Kako se liječi juvenilni ankilozirajući spondilitis?

Nefarmakološke metode liječenja juvenilnog ankilozantnog spondilitisa

U liječenju juvenilnog ankilozantnog spondilitisa poseban naglasak treba staviti na podučavanje pacijenta racionalnom režimu, razvijanje ispravnog funkcionalnog stereotipa i pažljivo osmišljen skup terapijskih vježbi (LFK) usmjerenih na ograničavanje statičkih opterećenja, održavanje ispravnog držanja i održavanje dovoljnog opsega pokreta u zglobovima i kralježnici. Važno je poticati pacijenta na svakodnevno izvođenje tjelesnih vježbi kako bi se spriječila progresivna kifoza. Intenzivna ERT i posebno balneološki postupci, koji često izazivaju egzacerbacije, trebaju se koristiti s oprezom kod pacijenata s JIA koji imaju aktivne (ili subakutne) manifestacije perifernog artritisa i/ili entezitisa. Magnetska laserska terapija može se prilično široko koristiti, posebno u liječenju koksitisa, kao i elektroforeza s 5%-tnim litijevim kloridom, hijaluronidazom (lidazom) i drugim antifibrotičkim sredstvima.

Liječenje juvenilnog ankilozantnog spondilitisa lijekovima

Ciljevi liječenja juvenilnog ankilozantnog spondilitisa:

• suzbijanje upalne i imunološke aktivnosti procesa;
• ublažavanje sistemskih manifestacija i artikularnog sindroma;
• održavanje funkcionalne sposobnosti zglobova;
• sprječavanje ili usporavanje uništavanja zglobova i invaliditeta pacijenta;
• postizanje remisije;
• poboljšanje kvalitete života pacijenata;
• minimiziranje nuspojava liječenja.

Terapijske taktike za juvenilni ankilozirajući spondilitis u osnovi se ne razlikuju mnogo od onih za ankilozirajući spondilitis u odraslih. To uglavnom ovisi o spektru kliničkih manifestacija bolesti u jednoj ili drugoj fazi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAID-i su neophodni u liječenju juvenilnog ankilozantnog spondilitisa kao simptomatska sredstva koja mogu smanjiti, pa čak i potpuno ublažiti manifestacije boli i upale u zglobovima.

Popis NSAID-a odobrenih za upotrebu u pedijatrijskoj praksi vrlo je ograničen, posebno za djecu predškolske dobi, za koju velika većina NSAID-a nisu odobreni lijekovi.

S obzirom na širok raspon nuspojava uzrokovanih NSAID-ima, prednost treba dati novoj klasi nesteroidnih spojeva, tzv. selektivnim COX-2 inhibitorima. Među lijekovima ove klase, samo se nimesulid može koristiti praktički bez dobnih ograničenja; djeci se propisuje u dozi od 5 mg/kg dnevno. Meloxicam je odobren za primjenu samo kod djece starije od 12 godina u dozi od 0,15-0,25 mg/kg dnevno.

Ovi agensi su manje toksični za gastrointestinalni trakt i bubrege s dobrim protuupalnim djelovanjem.

Nimesulid, osim toga, ima antihistaminsko i antibradikininsko djelovanje, služi kao lijek izbora za pacijente s istodobnim alergijskim bolestima i bronhijalnom astmom, a smatra se i najpatogenetski potkrijepljenijim lijekom, budući da je derivat sulfonanilida srodnog sulfasalazinu. Kod pacijenata s visokom aktivnošću bolesti moguće je postupno nakupljanje protuupalnog potencijala selektivnih COX-2 inhibitora tijekom 2-3 tjedna, tj. izražen protuupalni učinak lijekova možda se neće pojaviti tako brzo kao kod primjene indometacina ili visokih doza diklofenaka. Međutim, nakon postizanja terapijskog učinka, protuupalni učinak ovog lijeka gotovo je identičan učinkovitosti diklofenaka. Treba naglasiti da se kod nekih pacijenata s visoko aktivnim juvenilnim ankilozantnim spondilitisom, kao i kod odraslih s ankilozantnim spondilitisom, javlja selektivna učinkovitost indometacina uz nedovoljan odgovor na bilo koji drugi NSAID. Ovi rijetki pacijenti prisiljeni su uzimati indometacin, unatoč najvećoj učestalosti nuspojava koje uzrokuje među svim NSAID-ima.

Indometacin se djeci propisuje u dozi od 2,5 mg/kg tjelesne težine dnevno. Diklofenak se također koristi u sličnoj dozi (2,5-3 mg/kg). Naproksen u dozi od 10-15 mg/kg (kratkotrajno za suzbijanje aktivnosti - 20 mg/kg) ili piroksikam (0,3-0,6 mg/kg kod djece starije od 12 godina) mogu se uspješno koristiti, međutim, ne zaboravljajući na visoku gastrointestinalnu toksičnost potonjeg. Drugi NSAID-i za JIA, u pravilu, nisu učinkoviti.

Opće preporuke za trajanje primjene NSAID-a kod JIA usmjerene su na održavanje znakova aktivnosti bolesti, prvenstveno artikularnog sindroma. Nakon što se znakovi aktivnosti ublaže, liječenje NSAID-ima treba nastaviti 1,5-2 mjeseca.

Osnovno protuupalno liječenje juvenilnog ankilozantnog spondilitisa

Indikacije za primjenu lijekova koji modificiraju tijek bolesti (osnovnih) su perzistentna aktivnost bolesti s perifernim artritisom, entezitisom i uveitisom. Preporučljivo je i patogenetski opravdano koristiti sulfasalazin kao osnovni lijek u dozi od 30-50 mg/kg dnevno (ukupno ne više od 2 g dnevno).

Kako bi se spriječile ozbiljne nuspojave koje se mogu pojaviti u malog udjela bolesnika s individualnim metaboličkim karakteristikama (tip spore acetilacije), puna dnevna terapijska doza postiže se postupno, tijekom 1,5-3 tjedna, počevši s 0,25 g/dan pod kontrolom općeg stanja i analize periferne krvi. Sulfasalazin treba izbjegavati u bolesnika s IgA nefropatijom, jer može pogoršati težinu urinarnog sindroma.

^{Posljednjih godina metotreksat u dozi od 10 mg/m2} tjedno koristi se kao osnovni lijek za juvenilni ankilozantni spondilitis, a kod nekih pacijenata opravdana je primjena kombinacije sulfasalazina i metotreksata. Metotreksat se propisuje oralno ili intramuskularno (supkutano) određenog dana u tjednu, pri čemu parenteralni put primjene karakterizira bolja podnošljivost i veća učinkovitost zbog bolje bioraspoloživosti u usporedbi s oralnim putem primjene. Metotreksat se propisuje u slučajevima perzistentne kliničke i laboratorijske aktivnosti otporne na liječenje, posebno u kombinaciji s erozivnim artritisom malih zglobova stopala, rekurentnim uveitisom i kod pacijenata s IgA nefropatijom. Folna kiselina se također koristi za poboljšanje podnošljivosti metotreksata. Na dan primjene preporučljivo je otkazati NSAID-e (posebno diklofenak) ili smanjiti dozu.

U značajnog udjela pacijenata s juvenilnim ankilozirajućim spondilitisom, bazično liječenje se ne koristi ili zbog loše tolerancije sulfasalazina i nemogućnosti uzimanja metotreksata (na primjer, uz istodobna žarišta infekcije, česte virusne bolesti, erozivni gastroduodenitis), ili zbog nedostatka kliničkih indikacija za propisivanje bazičnih sredstava. Naše iskustvo, u skladu s mišljenjem većine drugih istraživača, pokazuje da su bazični lijekovi neučinkoviti kod izoliranih spinalnih lezija (tzv. središnji oblik juvenilnog ankilozantnog spondilitisa).

Liječenje juvenilnog ankilozantnog spondilitisa glukokortikoidima

Ponekad je potrebno propisati kortikosteroide u dozi od 0,2-0,5 mg/kg dnevno kao ekvivalent visokih doza NSAID-a. Primjena kortikosteroida opravdana je kod pacijenata s dugotrajnom perzistentnom visokom aktivnošću bolesti s izraženim stabilnim pomacima parametara humoralnog imuniteta, kao i kod razvoja sistemskih manifestacija poput nefropatije ili uveitisa povezanih s IgA, pod uvjetom da je primjena NSAID-a u adekvatnim dozama neučinkovita. Kod pacijenata s predominantnim simptomima aksijalnog oštećenja skeleta, posebno s jakom upalnom boli i ukočenošću u kralježnici, smanjenjem respiratorne ekskurzije, učinkovita je trodnevna pulsna terapija metilprednizolonom 15 mg/kg (i kao jednokratni ciklus i programski, na primjer, tromjesečno).

Od velike je važnosti izvedba intraartikularnih injekcija, kao i uvođenje kortikosteroida u mjesta najizraženijeg entezitisa i tenosinovitisa. Za intraartikularne injekcije koriste se kortikosteroidi s produljenim oslobađanjem: pripravci betametazona, triamcinolon, a rjeđe metilprednizolon. U europskim zemljama i Sjevernoj Americi, u pedijatrijskoj praksi, za intraartikularne injekcije koristi se gotovo isključivo triamcinolon heksacetonid, koji je u kontroliranim studijama više puta dokazao svoju prednost u odnosu na druge lijekove.

Liječenje juvenilnog ankilozantnog spondilitisa lijekovima protiv citokina

Kontinuirana potraga za učinkovitim sredstvima patogenetskog liječenja reumatskih bolesti dovela je posljednjih godina do uvođenja anticitokinskih lijekova u kliničku praksu, prvenstveno blokatora faktora tumorske nekroze (TNF-a). Infliksimab, koji je monoklonsko antitijelo protiv TNF-a, i etanercept (topljivi TNF-a receptor). Uspješno su korišteni u najtežim slučajevima seronegativnog spondiloartritisa u odraslih; lijekovi su vrlo učinkoviti kod visoko aktivnog spondiloartritisa u djece. Mogućnost aktivne upotrebe ovih lijekova ograničena je dobnim ograničenjima, budući da nisu registrirani za upotrebu kod djece i mogu se propisivati samo u posebnim kliničkim situacijama kako bi se prevladala refraktornost na lijekove u odsutnosti kontraindikacija (žarišta kronične infekcije, tuberkulozna infekcija, rizik od neoplazmi itd.). Dugogodišnje iskustvo u primjeni infliksimaba kod spondiloartritisa u odraslih pokazalo je mogućnost stabilnog smanjenja aktivnosti bolesti i poboljšane prognoze. Infliksimab se primjenjuje u prosječnoj dozi od 5 mg/kg intravenski dripom u razmacima od 2 tjedna, 4 tjedna (između druge i treće infuzije) te zatim svakih 8 tjedana. Kontraindikacije za primjenu infliksimaba su neliječena infektivna žarišta, posebno tuberkulozna infekcija.

Primjena racionalnih režima liječenja pacijenata s juvenilnim ankilozantnim spondilitisom, njegova pravovremena korekcija u slučaju neučinkovitosti ili pojave novih simptoma omogućuje postizanje kontrole nad aktivnošću patološkog procesa kod velike većine pacijenata i značajno poboljšanje prognoze.

Evaluacija učinkovitosti liječenja juvenilnog ankilozantnog spondilitisa

U kliničkoj praksi, kriteriji za učinkovitost liječenja su smanjenje učestalosti i težine relapsa perifernog artritisa i entezitisa, smanjenje laboratorijske aktivnosti i poboljšanje funkcionalnog kapaciteta postignuto kao rezultat korištenja lijekova. Učinak korištenja NSAID-a, kortikosteroida (oralnih i intraartikularnih) i bioloških sredstava javlja se u kratkom vremenu - obično unutar prvih nekoliko dana. Nasuprot tome, učinak osnovnih lijekova koji modificiraju tijek bolesti može se očekivati najranije nakon 2-3 mjeseca korištenja, s postupnim povećanjem učinkovitosti kako se lijek akumulira tijekom dugotrajne upotrebe.

U znanstvenim istraživanjima i kliničkim ispitivanjima koriste se posebne metode za procjenu učinkovitosti liječenja. Kod odraslih s AS-om koristi se kombinirani BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), koji procjenjuje pet kliničkih pokazatelja na temelju upitnika pacijenta pomoću 100-milimetarske vizualne analogne skale BASDAI: bol u kralježnici, bol u zglobovima, trajanje i jačina boli u kralježnici, umor i stupanj nelagode koji se javlja tijekom palpacije bilo kojeg područja. BASDAI indeks se ne koristi za procjenu učinkovitosti liječenja kod djece zbog nedostatka validacije, kao ni posebnih verzija upitnika. U pedijatrijskoj praksi, u tu svrhu kod JIA može se koristiti metoda razvijena posljednjih godina za JIA. Prema ovoj metodi procjenjuje se šest pokazatelja:

• broj „aktivnih“ zglobova (uzima se u obzir 75 zglobova);
• broj zglobova s ograničenom funkcijom ( uzima se u obzir 75 zglobova);
• SE i/ili C-reaktivni protein;
• ukupna procjena aktivnosti bolesti prema liječniku (VAS);
• procjena općeg blagostanja prema pacijentu ili njegovim roditeljima (VAS);
• procjena funkcionalnog kapaciteta pomoću Upitnika za procjenu zdravlja djece (CHAQ).

Dinamika navedenih pokazatelja tijekom procesa liječenja daje osnovu za procjenu stupnja učinkovitosti: 30% poboljšanja pokazatelja omogućuje nam da učinak smatramo umjereno pozitivnim, 50% - dobrim; 70% - vrlo dobrim.

Komplikacije i nuspojave liječenja juvenilnog ankilozantnog spondilitisa

Raspon nuspojava liječenja lijekovima varira i ovisi o farmakološkoj skupini, kao i o specifičnom lijeku koji se koristi.

Spektar nuspojava NSAID-a uključuje sljedeće, navedene po redoslijedu prioriteta:

• gastropatija u obliku dispepsije i/ili razvoj oštećenja sluznice gornjeg gastrointestinalnog trakta uzrokovanog NSAID-ima, najkarakterističnije za indometacin, acetilsalicilnu kiselinu, piroksikam, diklofenak;
• hepatotoksičnost, koja je moguća uz upotrebu bilo kojeg NSAID-a, najčešće diklofenaka;
• nefrotoksičnost, koja se javlja kod upotrebe bilo kojeg NSAID-a, uključujući selektivne COX-2 inhibitore;
• mijelotoksičnost karakteristična za fenilbutazon, indometacin;
• nuspojave središnjeg živčanog sustava uočene pri primjeni acetilsalicilne kiseline, indometacina, a ponekad i ibuprofena;
• povećana hondrodestrukcija, karakteristična za indometacin.

Najvažnije nuspojave sulfasalazina i metotreksata su potencijalna hepatotoksičnost, kao i idiosinkratične nuspojave karakteristične za cijelu skupinu antimetabolita, koje ovise o individualnim karakteristikama pojedinog pacijenta. Pri primjeni metotreksata javljaju se dispeptičke reakcije čija se učestalost povećava s povećanjem trajanja primjene lijeka.

Primjena bioloških lijekova, posebno modernih TNF-a blokatora, povezana je s visokim rizikom od razvoja oportunističkih infekcija, kao i hipotetskim rizikom od povećanja učestalosti neoplazmi.

Strogo pridržavanje preporuka za indikacije i doziranje lijekova, kao i praćenje nuspojava, pomaže u sprječavanju razvoja komplikacija i značajnog dijela neželjenih reakcija.

Pogreške i neopravdana imenovanja

Najčešće pogreške u liječenju juvenilnog ankilozantnog spondilitisa odnose se na neopravdano propisivanje glukokortikosteroida s razvojem egzogenog hiperkorticizma (najčešće u situacijama kada se dijagnoza pogrešno tumači kao juvenilni reumatoidni artritis). Ponekad se osnovni lijekovi neopravdano koriste u slučaju prekomjerne dijagnoze spondiloartritisa u bolesnika s perifernim artritisom i nereumatskom patologijom kralježnice. Izolirano oštećenje aksijalnog skeleta kod pouzdanog juvenilnog ankilozantnog spondilitisa također nije dovoljna osnova za osnovno liječenje, budući da je glavna točka primjene patogenetskog djelovanja ovih lijekova periferni artritis i entezitis. Ozbiljne posljedice mogu nastati primjenom aktivne fizioterapije i balneoterapije u bolesnika s "aktivnim" sindromom perifernih zglobova i entezitisom. Podcjenjivanje komorbidnih infekcija prije početka imunosupresivnog liječenja metotreksatom i biološkim sredstvima može rezultirati potencijalno opasnim komplikacijama.

Kirurške metode liječenja juvenilnog ankilozantnog spondilitisa

Prema općeprihvaćenom mišljenju, juvenilni početak spondiloartritisa određuje nepovoljnu prognozu u pogledu destruktivnog oštećenja zglobova, posebno zglobova kuka. U tom smislu, 20-25% pacijenata s juvenilnim ankilozirajućim spondilitisom u odrasloj dobi zahtijeva endoprotetiku velikih zglobova.

Kod pedijatrijskih pacijenata s fiksnim kontrakturama zglobova kuka uspješno se mogu primijeniti niskotraumatske kirurške metode liječenja - mioaduktofasciotomija, primjena distrakcijskog sustava, što poboljšava funkciju i odgađa vrijeme endoprotetike.

Prognoza

Prognoza za život i dugoročno očuvanje funkcionalne sposobnosti uglavnom je povoljna. U slučaju dugotrajnog juvenilnog ankilozantnog spondilitisa, u pravilu, već u odrasloj dobi uzrok invaliditeta može biti uništavanje zglobova kuka, što zahtijeva endoprotetiku, ili ankiloza intervertebralnih zglobova vratne kralježnice. Oštećenje oka rijetko ima nepovoljan tijek; aortitis pogoršava prognozu i može biti uzrok smrti, što se događa izuzetno rijetko. Na smrtnost kod juvenilnog ankilozantnog spondilitisa utječe amiloidoza, u tom smislu, pravovremeno i adekvatno liječenje aktivnog upalnog procesa je od posebne važnosti.

Moguće putove evolucije juvenilnog ankilozantnog spondilitisa i njegovu prognozu trebao bi uzeti u obzir dječji reumatolog u profesionalnoj orijentaciji i socijalnoj rehabilitaciji adolescenata. Preporučljivo je s starijim pacijentima i njihovim roditeljima raspraviti problem genetske osnove bolesti kao faktor rizika za buduće potomstvo. Prema literaturi, rizik da će HLA-B27-heterozigotni otac prenijeti bolest na sina nije veći od 5%, a na kćer još manji. Sustavno dugotrajno medicinsko promatranje uz kontrolu laboratorijskih parametara i pravovremenu korekciju liječenja može značajno smanjiti rizik od komplikacija juvenilnog ankilozantnog spondilitisa i poboljšati prognozu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]