Kako se liječi hemofilija?

Glavna komponenta liječenja hemofilije je pravodobno adekvatan supstitucijski učinak, nadopunjavajući razinu manjka faktora u plazmi. Trenutačno postoje tri metode za liječenje bolesnika s hemofilijom:

• preventivno;
• kućno liječenje;
• liječenje za pojavu krvarenja.

Preventivna metoda liječenja hemofilije

Ovo je najnaprednija metoda. Njezin je cilj održavanje aktivnosti faktora deficita na oko 5% norme kako bi se izbjegla zajednička krvarenja. Preventivno liječenje započinje u dobi od 1-2 godine prije pojave prve hemarthrosis ili neposredno nakon njega. Liječenje koristi koncentrate faktora koagulacije (CFS) visoke čistoće. Lijek se daju 3 puta tjedno za hemofiliju A i 2 puta tjedno za hemofiliju B (budući da poluživot faktora IX je duži) od izračuna 25-40 IU / kg. Trajanje preventivnog liječenja - od nekoliko mjeseci do života. Pacijenti nemaju ozljeda mišićno-koštanog sustava, oni su u potpunosti društveno prilagođeni i mogu se baviti sportom.

Koncentrati faktora zgrušavanja VIII

Lijek	Način dobivanja	Inaktivacija virusa	Primjena
Hemofil M	Imunoafinitetna kromatografija s monoklonalnim protutijelima na faktor VIII	Otapalo-detergent + imunoafinitetna kromatografija	Hemofilija A, Inhibitorna hemofilija A
Immunat	Ion-exchange kromatografija	Dvostruko: deterdžent s otapalom + toplinski	Hemofilija A, Inhibitorna hemofilija A, Willebrandova bolest
Koéjt-DVI	Kromatografija	Dvostruko: deterdžent s otapalom + toplinski	Hemofilija A, inhibitorska hemofilija A
Emoklot D.I.	Kromatografija	Dvostruko: deterdžent s otapalom + toplinski	Hemofilija A, inhibitorska hemofilija A

Koncentrati koagulacijskog faktora IX

Lijek	Način dobivanja	Inaktivacija virusa	Primjena
Immunin	Ion-exchange kromatografija	Dvostruko: deterdžent s otapalom + toplinski	Hemofilija B, inhibitorska hemofilija B
Aimafiks	Kromatografija	Dvostruko: deterdžent s otapalom + toplinski	Hemofilija B
Oktanski F	Kromatografija	Dvostruko: deterdžent s otapalom + toplinski	Hemofilija B, inhibitorska hemofilija B

Pristupi pri imenovanju ovih lijekova isti su kao u slučaju hemofilije A.

Liječenje hemofilije kod kuće

Preporučuje se za pacijente s manje teškim hemoragijskim sindromom ili s ograničenim mogućnostima pružanja lijeka. Lijek se primjenjuje odmah nakon ozljede ili na najmanji znak krvarenja koja počinje. Neposredna primjena lijeka pomaže u zaustavljanju krvarenja u ranoj fazi, sprečava oštećenje tkiva ili stvaranje masivne hemarticoze uz manje potrošnje droga. Za liječenje kod kuće, također se primjenjuje CFS.

Liječenje hemofilije nakon krvarenja

Takav tretman zahtijeva malu količinu lijekova, ali ne dopušta izbjegavanje masivnih intermakularnih i retroperitonealnih hematoma i krvarenja u središnjem živčanom sustavu. Pacijenti pate od progresivne artropatije i socijalno se ne podudaraju. Oni su propisani netretirani, ne-virusni inaktivacijski lijekovi: faktor VIII koagulacije krvi (krioprecipitat), FFP, nativni plazma koncentrat (CNR).

Izbor metode liječenja ovisi o obliku i težini hemofilije, kao io lokalizaciji krvarenja ili krvarenja.

Za liječenje blagih oblika hemofilije s razinama faktora i više od 10% žena nosača hemofilije A s razinama faktora VIII ispod 50% desmopresina se koristi, što daje faktor otpuštanja VIII i von Willebrandov faktor iz endotelnih stanica depo. Desmopresin se primjenjuje intravenozno kapanjem u dozi od 0,3 μg / kg u 50 ml izotonične otopine natrij klorida tijekom 15-30 minuta. Desmopresin je indiciran za ne-ekstenzivne kirurške intervencije i za obavljanje operacija u ženskim nosačima. U teškim hemofilijama potrebno je liječenje koncentracijama faktora VIII / IX.

Poznato je da je jedan od faktora ME, ušao je gore po 1 kg težine pacijenta, povećava aktivnost faktora VIII u plazmi kod 2% GPI hemofilija A i faktora IX od 1% hemofilije B. Dozu faktora VIII / IX određuje formula:

• Doza do djeteta do godine dana = tjelesna težina x željena razina faktora (%);
• Doza djetetu nakon godine = tjelesna težina x željena razina faktora (%) x0.5.

Preporučene doze faktora VIII / IX u određenim slučajevima su različite. Sve CFS se injicira intravenozno.

U početnoj fazi akutne hemarthrosis, CFS se daje brzinom od 10 IU / kg, u kasnoj fazi - 20 IU / kg uz ponovljeno davanje svakih 12 sati. Željena razina faktora je 30-40%.

Punktura je sranjela

Oznaka za probijanje zgloba: primarna hemarthrosis; bol sindrom zbog masivne hemarthrosis; povratna hemarthrosis; pogoršanje kroničnog sinovitisa.

Zajednička šupljina nakon aspiracije krvi daju hidrokortizon hidrokortizon hemisukcinat () 50-100 mg na dan, a za tretman s produženim otpuštanjem - betametazon (diprospan).

U prisutnosti kroničnom upalom sinusa simptoma u akutnoj fazi, te prijedloge hemarthrosis rekurentnih niza uboda 1-3 puta tjedno do potpunog ublažavanje upale uslijed dnevnog tretmana (hemostatskog samo 4-6 uboda).

U nedostatku dovoljnog učinka ili nemogućnosti adekvatnog liječenja, indicirana je sinovektomija (radioizotop, artroskopski ili otvoreni). 1-2 dana nakon operacije, bolesnici su propisani fizioterapija i tijek preventivnog hemostatičkog liječenja za 3-6 mC

Liječenje krvarenja u ilio-lumbalni mišić

CFS se primjenjuje u dozi od 30-40 IU / kg svakih 8-12 sati u trajanju od 2-3 dana uz uvjet mirovanja u krevetu i ograničavanja tjelesne aktivnosti.

Liječenje za nazalno krvarenje

Kada nosebleeds CFS uvode u iznosu od 10-20 IU / kg svakih 8-12 sati uz istovremeno navodnjavanja nosne sluznice karbazohromom (adroksonom) transaminom, etamzilat (Dicynonum), 5% aminokapronovoi kiseline i trombin.

Liječenje krvarenja sluznica usta

Takvo krvarenje je trajne prirode. Na mjestu lezije često nastaje labavi ugrušak koji sprečava povezivanje rubova rane. Nakon primjene CFS, od izračuna 20-40 IU / kg svakih 8-12 sati, trebate ukloniti ugrušak i osigurati povezivanje rubova rane. Antifibrinolitička sredstva: aminokaproinska kiselina, transamin. Fibrin ljepilo i ohlađena, smrznuta hrana doprinose lokalnoj hemostazi.

Usmena sanitacija

Prije tretmana karijesne zuba dovoljno jedne intravenske injekcije faktora koncentrata ili hemofilije A, zgrušavanja faktor VIII (krioprecipitatu). U 72-96 sata prije i nakon postupka propisanog aminokaproinska kiselina: 5% djece aminokagfonovuyu kiseline intravenski u dozi od 100 mg / kg infuzije odraslih - unutrašnjost 4-6 g / dan aminokapronovoi kiselina 4 sata. Hemostatski tretman počinje prije operacije i nastavio 2-3 dana nakon njega. Lijek se primjenjuje u iznosu od 10-15 IU / kg za ekstrakciju sjekutića i 20 IU / kg za uklanjanje velikih kutnjaka. Osim toga, pomoću lokalne i sistemske antifibrinolitičku sredstva, fibrinskog ljepila. Preporučite rigoroznu uštedu prehrane i hladno piće.

Liječenje bubrežnog krvarenja

Hemostatska izloženost se provodi prije zaustavljanja makrohematurije u dozi od 40 IU / kg po dozi. Željena razina faktora iznosi 40%. Osim toga, kratki tijek prednizolona se daje oralno u dozi od 1 mg / kg dnevno nakon čega slijedi brzo otkazivanje.

Korištenje aminokaproinske kiseline u bolesnika s bubrežnim krvarenjem kontraindicirano je u vezi s rizikom od tromboze bubrežnih glomerula.

Gastrointestinalno krvarenje

Gastrointestinalno krvarenje pokazuje endoskopski pregled kako bi se odredio uzrok i izvor krvarenja. Željena razina faktora je 60-80%. Potrebno je aktivno koristiti inhibitore fibrinolize, kao i liječenje, česte u erozivnim i ulcerativnim bolestima želuca i crijeva.

Život opasnih krvarenja, uključujući krvarenje u mozgu i opsežna kirurški postupci zahtijevaju uvođenje CFS po stopi od 50-100 IU / kg 1-2 puta dnevno, na olakšavanje simptoma krvarenja i zatim obradom održavanja s manjim dozama za zacjeljivanje rana. Kontinuirana infuzija CFS-a u dozi od 2 IU / kg na sat osigurava njihovu konstantnu razinu ne manju od 50% norme. Osim toga, indicirana je upotreba inhibitora fibrinolize. Daljnji hemostatički učinci provode se prema shemi preventivnog liječenja tijekom 6 mjeseci.

U odsustvu CFS, koristi se faktor zgrušavanja krvi VIII (krioprecipitat), FFP i CNR (sadrži faktor IX).

Prosječna aktivnost 1 doze faktora VIII zgrušavanja (krioprecipitat) je 75 IU. Lijek održava razinu faktora VIII u rasponu od 20-40%, što je dovoljno za kirurške intervencije. Unesite polagano, intravenozno, u dozi od 30-40 jedinica / kg nakon 8.12, 24 sata, ovisno o željenoj razini i vrsti krvarenja. 1 jedinica / kg lijeka povećava razinu faktora za 1%.

Ako nije moguće liječiti bolesnike s hemofilijom U koncentratu faktora IX, koristite KNP brzinom od 20-30 ml / kg dnevno u dvije doze kako bi se stabiliziralo stanje i u odsutnosti - FFP. B1 doza FFP / CNR u prosjeku sadrži 50-100 IU faktora IX. Unesite FFP / CNR iz izračuna 1 doze po 10 kg težine bolesnika.

Ciljna ograničenja upotrebe faktora zgrušavanja VIII (krioprecipitat), FFP i CNR:

• ne-standardizacija i manji hemostatički učinak (vodi od djetinjstva do artropatije s ograničenim pokretima, a kasnije do ranog onesposobljenja);
• nisko pročišćavanje pripravaka i odsutnost antivirusne inaktivacije (stoga 50-60% pacijenata s hemofilijom imaju pozitivne markere hepatitisa C, 7% - trajni nosači hepatitisa B virusa;
• visoka učestalost alergijskih i transfuzijskih reakcija;
• prijetnja preopterećenju cirkulacije krvi zbog uvođenja velikih količina tih sredstava s minimalnom koncentracijom čimbenika zgrušavanja u njima;
• imunosupresija;
• loša kvaliteta života pacijenata.

Inhibitorski oblik hemofilije

Pojava cirkulirajućih antikoagulantnih inhibitora u bolesnika s hemofilijom, koja pripada klasi imunoglobulina G, komplicira tijek bolesti. Učestalost inhibirajućeg oblika hemofilije varira od 7 do 12%, a kod vrlo teške hemofilije - do 35%. Inhibitor se često pojavljuje kod djece od 7 do 10 godina, ali se može otkriti u bilo kojoj dobi. Pojava inhibitora faktora VIII / IX otežava prognozu bolesti: krvarenje postaje bogato, kombinirano, teška artropatija, što dovodi do ranog onesposobljavanja. Trajanje cirkulacije inhibitora kreće se od nekoliko mjeseci do nekoliko godina. Određivanje mogućeg inhibitora je obvezno za svakog bolesnika, i prije početka liječenja i njegovog procesa, posebno u odsustvu učinka supstitucijskog učinka.

Prisutnost inhibitora u krvi je potvrđena testom Bethesda. Mjerna vrijednost je Bethesda jedinica (BE). Što je veća koncentracija inhibitora u krvi, to je veći broj Bethesda jedinica (ili Bethesdin titar). Niska se smatra titrom inhibitora manjim od 10 jedinica / ml, u prosjeku - od 10 do 50 jedinica / ml, visokim - više od 50 jedinica / ml.

Liječenje bolesnika s inhibitorskim oblicima hemofilije I

Povećanje učinkovitosti liječenja bolesnika s niskim titrom inhibitora postiže visoke doze faktorskih koncentrata. Doza je odabrana empirijski da se potpuno neutralizira inhibitor, a zatim održava koncentraciju faktora VIII u krvi pacijenta na određenoj razini za traženo razdoblje.

Kada krvarenje, po život opasne ili potreba za kirurške intervencije, općenito koriste svinje VIII faktor zgrušavanja (Hyate-O), aktivni lijekovi protrombin kompleks: antiingibitorny koagulant kompleks (Feiba Tim 4 Immuno) i (Autoplex), eptakog alfa [aktiviran] ( NovoSeven). Svinjski faktor zgrušavanja krvi se koristi u visokim inhibitora titra u krvi (10 do 50, a iznad BE). U 40% pacijenata, nakon 1-2 tjedna liječenja Čini se inhibitor svinjskog faktora VIII. Tretman je započeo s dozom od 100 IU / kg (2-3 puta na dan kroz 5-7 dana), koja je bila veća ako je potrebno. Za prevenciju alergijskih reakcija i trombocitopenija potrebno premedikacija hidrokortizon.

Koncentrati protrombinskog kompleksa (CPC) i aktivirani koncentrati protrombinskog kompleksa (aKPK) osiguravaju hemostazu zaobilazeći djelovanje faktora VIII / IX. Oni uključuju faktore VII i X u aktiviranom obliku, što značajno povećava učinkovitost liječenja. Anti-inhibitorni koagulantni kompleks (Feiba Tim 4 Immuno) primjenjuje se u dozi od 40-50 IU / kg (maksimalna pojedinačna doza iznosi 100 jedinica / kg) svakih 8-12 sati.

Eptakog a [aktivirani] (NovoSeven) tvori kompleks s faktorom tkiva i aktivira faktora IX i X. Lijek se primjenjuje svakih 2 sata. Dozama od 50 ug / kg (najmanje 10 Titar inhibitora BE / ml) i 100 mg / kg (uz titar 10-50 VE / ml) do 200 mcg / kg (kod titra od više od 100 VE / ml). U kombinaciji s njima, kao i sa antiingibitornym zgrušavanja kompleksom (Feiba Tim 4 Immuno), daje antifibrinolitičku sredstva. Višak doze antiingibitornogo koagulant kompleks (Feiba Tim 4 Immuno) i eptakoga a [aktivirani] (NovoSeven) dovodi do trombotičkih sporednih reakcija.

U složenom liječenju inhibitornih oblika hemofilije, moguća je upotreba plazmefereze. Nakon uklanjanja inhibitora, pacijentu se primjenjuje 10 000-15 000 ME koncentrata koagulacijskog faktora VIII. Primijenite različite tipove imunosupresije: kortikosteroide, imunosupresante.

Razvoj imunološke tolerancije Prema Bonovskom protokolu

Prvi period daje faktor zgrušavanja krvi VIII 100 IU / kg i antiingibitorny koagulant kompleks (Feiba Tim 4 Immuno) na 40-60 IU / kg dva puta na dan svaki dan kako bi se smanjila inhibitor i 1 EE / ml.

U drugom razdoblju, faktor koagulacije krvi VIII se daje pri 150 IU / kg 2 puta dnevno sve dok inhibitor potpuno nestane. U budućnosti se većina pacijenata vraća na preventivno liječenje.

Liječenje s visokim dozama sukladno Malmöovom protokolu

Liječenje je propisano za pacijente s titrom inhibitora koji je veći od 10 VE / kg. Nose vantjelesnog apsorpciju protutijela s istovremenom primjenom ciklofosfamida (ciklofosfamida) (12-15 mg / kg i.v. U prva dva dana, nakon čega slijedi 2-3 mg / kg oralno primjenjuje na dan 3, 10). Početna doza faktora VIII koagulacije krvi izračunat u potpunosti neutraliziraju inhibitor preostale u cirkulaciji krvi i poboljšanje faktora zgrušavanja VIII više od 40%. Zatim se ponovno injektira čimbenik zgrušavanja krvi VIII, 2-3 puta dnevno, tako da se njena razina u krvi drži unutar 30-80%. Osim toga, neposredno nakon prve primjene koagulacije krvi faktora VIII, pacijentu se daje intravenski normalni ljudski imunoglobulin G u dozi od 2,5-5 g tijekom prvog dana i 0,4 g / kg dnevno tijekom 5 dana.

Liječenje uz primjenu srednjih doza pripravaka faktora VIII uključuje njihovu dnevnu primjenu u dozi od 50 IU / kg.

Korištenje niskih doza faktora faktora VIII faktora zgrušavanja pretpostavlja njegovu primarnu primjenu pri visokoj dozi da neutralizira inhibitor. Nadalje, faktor se primjenjuje pri 25 IU / kg svakih 12 sati 1-2 tjedna dnevno, a zatim - svaki drugi dan. Protokol se koristi za životno ugrožavanje krvarenja i za kirurške zahvate.

Komplikacije zamjenskog liječenja

Pojava inhibitora manjkavim čimbenicima u krvi, razvoj trombocitopenije, hemolitičke anemije i sekundarnog reumatoidnog sindroma. Također, komplikacije uključuju infekciju hepatitisom B i C. Virusom HIV, parvavirusom B 19 i citomegalovirusom.

Praktične preporuke za pacijente s hemofilijom

• Pacijenti i njihovi članovi obitelji trebaju primiti specijalističku medicinsku skrb u centrima za liječenje hemofilije, gdje se podučavaju vještine intravenskog injekcije i osnove liječenja supstitucijom.
• Odgoj djece je običan, različit samo u onoj od ranog doba, morate izbjegavati ozljede (pokriti krevet s jastucima, ne dajte igračke s oštrim kutovima itd.).
• Moguće je prakticirati samo nekontaktne sportove, npr. Plivanje.
• Redovito provoditi preventivno zbrinjavanje zuba.
• Pacijenti su cijepljeni protiv virusnog hepatitisa B i A.
• Operativne intervencije, ekstrakcija zuba, preventivna cijepljenja i sve intramuskularne injekcije izvode se samo nakon odgovarajućeg liječenja supstitucijom.
• NSAID se mogu koristiti prema strogim indikacijama, samo u prisutnosti hemofilne artropatije i pogoršanja kroničnog sinovitisa. Potrebno je izbjeći uporabu dezagregata i antikoagulanata.
• Prije operacije i kada je liječenje neučinkovito, pacijenti se pregledavaju zbog prisutnosti inhibitora za VIII ili IX faktore.
• Dvaput godišnje, pacijenti su identificirani markerima virusnog hepatitisa B i C i HIV-om te također obavljaju biokemijski test krvi uz proučavanje uzoraka jetre.
• Jednom godišnje pacijenti su prošli liječnički pregled.
• Invalidnost djetinjstva formalizirana je.

Procijenjena potreba za jednom pacijentom s hemofilijom u faktoru deficita zgrušavanja krvi u godini smatra se jednakom 30 000 ME. Postoji i izračunavanja trebaju antihemophilic pripravaka, ovisno o populaciji: 2 ME faktor po stanovniku godišnje ili 8500 doze faktora zgrušavanja krvi VIII (krioprecipitatu) po 1 milijun stanovnika godišnje.

Komplikacije hemostatske terapije i njihova prevencija hemofilije. Pacijenata s hemofilijom teške više infuzije faktora VIII se koncentrira na njega se može proizvesti protutijela za neutralizaciju (otkriven u 10-20% slučajeva), što se odražava u niskim aktivnost faktora VIII u krvi, unatoč svojim velikim supstitucije doze. Slični inhibitorni čimbenici mogu se proizvesti protiv IX faktora koagulacije u teškim hemofilijama B.

Prisutnost inhibitora treba preuzeti u onih pacijenata kod kojih supstitucijska terapija ne proizvodi hemostatski učinak, a razina injektiranog faktora u krvi i dalje je niska. Titar inhibitora u krvi indirektno se određuje na osnovi što 1 inhibitor / kg jedinica neutralizira 1% čimbenik zgrušavanja. Dijagnoza inhibitornog oblika hemofilije potvrđena je u odsutnosti skraćivanja vremena rekalkekcije plazme bolesnika u koju je dodana plazma zdrave osobe.

Za prevenciju inhibirajućih oblika hemofilije koriste se različiti režimi liječenja: terapija s visokim dozama s koncentratima faktora VIII u kombinaciji s imunosupresijom, upotrebom medija ili niskih doza.

Rizik infekcije kod bolesnika s hepatitisom B ili HIV-om. Najsigurniji su pročišćeni monoklonsko-rekombinantni faktor VIII koncentrata; Najopasniji je krioprecipitat, koji se priprema iz mješavine stotina plazma (do 2000) donatora. Sljedeći simptomi karakteristični su za AIDS kod djece: hepatosplenomegalija, limfadenopatija, zaostajanje u tjelesnoj težini, groznica; neobjašnjena intersticijska upala pluća; trajne bakterijske infekcije (otitis media, meningitis, sepsa); pneumocistis, rjeđe infekcija citomegalovirusom, toksoplazmoza, kandidijaza; neobjašnjivi progresivni neurološki simptomi; autoimune trombocitopenije, neutropenije, anemije.

Imunokompleks i autoimune komplikacije. S dugoročnom visokom dozom nadomjesne terapije s antihemofilnim lijekovima mogu se razviti reumatoidni artritis, glomerulonefritis, amiloidna doza i drugi patogeni.

Izoimune komplikacije. Rizik od hemolize nastaje kada hemofilija s A (P), B (III), AB (IV) pacijentom ubrizgava se krvni ugrušak krioprecipitata koji se dobiva iz plazme stotina donora.

Indikacije za hitnu hospitalizaciju: krvarenje iz usne šupljine (ugriza jezika, suzenje frenuluma, vađenje zuba); hematomi u glavi, vratu i usnoj šupljini; glavobolja povezana s traumom i povećanjem dinamike; veliki hematomi koljena i drugih velikih zglobova; sumnja retroperitonealnog hematoma; gastrointestinalno krvarenje.

Prevencija krvarenja u bolesnika s hemofilijom: pravodobno provođenje odgovarajuće hemostatske terapije; prevencija ozljeda, uz dovoljan fizički napor; sprečavanje zaraznih bolesti; davanje lijekova oralno ili intravenozno; isključene su intramuskularne injekcije (podnožne injekcije dozvoljene su do 2 ml); uvođenje gama globulina pod zaštitom antihemofilnog globulina; isključenje acetilsalicilne kiseline; zamjenjujući ga paracetamolom; sanitizacija zuba i jačanje zubnog mesa.

Prognoza za hemofiliju je nepovoljna u slučaju spinalnog ili bubrežnog krvarenja s blokiranjem mokraćnog trakta i razvojem akutnog zatajenja bubrega te je upitna - s krvarenjem u mozgu.

Opseg rehabilitacije: puni dijeta, vitaminizirana; režim s opravdanim ograničenjima tjelesnog napora; prevencija ozljeda; oslobođenje od pouke tjelesnog odgoja i rada; sanacija žarišta kronične infekcije i pravovremenog zbrinjavanja zuba; isključivanje cijepljenja i unos acetilsalicilne kiseline; s hemarthrosis - kirurški i fizioterapeutski tretman; terapeutska tjelovježba, masaža i sve vrste rehabilitacije hardvera; podučavanje roditelja metode hitne intravenske primjene hemostatičkih lijekova u traumi i ranom hemoragijskom sindromu; liječenje sanatorija; optimizacija kvalitete života, obiteljska psihoterapija i vođenje karijere.

Promatranje ambulanta. Zajedno ga provode hematolozi specijaliziranog centra i pedijatara općine. Dijete je pušteno iz cijepljenja i tjelesnog odgoja u školi zbog opasnosti od ozljeda. Istodobno se pokazalo fizičko naprezanje pacijentu s hemofilijom, jer to povećava razinu faktora VIII. Nutricionizam bolesnog djeteta ne razlikuje se od zdrave djece. Prikazane su iz ljekovitog bilja juha oregana i jarada opijanja (lagohilus). Za prehlade, ne trebate propisivati aspirin ili indometacin (acetomifen je poželjan). Banke su kontraindicirane, jer mogu izazvati pojavu plućnog krvarenja.

[1], [2], [3], [4]