Kolestaza - patogeneza

Patogeneza kolestaze kod mehaničke opstrukcije kamenom ili strikturom kanala je očita. Lijekovi, hormoni, sepsa uzrokuju oštećenje citoskeleta i membrane hepatocita.

Kao što je poznato, proces stvaranja žuči uključuje sljedeće energetski ovisne transportne procese:

• hvatanje žučnih komponenti (žučnih kiselina, organskih i anorganskih iona) hepatocitima;
• njihov prijenos kroz sinusoidnu membranu u hepatocite;
• izlučivanje kroz kanalikularnu membranu u žučnu kapilaru.

Prijenos žučnih komponenti ovisi o normalnom funkcioniranju posebnih transportnih proteina sinusoidnih i kanalikularnih membrana.

Razvoj intrahepatične kolestaze temelji se na poremećajima u transportnim mehanizmima:

• poremećaj sinteze transportnih proteina ili njihove funkcije pod utjecajem etioloških čimbenika;
• poremećena propusnost membrana hepatocita i žučnih kanala;
• kršenje integriteta tubula.

Kod ekstrahepatične kolestaze vodeća uloga pripada poremećaju odljeva žuči i povećanom tlaku u žučnim kanalima.

Kao rezultat tih procesa dolazi do kolestaze i komponente žuči mogu ući u krv u višku.

Promjene u fluidnosti membrane i aktivnosti Na ⁺, K ⁺ -ATPaze mogu biti popraćene razvojem kolestaze. Etinil estradiol smanjuje fluidnost sinusoidnih plazma membrana. U eksperimentu na štakorima, učinak etinilestradiola može se spriječiti uvođenjem S-adenozilmetionina, donora metilne skupine koji utječe na fluidnost membrane. Endotoksin Escherichia coli inhibira aktivnost Na⁺, K ⁺ -ATPaze, očito djelujući slično etinilestradiolu.

Integritet kanalikularne membrane može biti ugrožen oštećenjem mikrofilamenata (odgovornih za tonus i kontrakciju kanalića) ili čvrstih spojeva. Kolestaza pod utjecajem faloidina uzrokovana je depolimerizacijom aktinskih mikrofilamenata. Klorpromazin također utječe na polimerizaciju aktina. Citokalazin B i androgeni imaju štetan učinak na mikrofilamente, smanjujući kontraktilnost kanalića. Ruptura čvrstih spojeva (pod utjecajem estrogena i faloidina) dovodi do nestanka razdjelne barijere između hepatocita i izravnog ulaska velikih molekula iz krvotoka u kanalikule, regurgitacije otopljenih žučnih tvari u krv. Treba napomenuti da isti agens može utjecati na nekoliko mehanizama stvaranja žuči.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mogući stanični mehanizmi kolestaze

Sastav lipida/fluidnost membrane	Oni se mijenjaju
Na +, K + -ATPaza/drugi transportni proteini	Inhibirano
Citoskelet	Urušava se
Integritet tubula (membrana, čvrsti spojevi)	Krši se

Vezikularni transport ovisi o mikrotubulama, čiji integritet mogu poremetiti kolhicin i klorpromazin. Neadekvatno izlučivanje žučnih kiselina u tubule ili curenje iz tubula remeti protok žuči ovisan o žučnoj kiselini. To je također olakšano poremećajem enterohepatičke cirkulacije žučnih kiselina. Ciklosporin A inhibira ATP-ovisan transportni protein za žučne kiseline u kanalikularnoj membrani.

Promjene u protoku žuči opažaju se kod oštećenja kanala uzrokovanih upalom, uništavanjem epitela, ali te su promjene sekundarne, a ne primarne. Uloga poremećaja u regulatoru transmembranske vodljivosti epitelnih stanica kanala kod cistične fibroze zahtijeva daljnja istraživanja. Kod primarnog sklerozirajućeg kolangitisa, genske mutacije se opažaju ne češće nego u kontrolnoj skupini.

Neke žučne kiseline koje se nakupljaju u kolestazi mogu oštetiti stanice i povećati kolestazu. Primjena manje toksičnih žučnih kiselina (tauroursodeoksikolna kiselina) ima zaštitni učinak. Kada su hepatociti štakora izloženi hidrofobnim žučnim kiselinama (taurohenodeoksikolna kiselina), opaža se stvaranje slobodnih radikala kisika u mitohondrijima. Oštećenje hepatocita smanjuje se pomicanjem kanalikularnih transportnih proteina za žučne kiseline na bazolateralnu membranu, što rezultira promjenom polariteta hepatocita i smjera transporta žučnih kiselina, te sprječavanjem nakupljanja žučnih kiselina u citoplazmi.

Patomorfologija kolestaze

Neke promjene su izravno uzrokovane kolestazom i ovise o njezinom trajanju. Morfološke promjene koje karakteriziraju određene bolesti praćene kolestazom dane su u odgovarajućim poglavljima.

Makroskopski, jetra u kolestazi je povećana, zelene boje, sa zaobljenim rubom. U kasnijim fazama, na površini su vidljivi čvorovi.

Svjetlosna mikroskopija otkriva izraženu stazu bilirubina u hepatocitima, Kupfferovim stanicama i tubulima zone 3. Može se otkriti "pernata" distrofija hepatocita (očito uzrokovana nakupljanjem žučnih kiselina), pjenaste stanice okružene nakupinama mononuklearnih stanica. Nekroza, regeneracija i nodularna hiperplazija hepatocita minimalno su izražene.

U portalnim traktima zone 1 detektirana je proliferacija duktula zbog mitogenog učinka žučnih kiselina. Hepatociti se transformiraju u stanice žučnih vodova i tvore bazalnu membranu. Reapsorpcija žučnih komponenti stanicama vodova može biti popraćena stvaranjem mikrolita.

U slučaju začepljenja žučnih vodova, promjene u hepatocitima se razvijaju vrlo brzo. Znakovi kolestaze otkrivaju se nakon 36 sati. U početku se opaža proliferacija žučnih vodova, kasnije se razvija fibroza portalnih puteva. Nakon otprilike 2 tjedna stupanj promjena u jetri više ne ovisi o trajanju kolestaze. Žučna jezera odgovaraju rupturama interlobularnih žučnih vodova.

Kod ascendentnog bakterijskog kolangitisa, nakupine polimorfonuklearnih leukocita nalaze se u žučnim kanalima i sinusoidima.

Fibroza se razvija u zoni 1. Kada se kolestaza povuče, fibroza prolazi kroz obrnuti razvoj. Kada se fibroza u zoni 1 proširi i područja fibroze u susjednim zonama se spoje, zona 3 se nalazi u prstenu vezivnog tkiva. Odnos između jetrenih i portalnih vena se ne mijenja u ranim fazama bolesti, ali je poremećen kod bilijarne ciroze. Nastavak periduktalne fibroze može dovesti do nepovratnog nestanka žučnih vodova.

Edem i upala zone 1 povezani su s žučno-limfatičkim refluksom i stvaranjem leukotriena. Ovdje se mogu stvoriti i Malloryjeva tjelešca. Protein koji veže bakar detektira se u periportalnim hepatocitima kada se oboji orceinom.

Antigeni HLA klase I normalno se eksprimiraju na hepatocitima. Izvješća o ekspresiji antigena HLA klase II na hepatocitima su kontradiktorna. Ovi antigeni su odsutni na površini hepatocita u zdrave djece, ali su otkriveni u nekih pacijenata s primarnim sklerozirajućim kolangitisom i autoimunom bolešću jetre.

Kod produljene kolestaze razvija se bilijarna ciroza. Polja vlaknastog tkiva u portalnim zonama spajaju se, što dovodi do smanjenja veličine lobula. Mostna fibroza povezuje portalne trakte i središnja područja, razvija se nodularna regeneracija hepatocita. Kod bilijarne opstrukcije rijetko se razvija prava ciroza. Kod potpune kompresije zajedničkog žučnog voda kancerogenim tumorom glave gušterače, pacijenti umiru prije nego što se razvije nodularna regeneracija. Bilijarna ciroza povezana s djelomičnom bilijarnom opstrukcijom razvija se strikturama žučnih vodova i primarnim sklerozirajućim kolangitisom.

Kod bilijarne ciroze jetra je veća i intenzivnije zelene boje nego kod drugih vrsta ciroze. Čvorići na površini jetre su jasno definirani (nisu izjedeni moljcima). Kako se kolestaza povlači, portalna fibroza i nakupine žuči polako nestaju.

Elektronski mikroskopske promjene u žučnim kanalima su nespecifične i uključuju dilataciju, edem, zadebljanje i zakrivljenost te gubitak mikrovila. Opaža se vakuolizacija Golgijevog aparata, hipertrofija endoplazmatskog retikuluma i proliferacija lizosoma koji sadrže bakar u kombinaciji s proteinima. Vezikule oko kanalića koji sadrže žuč daju hepatocitima "perjast" izgled pod svjetlosnom mikroskopijom.

Sve gore navedene promjene su nespecifične i ne ovise o etiologiji kolestaze.

Promjene u drugim organima kod kolestaze

Slezena je povećana i otvrdnuta zbog hiperplazije retikuloendotelnog sustava i povećanja broja mononuklearnih stanica. Portalna hipertenzija razvija se u kasnoj fazi ciroze jetre.

Sadržaj crijeva je voluminozan i ima masni izgled. U slučaju potpune blokade žučnih kanala opaža se promjena boje stolice.

Bubrezi su edematozni i obojeni žuči. U distalnim tubulima i sabirnim kanalićima nalaze se cilindri koji sadrže bilirubin. Cilindri mogu biti obilno infiltrirani stanicama, tubularni epitel je uništen. Izraženi su edem i upalna infiltracija vezivnog tkiva. Stvaranje ožiljaka se ne opaža.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]