) površinska kolonizacija s Candida spp.,
• upotreba antibiotika širokog spektra, steroida ili imunosupresiva,
• dugotrajna upotreba CVC-a,
• težina pacijentovog stanja,
• perforacija ili kirurško liječenje gastrointestinalnog trakta,
• inficirana nekroza gušterače,
• potpuna parenteralna prehrana,
• umjetna ventilacija pluća,
• ponovljene transfuzije krvi,
• dijabetes melitus i teška neutropenija.

Površinska kolonizacija s Candida spp. otkriva se u 40-80% pacijenata na jedinici intenzivnog liječenja.

Kod novorođenčadi:

• gestacijska dob kraća od 29 tjedana,
• porođajna težina manja od 1500 g,
• nizak Apgar rezultat,
• upotreba antibiotika iz skupine karbapenema i glikopeptida,
• raširena kandidijaza kože i sluznica,
• kolonizacija gastrointestinalne sluznice bakterijama Candida spp.

Do 10% slučajeva kandidemije i ADC-a povezano je s izbijanjem bolničkih infekcija, što može zahtijevati dodatne mjere (identifikacija izvora infekcije, pregled ruku medicinskog osoblja itd.). Glavni izvori patogena su kateteri u središnjim žilama, gastrointestinalnom traktu i mokraćnom sustavu pacijenta. Gotovo svi pacijenti razviju površinsku kolonizaciju Candida spp. 5-6 dana prije invazivne kandidijaze, često multifokalnu.

Kandidemija i akutna diseminirana kandidijaza

Kandidemija i akutna diseminirana kandidijaza (tj. kandidemija u kombinaciji s fokusom/žarištima diseminacije ili višestrukim žarištima diseminacije) čine 75-90% svih slučajeva invazivne kandidijaze. Kandidemija i ADC najčešće se razvijaju kod pacijenata na intenzivnoj njezi, hematološkim i onkološkim odjelima, kod nedonoščadi, kod pacijenata s raširenim opeklinama. Incidencija kandidemije i ADC-a na intenzivnoj njezi varira od 2 do 200 na 1000 hospitaliziranih pacijenata, ovisno o prisutnosti čimbenika rizika. Kada se pojave kandidemija i ADC, vjerojatnost smrtnog ishoda tijekom hospitalizacije se udvostručuje, trajanje liječenja - za 3-30 dana, a troškovi liječenja - za 2-5 puta.

Većina (93-97%) uzročnika kandidemije i ODC-a su C. albicans (15-60%), C. parapsilosis (5-40%), C. glabrata (5-25%), C. tropicalis (5-15%) i C. krusei (3-7%). Otprilike 3-7% uzročnika su C. lusitaniae, C. guillermondii, C. rugosa, C. kefyr itd. Spektar uzročnika kandidemije i ODC-a u različitim medicinskim ustanovama uvelike varira i ovisi o kontingentu pacijenata, korištenim metodama liječenja i prevencije, učinkovitosti metoda za suzbijanje nozokomijalnih infekcija itd. Primjena azolnih antimikotika za prevenciju i empirijsku terapiju dovodi do smanjenja udjela C. albicans među uzročnicima invazivne kandidijaze. U novorođenčadi s niskom porođajnom težinom, spektar uzročnika kandidemije i ODC-a značajno se razlikuje od onog u odraslih. Najčešće se otkrivaju C. albicans (40-75%), C. parapsilosis (7-45%) i C. tropicalis (5-15%), rjeđe - C. glabrata, C. krusei, C. kefyr i C. guillermondii.

Invazivne kandidijaze imaju znatno veću vjerojatnost da će biti otporne na antifungalne lijekove nego patogeni površinske kandidijaze. To je uglavnom zbog većeg udjela Candide ne-albicans među patogenima invazivne kandidijaze, budući da je C. albicans znatno manje vjerojatno da će biti otporna na antifungalne lijekove nego druge (ne-albicans) Candida spp. Osim toga, sekundarna otpornost može se razviti kao rezultat profilaktičke ili empirijske upotrebe antifungalnih lijekova.

[ 8 ], [ 9 ]

Simptomi invazivne kandidijaze

Klinički znakovi kandidemije su nespecifični i ne razlikuju se od simptoma bakterijske sepse. Povećanje tjelesne temperature >38 °C, refraktorno na primjenu antibiotika širokog spektra, otkriva se u 90-96% pacijenata, ARF - u 15-21%, infektivni toksični šok - u 15-20%, znakovi oštećenja različitih organa - u 30-40%. Zato se, radi pravovremenog otkrivanja kandidemije, svim pacijentima s faktorima rizika i sumnjom na kliničke znakove prikazuje pregled radi identifikacije žarišta diseminacije, ponovljene hemokulture i materijal iz identificiranih žarišta.

ODC nastaje kao posljedica hematogenog širenja Candida spp. u tijelu. Kod ODC-a mogu biti zahvaćeni gotovo svi organi i tkiva tijela, ali najčešće su u patološki proces uključeni pluća, bubrezi, organi vida, mozak, srce, kosti, koža i potkožno masno tkivo.

Oštećenje bubrega javlja se u 5-20% bolesnika s kandidemijom i obično je popraćeno razvojem mikroapscesa. Bolesnici razvijaju vrućicu, zimicu, bol u donjem dijelu leđa ili trbuhu, promjene u analizi urina. ARF se razvija u 5-15% bolesnika s kandidemijom.

Oštećenje CNS-a razvija se u 5-15% bolesnika s ODC-om. U odraslih se češće javljaju apscesi mozga, u novorođenčadi - meningitis. Kliničke manifestacije su nespecifične (glavobolja, fotofobija, mučnina, povraćanje i fokalni neurološki simptomi).

Kandidalni endokarditis razvija se u 5-13% pacijenata s ODC-om, miokarditis ili perikarditis javljaju se rjeđe. Dodatni čimbenici rizika su prisutnost protetskih srčanih zalistaka ili krvnih žila, ovisnost o injekcijskim drogama. Kliničke manifestacije (vrućica, palpitacije, kratkoća daha i bol u području srca) i ehokardiografski znakovi su nespecifični i ne razlikuju se od simptoma bakterijskog endokarditisa.

Lezije kože i potkožnog masnog tkiva opažene su u 3-10% pacijenata s ODC-om, karakterizirane pojavom papularnog osipa promjera 0,5-1,0 cm ili razvojem potkožnih apscesa.

Oštećenje vida (kandidalni endoftalmitis) razvija se u 2-10% pacijenata s ODC-om. Tipični su jaka bol, oštećenje vida i gubitak vida. Kandidalni retinitis može biti kasna komplikacija i razviti se nakon sistemskih manifestacija kandidemije. Stoga se svim pacijentima s kandidemijom preporučuje oftalmoskopija s proširenjem zjenice tijekom početnog pregleda pacijenta i prilikom procjene učinkovitosti liječenja.

Kod dojenčadi niske porođajne težine, incidencija kandidemije i ODC-a kreće se od 2 do 6%, ali raste na 12-32% kod pacijenata s faktorima rizika. Kod dojenčadi rođene u terminu s normalnom porođajnom težinom, invazivna kandidijaza je vrlo rijetka. Ovisno o vremenu infekcije, razlikuju se kongenitalna i stečena kandidijaza. Kongenitalna kandidijaza dijagnosticira se od prvih sati nakon rođenja do 6 dana.

Kongenitalna kandidijaza posljedica je transplacentalne ili vertikalne (uzlazne) infekcije fetusa. Klinički se kongenitalna i stečena kandidijaza mogu manifestirati kao lezije kože i sluznica, kandidemija, ODC i invazivna kandidijaza različitih organa. Kandidijaza kože i sluznica obično se dijagnosticira u drugom tjednu života (raspon od 6 do 14 dana) s učestalošću od 6 do 8%. Kandidijaza kože pri pregledu izgleda kao eritematozni difuzni osip sličan površinskoj opeklini. Lezije sluznica - akutna pseudomembranska kandidijaza usne šupljine. Kandidemija i ODC obično se otkrivaju u razdoblju od 15. do 33. prvog dana života. Glavne kliničke manifestacije kandidemije i ODC-a su nespecifične, ne razlikuju se od bakterijske sepse. Karakteristična je visoka učestalost kandidalnog meningitisa (10-40%); rjeđe su zahvaćeni bubrezi, endokard i organi vida.

Kandidalni peritonitis

Kandidalni peritonitis čini 10-15% svih slučajeva invazivne kandidijaze. Obično se razvija kod pacijenata na intenzivnoj njezi ili kao komplikacija peritonealne bolesti.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Faktori rizika

Gastrointestinalna perforacija, inficirana nekroza gušterače, abdominalna kirurgija, PD Učestalost rezistencije patogena koji uzrokuju kandidalni peritonitis na flukonazol je 15-20%, u nekim bolnicama prelazi 30%.

Simptomi

Klinički simptomi kandidalnog peritonitisa nemaju specifične znakove, osim nedostatka učinka antibakterijske terapije. U 90-100% pacijenata primjećuje se vrućica otporna na antibiotike i drugi znakovi sistemske upalne reakcije, kao i prisutnost gnojnog iscjetka iz trbušne šupljine ili zamućenje dijalizata. Učestalost šoka kod kandidalnog peritonitisa prelazi 15%. Osim toga, karakteristična je visoka učestalost kandidemije i ADC-a s oštećenjem različitih organa i sustava.

Dijagnostika

Dijagnoza se temelji na detekciji Candida spp u peritonealnoj tekućini. Tijekom pregleda potrebno je isključiti oštećenje drugih organa i sustava. Dijagnostički kriteriji su klinički, endoskopski ili laboratorijski znakovi peritonitisa u kombinaciji s detekcijom Candida spp mikroskopijom i/ili kulturom peritonealne tekućine.

[ 17 ], [ 18 ]

Liječenje kandidoznog peritonitisa

Izbor lijeka ovisi o vrsti patogena i stanju pacijenta. Potrebno je uzeti u obzir visoku učestalost rezistencije uzročnika kandidoznog peritonitisa na flukonazol. Stoga se obično prvo propisuju lijekovi s niskom učestalošću rezistencije (kaspofungin, amfotericin B), a flukonazol se koristi nakon određivanja vrste patogena i stabilizacije stanja pacijenta. Primjena antimikotika nastavlja se 2 tjedna nakon nestanka kliničkih i laboratorijskih znakova peritonitisa. Intraperitonealna primjena amfotericina B kontraindicirana je zbog velike vjerojatnosti razvoja kemijskog peritonitisa. Preduvjet za uspješno liječenje je kirurška intervencija, drenaža trbušne šupljine, uklanjanje katetera za PD.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Kandidijaza središnjeg živčanog sustava

Kandidijaza središnjeg živčanog sustava može biti manifestacija ADC-a ili komplikacija kod nedonoščadi i dojenčadi niske porođajne težine s faktorima rizika za razvoj invazivne kandidijaze, kod neurokirurških pacijenata s ventrikuloperitonealnim šantovima, ovisnika o injekcijskim drogama itd.

[ 22 ]

Simptomi kandidijaze središnjeg živčanog sustava

Tijek je obično dugotrajan, u početku prevladavaju znakovi hipertenzivno-hidrocefalnog sindroma, kasnije se otkrivaju fokalni simptomi.

Dijagnostika

Dijagnoza se temelji na detekciji Candida spp. u cerebrospinalnoj tekućini, aspiratu iz moždanog apscesa. Određuje se vrsta patogena i njegova osjetljivost na antimikotike. Općim kliničkim pregledom cerebrospinalne tekućine otkriva se umjerena miješana pleocitoza, disocijacija proteina i stanica. Tijekom pregleda potrebno je isključiti oštećenje moždanog tkiva, drugih organa i sustava (MR, CT itd.).

Dijagnostički kriteriji: detekcija Candida spp mikroskopijom i/ili kulturom cerebrospinalne tekućine, materijala iz moždanog apscesa.

Liječenje

Pri odabiru antifungalnog sredstva treba uzeti u obzir vrstu patogena i njegovu osjetljivost, stanje pacijenta te farmakokinetiku i farmakodinamiku lijeka. Flukonazol i vorikonazol dobro prolaze kroz KMB. Razina flukonazola u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) pacijenata s gljivičnim meningitisom iznosi 52-85% koncentracije u krvnoj plazmi, a vorikonazola oko 50%. Osim toga, vorikonazol stvara visoke koncentracije u moždanom tkivu. Itrakonazol slabo prolazi kroz KMB i stvara vrlo niske koncentracije u CSF. Amfotericin B slabo prolazi kroz KMB; njegova učinkovitost u liječenju gljivičnog meningitisa objašnjava se visokom koncentracijom u meningealnim membranama i fungicidnim djelovanjem. Liposomalni amfotericin B stvara nisku koncentraciju u CSF i visoku koncentraciju u moždanom tkivu. Koncentracija kaspofungina u CSF i moždanom tkivu je niska.

Lijekovi izbora su vorikonazol intravenski 6 mg/kg u 2 doze 1. dana, zatim 4 mg/kg u 2 doze, amfotericin B 0,7-1,0 mg/(kg x dan). Flukonazol 6,0-12 mg/(kg x dan) propisuje se nakon što se stanje pacijenta stabilizira i identificira osjetljivi patogen, liposomalni amfotericin B 3,0-5,0 mg/(kg x dan) - ako je standardni amfotericin B neučinkovit ili toksičan. Trajanje primjene antifungalnih lijekova je najmanje 4 tjedna nakon što su svi znakovi infekcije nestali. Preduvjet za uspješno liječenje je uklanjanje katetera, šantova i sličnih instrumenata te korekcija ICP-a.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kandidozni endokarditis, perikarditis i flebitis

Kandidalni endokarditis, perikarditis i flebitis obično su manifestacija ODC-a. Izolirani kandidalni endokarditis, perikarditis i flebitis razvijaju se rijetko, uglavnom kod pacijenata nakon operacije srca, kod ovisnika o injekcijskim drogama.

Simptomi

Kliničke manifestacije mikotičkog endokarditisa slične su endokarditisu bakterijske etiologije: auskultatorna slika oštećenja zalistaka, pogoršanje srčanog zatajenja, vrućica otporna na antibiotike. U leziju su zahvaćeni aortni i mitralni zalistak. EchoCG otkriva znakove bradavičastog endokarditisa. Perikarditis i flebitis su rijetki, nemaju kliničkih značajki osim nedostatka učinka antibakterijske terapije.

Dijagnostika

Dijagnoza se temelji na detekciji Candida spp u materijalu iz zahvaćenih srčanih zalistaka, endokarda itd. Serološke dijagnostičke metode nisu razvijene. Osim toga, dijagnoza se postavlja kada se kod pacijenata s kandidemijom i ODC-om otkriju karakteristični znakovi kardiovaskularnog oštećenja. Tijekom pregleda potrebno je isključiti oštećenje drugih organa i sustava. Dijagnostički kriteriji su klinički i instrumentalni (ehokarditis itd.) znakovi endokarditisa, perikarditisa ili flebitisa u kombinaciji s detekcijom Candida spp tijekom hemokulture, perikardijalne tekućine ili tijekom histološkog pregleda i biopsije.

Liječenje

Osnova liječenja je kirurško uklanjanje zaraženih srčanih zalistaka, resekcija zahvaćenih područja perifernih vena i perikarda u kombinaciji s dugotrajnom primjenom antifungalnih sredstava. Optimalna opcija antifungalne terapije nije utvrđena. Obično se propisuju kaspofungin, amfotericin B ili flukonazol, ovisno o vrsti patogena i stanju pacijenta. Trajanje primjene antifungalnih sredstava obično je od 2 do 12 mjeseci, najmanje 6 tjedana nakon kirurškog liječenja. Ako je nemoguće ukloniti zahvaćene zaliske, potrebna je doživotna profilaksa recidiva flukonazolom u dozi od 3 mg/(kg x dan). Nakon završetka liječenja indicirano je promatranje pacijenata najmanje 1 godinu.

[ 30 ]

Kandidalni endoftalmitis

Kandidalni endoftalmitis je upala unutarnjih membrana oka uzrokovana Candidom spp. s nastankom apscesa u staklastom tijelu. Kandidalni endoftalmitis razvija se kao komplikacija u 2-10% pacijenata s ODC-om. Izolirani kandidalni endoftalmitis javlja se rijetko, na primjer, kod dugotrajne intravenske primjene lijekova ili kod intravenskih korisnika droga.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Klinička slika

Glavne tegobe su smanjena oštrina vida, bol u oku, umjereno oticanje kapaka i konjunktive. Pregledom se otkriva edem rožnice, hipopion ili fibrinozni eksudat u prednjoj očnoj komori, bijelo-žuta žarišta s nejasnim rubovima na mrežnici, fokalno ili difuzno zamućenje staklastog tijela. Progresija može dovesti do panoftalmitisa, gubitka oka i oštećenja središnjeg živčanog sustava.

Dijagnostika

Dijagnoza se obično postavlja identificiranjem karakterističnih promjena tijekom oftalmoskopije u bolesnika s kandidemijom i ODC-om. Izolirano oštećenje vidnih organa otkriva se rjeđe. U takvim slučajevima indiciran je pregled radi identificiranja žarišta diseminacije u drugim organima. Dijagnostički kriteriji su klinički i oftalmoskopski znakovi endoftalmitisa u kombinaciji s izolacijom Candida spp. iz staklastog tijela, krvi ili drugih žarišta diseminacije.

Liječenje

Osnova liječenja je dugotrajna primjena antifungalnih lijekova; u slučaju oštećenja staklastog tijela, kirurško liječenje je učinkovito. Izbor lijeka ovisi o vrsti patogena i stanju pacijenta. Trajanje primjene antifungalnih lijekova obično je od 6 do 12 tjedana. Učinkovitost uvođenja antifungalnih lijekova u staklastu tvar nije utvrđena.

[ 42 ]

Dijagnoza invazivne kandidijaze

Dijagnostika se temelji na detekciji Candida spp. u krvi i drugim normalno sterilnim supstratima. Standardizirane serološke dijagnostičke metode nisu razvijene. Kod pacijenata s faktorima rizika i sumnjom na kliničke znakove kandidemije i ODC-a, dijagnostičke mjere treba provesti odmah. Potrebno je odrediti vrstu patogena, budući da o tome ovisi izbor antifungalnog lijeka. Vrlo je važno procijeniti prevalenciju patološkog procesa i identificirati žarišta diseminacije, budući da to utječe na prirodu liječenja.

Dijagnostičke metode:

• ponovljene hemokulture na specijaliziranim medijima (Saburo, wort agar) - 2 puta dnevno tijekom najmanje 3 dana,
• središte distalnog fragmenta intravaskularnog katetera,
• mikroskopija i kultura biosupstrata (materijal iz ždrijela, urin, stolica, tekućina iz bronhijalnog ispirka, iscjedak iz drenažnih cijevi i rana) za određivanje stupnja površinske kolonizacije,
• CT ili rendgenska snimka pluća,
• CT ili ultrazvuk trbušne šupljine,
• oftalmoskopija s proširenjem zjenica,
• biopsija lezija,
• mikroskopija, kultura, histološki pregled biopsijskog materijala,
• obavezno određivanje vrste patogena otkrivenog tijekom sjetve bilo kojeg normalno sterilnog biosupstrata.

Dijagnostički kriteriji:

• kandidemija - jednokratna izolacija Candida spp. tijekom hemokulture dobivene od pacijenta s tjelesnom temperaturom >38 °C ili drugim znakovima generalizirane upalne reakcije,
• akutna diseminirana kandidijaza - kandidemija u kombinaciji s detekcijom Candida spp tijekom histološkog pregleda i/ili sjetve materijala iz dubokih tkiva (uključujući potkožno tkivo) ili detekcijom Candida spp tijekom histološkog pregleda i/ili sjetve materijala iz dubokih tkiva dvije ili više lokalizacija.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Liječenje invazivne kandidijaze

Ako se otkriju znakovi invazivne kandidijaze, odmah se započinje s antifungalnom terapijom; kasna primjena antimikotika tek nakon ponovljene izolacije Candida spp iz krvi i drugih supstrata povećava smrtnost. Lijekovi za liječenje invazivne kandidijaze su kaspofungin, flukonazol, vorikonazol i amfotericin. Učinkovitost ovih lijekova kod kandidemije i ODC-a kreće se od 66 do 81%. Ketokonazol i itrakonazol se ne koriste zbog varijabilne bioraspoloživosti pri oralnom uzimanju. Svim pacijentima s invazivnom kandidijazom preporučuje se rano uklanjanje (zamjena) svih intravaskularnih katetera i drugih mogućih izvora patogena (urinarni kateteri, šantovi, proteze itd.).

Važna komponenta liječenja je uklanjanje ili smanjenje čimbenika rizika (prekid ili smanjenje doze glukokortikoida, optimizacija upotrebe antibakterijskih lijekova, kompenzacija dijabetesa melitusa itd.).

Zbog nedovoljne učinkovitosti dijagnostike i visoke pripisive smrtnosti invazivne kandidijaze, široko se koristi empirijska antifungalna terapija - propisivanje antimikotika pacijentima s visokim rizikom od invazivne kandidijaze prije laboratorijske potvrde.

Izbor antifungalnog lijeka ovisi o kliničkom stanju i dobi pacijenta, kao i o vrsti patogena i njegovoj osjetljivosti na antifungalna sredstva.

Izbor antifungalnog lijeka za liječenje kandidemije, akutne diseminirane kandidijaze

Stanje pacijenta je nestabilno (šok, konvulzivno respiratorno zatajenje itd.)	Kaspofungin intravenski 70 mg/dan prvog dana, zatim 50 mg/dan intravenski sljedećih dana, amfotericin B 0,6 mg/(kg x dan), vorikonazol intravenski 6 mg/kg u 2 doze prvog dana, zatim 4 mg/kg u 2 doze
Novorođenčad s vrlo niskom porođajnom težinom	Amfotericin B 0,6-1,0 mg/(kg dan), flukonazol 5-12 mg/(kg dan)
Vrsta patogena nije utvrđena.	Kaspofungin intravenski 70 mg/dan 1. dana, sljedećih dana 50 mg/dan intravenski amfotericin B 10 mg/(kg x dan)
Patogen C. glabrata	Amfotericin B 0,8-1,0 mg/(kg x dan), kaspofungin intravenski 70 mg/dan prvog dana, sljedećih dana 50 mg/dan intravenski flukonazol 12 mg/(kg x dan)
Uzročnik je C. krusei	Kaspofungin intravenski 70 mg/dan prvog dana, zatim 50 mg/dan intravenski sljedećih dana, vorikonazol intravenski 6 mg/kg u 2 doze prvog dana, zatim 4 mg/kg u 2 doze
Uzročnik je C. lusitaniae C. guillermondii	Flukonazol 6,0 mg/(kg x dan), kaspofungin intravenski 70 mg/dan 1. dana, 50 mg/dan intravenski sljedećih dana, vorikonazol intravenski 6 mg/kg u 2 doze 1. dana, zatim 4 mg/kg u 2 doze
Patogen C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis	Flukonazol 6,0 mg/(kg x dan), amfotericin B 0,6 mg/kg/dan, kaspofungin intravenski 70 mg/dan 1. dana, zatim 50 mg/dan intravenski sljedećih dana, vorikonazol intravenski 6 mg/kg u 2 doze 1. dana, zatim 4 mg/kg u 2 doze

Kod klinički nestabilnih pacijenata, kao i dok se patogen ne identificira, treba propisati antifungalni lijek s niskim rizikom od rezistencije patogena (npr. kaspofungin ili amfotericin B). Kod takvih pacijenata primjena flukonazola nije indicirana zbog njegovog mikostatskog djelovanja i velike vjerojatnosti rezistencije patogena na flukonazol. Flukonazol se koristi nakon što se stanje pacijenta stabilizira i identificira patogen, obično osjetljiv na flukonazol (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. guillermondii).

U novorođenčadi većina patogena osjetljiva je na amfotericin B i flukonazol, a nefrotoksičnost amfotericina B je niža nego u odraslih. Lijekovi izbora su amfotericin B i flukonazol; pri primjeni potonjeg treba uzeti u obzir farmakokinetičke karakteristike nedonoščadi. Flukonazol se ne propisuje pacijentima koji su prethodno profilaktički primali ovaj lijek. Ako su amfotericin B ili flukonazol neučinkoviti ili toksični, može se koristiti kaspofungin.

Osim toga, prilikom propisivanja antifungalnih sredstava treba uzeti u obzir lokalnu epidemiološku situaciju. Ako je učestalost detekcije ne-albicans Candida spp. visoka u medicinskoj ustanovi ili odjelu, prvo se propisuje lijek širokog spektra, poput kaspofungina ili amfotericina B, a nakon što se stanje pacijenta stabilizira i identificira uzročnik, propisuje se flukonazol. Na izbor lijeka utječe i prethodna antifungalna profilaksa ili empirijska terapija. Ako je pacijent prije pojave invazivne kandidijaze primao flukonazol ili itrakonazol, propisuju se lijekovi drugih klasa, tj. kaspofungin ili amfotericin B.

Učinak antifungalne terapije u odsutnosti brzog pogoršanja stanja pacijenta procjenjuje se 4.-7. dana. Neučinkovitost kandidemije i liječenja ODC-om može biti posljedica otpornosti patogena na antifungalno sredstvo, kolonizacije intravaskularnog i urinarnog katetera, vaskularnih proteza ili srčanih zalistaka, perzistentne imunosupresije, prisutnosti žarišta diseminacije koja zahtijevaju kirurško liječenje (endokarditis, flebitis, apscesi itd.). Zato se, ako je početno liječenje neučinkovito, propisuje antifungalno sredstvo druge klase, uzimajući u obzir vrstu i osjetljivost patogena, pacijent se ponovno pregledava kako bi se identificirala žarišta diseminacije, uklanjaju se mogući izvori infekcije i, ako je potrebno, provodi se kirurško liječenje.

Antifungalna terapija se nastavlja najmanje 2 tjedna nakon nestanka svih kliničkih znakova invazivne kandidijaze i posljednjeg otkrivanja.

Candida spp. u krvi i biosupstratnim kulturama iz lezija. Nakon završetka liječenja, indicirano je promatranje tijekom najmanje 2 mjeseca kako bi se isključila pojava kasnih žarišta hematogene diseminacije, uključujući retinitis, osteomijelitis itd.

Antifungalna prevencija invazivne kandidijaze

Primjena antimikotika za primarnu prevenciju invazivne kandidijaze indicirana je samo za pacijente s visokim (najmanje 10%) rizikom od ove komplikacije. Učestalost invazivnih mikoza smanjuje se samo profilaktičkom primjenom sistemskih antimikotika u adekvatnim dozama (npr. flukonazol), a primjena neapsorbirajućih oralnih poliena (nistatin, natamicin, levorin) je neučinkovita.

Profilaktička primjena niskih doza flukonazola, kao i antifungalna profilaksa u skupinama pacijenata s niskim rizikom od invazivne kandidijaze, beskorisna je i štetna jer dovodi do nuspojava i interakcija lijekova, doprinosi selekciji patogena otpornih na antifungalne lijekove i povećava troškove liječenja.

Uz upotrebu antifungalnih sredstava, važan uvjet za smanjenje učestalosti invazivne kandidijaze je strogo pridržavanje aseptičnih pravila (uključujući temeljito pranje ruku), optimalna njega vaskularnih i urinarnih katetera te adekvatna upotreba antibakterijskih lijekova.

Primarna profilaksa površinske kandidijaze nije indicirana. Učinkovite metode primarne antifungalne profilakse invazivne aspergiloze i drugih mikoza u bolesnika na intenzivnoj njezi nisu razvijene.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Prevencija invazivne kandidijaze nakon operacije

Antifungalna profilaksa na intenzivnoj njezi ne bi trebala biti rutinska. Trebala bi biti rezervirana za jedinice s visokom incidencijom invazivne kandidijaze, unatoč aseptičnoj tehnici, pažljivoj njezi katetera i optimizaciji upotrebe antibakterijskih lijekova.

Antifungalna profilaksa je prikladna samo u skupinama pacijenata s učestalošću razvoja invazivne kandidijaze većom od 10%, na primjer, kod pacijenata s ponovljenim gastrointestinalnim perforacijama. Osim toga, sljedeće kombinacije faktora rizika koriste se za identifikaciju pacijenata s rizikom od invazivne kandidijaze većim od 10%. Važan prediktor invazivne kandidijaze kod pacijenata na jedinici intenzivnog liječenja je multifokalna površinska kolonizacija sluznica i kože Candida spp, koja se razvija 5-6 dana prije invazivne kandidijaze kod gotovo svih pacijenata.

Lijek izbora za antifungalnu profilaksu na odjelu intenzivnog liječenja je flukonazol u dozi od 400 mg dnevno, koji se koristi dok se stanje pacijenta ne stabilizira i čimbenici rizika za razvoj invazivne kandidijaze ne nestanu.

Primjena niskih doza flukonazola, kao i drugih azola (ketokonazol, itrakonazol) ili poliena (nistatin, itd.) je neučinkovita i dovodi do selekcije Candida spp. otporne na antimikotike. Indikacije za profilaksu:

• ponovljena perforacija gastrointestinalnog trakta,
• inficirana nekroza gušterače,
• prisutnost dva ili više faktora rizika za invazivnu kandidijazu (intravenski kateter, primjena antibiotika širokog spektra, pankreatitis, HD, parenteralna prehrana, primjena sistemskih steroida unutar 3 dana prije intenzivnog liječenja, primjena imunosupresiva unutar 7 dana prije intenzivnog liječenja), u kombinaciji s raširenom (dva ili više nepovezanih lokusa) površinskom kolonizacijom s Candida spp.
• Boravak na intenzivnoj njezi dulji od 3 dana, prisutnost tri faktora rizika za invazivnu kandidijazu (intravenski kateter, mehanička ventilacija, primjena antibiotika širokog spektra dulje od 3 dana), u kombinaciji s jednim od sljedećih faktora rizika: abdominalna operacija, parenteralna prehrana, HD, pankreatitis, primjena sistemskih steroida unutar 3 dana prije intenzivnoj njezi, primjena imunosupresiva unutar 7 dana prije intenzivnoj njezi.

Izbor antifungalnog lijeka je flukonazol 400 mg/dan - dok se stanje pacijenta ne stabilizira.

Prevencija invazivne kandidijaze kod nedonoščadi s vrlo niskom porođajnom težinom

Antifungalna profilaksa koristi se na odjelima s visokom učestalošću invazivne kandidijaze, unatoč poštivanju aseptičnih pravila, pažljivoj njezi katetera i optimizaciji upotrebe antibakterijskih lijekova. Učinkovitost antifungalne profilakse utvrđena je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Kod takvih pacijenata profilaktička primjena flukonazola dovodi do smanjenja pripisive smrtnosti.

Učestalost primjene flukonazola ovisi o dobi djeteta. Antifungalna profilaksa se nastavlja tijekom cijelog razdoblja boravka djeteta na odjelu intenzivnog liječenja.

Indikacije za profilaksu: novorođenčad s gestacijskim razdobljem kraćim od 32 tjedna i tjelesnom težinom manjom od 1500 g pri rođenju.

Izbor antifungalnog lijeka je flukonazol 3 mg/kg 1-2 tjedna života - svakih 72 sata, 3-4 tjedna života - svakih 48 sati, od 5. tjedna života - svakih 24 sata.

Prevencija invazivne kandidijaze kod primatelja transplantirane jetre

Učinkovitost antifungalne profilakse utvrđena je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Profilaksa se provodi ako primatelj transplantirane jetre ima faktore rizika. Trajanje primjene liposomalnog amfotericina B je 5 dana, flukonazola - 10 tjedana ili dok se faktori rizika ne ublaže.

Indikacije za prevenciju:

• prisutnost dva ili više gore navedenih faktora rizika kod primatelja transplantirane jetre,
• ponovljena transplantacija jetre,
• razina kreatinina iznad 2,0 mg,
• koledohojejunostomija,
• korištenje više od 40 jedinica krvnih sastojaka tijekom operacije,
• otkrivanje površinske kolonizacije s Candida spp. unutar dva dana prije i tri dana nakon operacije.

Odabir antifungalnog lijeka:

• flukonazol 400 mg/dan,
• liposomski amfotericin B u dozi od 1 mg/(kg x dan).

Kakva je prognoza za invazivnu kandidijazu?

Utvrđeno je da se kod kandidemije vjerojatnost smrtnog ishoda pacijenata tijekom hospitalizacije povećava za 1,8-2,5 puta. Kod odraslih, ukupna smrtnost unutar 30 dana nakon otkrivanja kandidemije i ADC-a iznosi 30-70%, a pripisana smrtnost 10-49%. Istovremeno, oko polovica pacijenata umire u prvih 14 dana nakon otkrivanja kandidemije. Utvrđeno je da se ukupna i pripisana smrtnost značajno smanjuje uklanjanjem (zamjenom) CVC-a, ranom i produljenom antifungalnom terapijom. Prognostički nepovoljni čimbenici su APACHE indeks i više od 18, maligni tumor, upotreba urinarnog i arterijskog katetera, muški spol, upotreba glukokortikoida. Kod nedonoščadi, ukupna smrtnost unutar 30 dana nakon otkrivanja kandidemije i ADC-a iznosi 32-40%. Vrsta patogena također ima prognostički značaj. Na primjer, kandidemija i C. krusei, C. glabrata i C. albicans uzrokuju visoke stope ukupne i pripisane smrtnosti u usporedbi s C. parapsilosis.