Kancerogeneza: teorije i faze

Sada je utvrđeno da je rak, ili maligni tumor, bolest genetskog aparata stanice, koju karakteriziraju dugotrajni kronični patološki procesi, ili, jednostavnije rečeno, karcinogeneza, koji se u tijelu razvijaju desetljećima. Zastarjele ideje o prolaznosti tumorskog procesa ustupile su mjesto modernijim teorijama.

Proces transformacije normalne stanice u tumorsku stanicu uzrokovan je nakupljanjem mutacija uzrokovanih oštećenjima u genomu. Pojava tih oštećenja nastaje kao posljedica endogenih uzroka, poput pogrešaka u replikaciji, kemijske nestabilnosti baza DNA i njihove modifikacije pod utjecajem slobodnih radikala, te pod utjecajem vanjskih uzročnih čimbenika kemijske i fizičke prirode.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teorije karcinogeneze

Proučavanje mehanizama transformacije tumorskih stanica ima dugu povijest. Do danas je predloženo mnogo koncepata koji objašnjavaju karcinogenezu i mehanizme kojima se normalna stanica transformira u stanicu raka. Većina tih teorija ima samo povijesni interes ili su dio univerzalne teorije karcinogeneze koju trenutno prihvaća većina patologa - teorije onkogena. Onkogena teorija karcinogeneze omogućila je bliže razumijevanju zašto različiti etiološki čimbenici uzrokuju jednu bolest u biti. Bila je to prva ujedinjena teorija o podrijetlu tumora koja je uključivala dostignuća u području kemijske, radijacijske i virusne karcinogeneze.

Osnovne principe onkogene teorije formulirali su početkom 1970-ih R. Huebner i G. Todaro, koji su pretpostavili da genetski aparat svake normalne stanice sadrži gene čija prerana aktivacija ili disfunkcija može uzrokovati da normalna stanica postane kancerogena.

Tijekom proteklih deset godina, onkogena teorija karcinogeneze i raka dobila je svoj moderni oblik i može se svesti na nekoliko temeljnih postulata:

• onkogeni - geni koji se aktiviraju u tumorima, uzrokujući povećanu proliferaciju i reprodukciju te suzbijanje stanične smrti; onkogeni pokazuju transformirajuća svojstva u eksperimentima transfekcije;
• nemutirani onkogeni djeluju u ključnim fazama procesa proliferacije, diferencijacije i programirane stanične smrti, a pod kontrolom su tjelesnih signalnih sustava;
• genetska oštećenja (mutacije) u onkogenima dovode do oslobađanja stanice od vanjskih regulatornih utjecaja, što je u osnovi njezine nekontrolirane diobe;
• Mutacija u jednom onkogenu gotovo je uvijek kompenzirana, pa proces maligne transformacije zahtijeva kombinirane poremećaje u nekoliko onkogena.

Kancerogeneza ima i drugu stranu problema, koja se tiče mehanizama inhibicije maligne transformacije i povezana je s funkcijom tzv. antionkogena (supresorskih gena), koji normalno imaju inaktivirajući učinak na proliferaciju i pogoduju indukciji apoptoze. Antionkogeni su sposobni izazvati reverziju malignog fenotipa u transfekcijskim eksperimentima. Gotovo svaki tumor sadrži mutacije u antionkogenima u obliku delecija i mikromutacija, a inaktivirajuća oštećenja supresorskih gena javljaju se mnogo češće nego aktivirajuće mutacije u onkogenima.

Kancerogeneza uključuje molekularno-genetske promjene koje obuhvaćaju sljedeće tri glavne komponente: aktivirajuće mutacije u onkogenima, inaktivirajuće mutacije u antikogenima i genetsku nestabilnost.

Općenito, karcinogeneza se na suvremenoj razini smatra posljedicom poremećaja normalne stanične homeostaze, izražene u gubitku kontrole nad reprodukcijom i u jačanju mehanizama stanične obrane od djelovanja signala apoptoze, tj. programirane stanične smrti. Kao rezultat aktivacije onkogena i gašenja funkcije gena supresora, stanica raka stječe neobična svojstva, koja se očituju u imortalizaciji (besmrtnosti) i sposobnosti prevladavanja tzv. replikativnog starenja. Mutacijski poremećaji u stanici raka odnose se na skupine gena odgovornih za kontrolu proliferacije, apoptoze, angiogeneze, adhezije, transmembranskih signala, reparacije DNA i stabilnosti genoma.

Koje su faze karcinogeneze?

Kancerogeneza, odnosno razvoj raka, odvija se u nekoliko faza.

Stadij I karcinogeneze - stadij transformacije (inicijacije) - proces je pretvaranja normalne stanice u tumorsku (kancerogenu) stanicu. Transformacija je rezultat interakcije normalne stanice s transformirajućim agensom (kancerogenom). Tijekom stadija I karcinogeneze dolazi do nepovratnih poremećaja u genotipu normalne stanice, uslijed čega ona prelazi u stanje predisponirano za transformaciju (latentna stanica). Tijekom stadija inicijacije, kancerogen ili njegov aktivni metabolit interagira s nukleinskim kiselinama (DNK i RNA) i proteinima. Oštećenje stanice može biti genetske ili epigenetske prirode. Genetske promjene podrazumijevaju bilo kakve modifikacije u sekvencama DNK ili broju kromosoma. To uključuje oštećenje ili reorganizaciju primarne strukture DNK (na primjer, genske mutacije ili kromosomske aberacije) ili promjene u broju kopija gena ili integritetu kromosoma.

Stadij II karcinogeneze je faza aktivacije ili promocije, čija je bit proliferacija transformirane stanice, stvaranje klona stanica raka i tumora. Ova faza karcinogeneze, za razliku od faze inicijacije, je reverzibilna, barem u ranoj fazi neoplastičnog procesa. Tijekom promocije, inicirana stanica stječe fenotipska svojstva transformirane stanice kao rezultat promijenjene ekspresije gena (epigenetski mehanizam). Pojava stanice raka u tijelu ne dovodi nužno do razvoja tumorske bolesti i smrti organizma. Za indukciju tumora nužno je dugotrajno i relativno kontinuirano izlaganje promotoru.

Promotori imaju različite učinke na stanice. Utječu na stanje staničnih membrana koje imaju specifične receptore za promotore, posebno aktiviraju membransku protein kinazu, utječu na diferencijaciju stanica i blokiraju međustanične veze.

Rastući tumor nije smrznuta, stacionarna formacija s nepromjenjivim svojstvima. U procesu rasta, njegova se svojstva stalno mijenjaju: neke se značajke gube, neke se pojavljuju. Ova evolucija svojstava tumora naziva se "progresija tumora". Progresija je treća faza rasta tumora. Konačno, četvrta faza je ishod tumorskog procesa.

Kancerogeneza ne uzrokuje samo trajne promjene u staničnom genotipu, već ima i niz učinaka na razini tkiva, organa i organizma, stvarajući u nekim slučajevima uvjete koji potiču preživljavanje transformirane stanice, kao i naknadni rast i napredovanje neoplazmi. Prema nekim znanstvenicima, ta stanja nastaju kao rezultat dubokih disfunkcija neuroendokrinog i imunološkog sustava. Neke od tih promjena mogu varirati ovisno o karakteristikama kancerogenih agensa, što može biti posljedica, posebno, razlika u njihovim farmakološkim svojstvima. Najčešće reakcije na kancerogenezu, bitne za nastanak i razvoj tumora, su promjene u razini i omjeru biogenih amina u središnjem živčanom sustavu, posebno u hipotalamusu, koje utječu, između ostalog, na hormonski posredovano povećanje stanične proliferacije, kao i na poremećaje u metabolizmu ugljikohidrata i lipida te promjene u funkciji različitih dijelova imunološkog sustava.