Kolestaza: patogeneza

Očigledna je patogeneza kolestaza mehaničke opstrukcije kamena ili stezanja kanala. Lijekovi, hormoni, sepsa uzrokuju oštećenje citoskeleta i membrane hepatocita.

Kao što je poznato, proces formiranja žuha obuhvaća sljedeće hlapljive transportne procese:

• napadaj hepatocita komponenti žuči (žučne kiseline, organski i anorganski ioni);
• prenijeti ih kroz sinusnu membranu u hepatocite;
• Izlučivanje kroz cijevnu membranu u kapilaru žuči.

Prijevoz komponenata žuči ovisi o normalnom funkcioniranju posebnih nosača proteina sinusnih i cjevastih membrana.

U srcu razvoja intrahepatične kolestaze su kršenja transportnih mehanizama:

• kršenje sinteze transportnih proteina ili njihovih funkcija pod utjecajem etioloških čimbenika;
• kršenje propusnosti membrana hepatocita i žučnih kanala;
• kršenje cjevastog integriteta.

Uz extrahepatičnu kolestazu, vodeća uloga pripada kršenju protoka žuči i povećanom pritisku u žučnim kanalima.

Kao posljedica ovih procesa dolazi do kolestaze i komponente žuve mogu prenijeti pretjerano u krv.

Promjene u fluidnosti membrane i aktivnosti Na ⁺, K ⁺ -ATPaze mogu biti popraćene razvojem kolestaza. Ethinyl estradiol smanjuje fluidnost sinusnih plazmanskih membrana. U pokusu na štakorima, djelovanje etinilestradiola može se spriječiti primjenom S-adenozilmetionina, donora metilne skupine, koji utječe na fluidnost membrana. Endotoksin Esherichia coli inhibira aktivnost Na ⁺, K ⁺ -ATPaze, očigledno djelujući kao etinil estradiol.

Integritet cjevaste membrane može biti ugrožen oštećenjem mikrofilamenata (odgovoran za rezanje tonusa i tubula) ili tijesnim spojevima. Kolestaza kada je izložena phalloidin je zbog depolimerizacije actin mikrofilamenta. Klorpromazin također utječe na polimerizaciju aktina. Cytochalasin B i androgeni imaju štetan učinak na mikrofilamente, čime se smanjuje sposobnost kontrakcije tubula. Rupture tijesnih veza (pod utjecajem estrogena i phalloidin) dovodi do nestanka diskrecijskih barijere između hepatocitima i izravna prodiranja velikih molekula krvotoka u tubulima, regurgitacija žučnih otopljene tvari u krvi. Treba napomenuti da isti agens može utjecati na nekoliko mehanizama stvaranja žuči.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Mogući stanični mehanizmi kolestaza

Sastav lipida / fluidnost membrana	Promjena
Na +, K + -ATPaze / drugi transportni proteini	Inhibiran
Citoskelet	Uništen
Integritet tubula (membrana, čvrsto spajanje)	Povrijeđeno

Vesikularni transport ovisi o mikrotubulama čiji integritet može biti poremećen djelovanjem kolhicina i klorpromazina. S neadekvatnim izlučivanjem žučnih kiselina u tubulama ili istjecanjem iz tubula, struja žuči, ovisna o žučnim kiselinama, je poremećena . To također pridonosi kršenju enterohepatičke cirkulacije žučnih kiselina. Ciklosporin A inhibira ATP-ovisni transportni protein za žučne kiseline cjevaste membrane.

Promjene u protoku žuči uočene su u porazu kanala uzrokovanih upalom, uništavanjem epitela, no te su promjene sekundarne, a ne primarne. Uloga poremećaja regulatora transmembranske provodljivosti duktalnih epitelnih stanica u cističnoj fibrozi zahtijeva daljnje proučavanje. Kod primarnog sklerozirajućeg kolangitisa, mutacije gena nisu opažene češće nego u kontrolnoj skupini.

Neke žučne kiseline koje se nakupljaju u kolestazi mogu oštetiti stanice i povećati kolestazu. Unos manje toksičnih žučnih kiselina (taurusodoseoxycholic) ima zaštitni učinak. Izlaganje hepatocitima štakora hidrofobni žučne kiseline (taurohenodezoksiholevoy kiselina), formiranje slobodnih kisikovih radikala u mitohondrijima. Oštećenja hepatocita smanjuje kada se kreće cjevaste transportnih proteina za žučne kiseline u bazolateralnu membranu, čime se mijenja hepatocita polaritet i smjer transporta žučnih kiselina, žučne kiseline spriječiti nakupljanje u citoplazmi.

Pathomorphologic holestasis

Neke promjene uzrokuju izravno kolestaza i ovise o njenom trajanju. Morfološke promjene koje karakteriziraju određene bolesti praćene kolestazom navedene su u relevantnim poglavljima.

Makroskopski se jetra sa kolestazom povećava, zelena, s zaobljenim rubom. U kasnijim stadijima, na površini se vide čvorovi.

U svjetlosnu mikroskopiju ima bilirubinostaz izraženi u hepatocitima, Kupfferovim stanicama i kanalića zone 3 se može detektirati „pernatih” hepatocita distrofiju (uzrokovana. Očigledno nakupljanje žučnih kiselina), pjena stanica okružene klastera stanica s jednom jezgrom. Hepatocita nekroza, regeneracije i nodularni hiperplazije izraženi minimalno.

U portalnim traktima zone 1, proliferacija ductula je otkrivena zbog mitogenog utjecaja žučnih kiselina. Hepatociti se transformiraju u stanice žučnih kanala i tvore bazalnu membranu. Reapsorpcija komponenata žuči stanica kanala može biti praćena formiranjem mikrolita.

S opstrukcijom žučnih kanala, promjene u hepatocitima razvijaju se vrlo brzo. Znakovi kolestaza pojavljuju se nakon 36 sati. U početku se opaža proliferacija žučnih kanala, a kasnije se razvija fibrozna struktura vrata. Otprilike 2 tjedna kasnije, stupanj promjena u jetri više ne ovisi o trajanju kolestaza. Žuta jezera odgovaraju rupture interlobularnih žučnih kanala.

S rastućim bakterijskim kolangitisom otkrivaju se klasteri polimorfonuklearnih leukocita u žučnim kanalima, kao iu sinusoidima.

Fibrosis se razvija u zoni 1. Kod rješavanja kolestaze, fibroza prolazi kroz obrnuti razvoj. Uz širenje fibroze zone 1 i spajanje područja fibroze susjednih zona, zona 3 nalazi se u prstenu vezivnog tkiva. Odnos između jetrene i portalne vene u ranoj fazi bolesti nije se promijenio, a epileptična ciroza je poremećena. Nastavak peružne fibroze može dovesti do nepovratnog nestanka žučnih kanala.

Edem i upala zone 1 povezani su sa žučnim limfnim refluksom i formiranje leukotriena. Malloryove teladi također mogu nastati ovdje. U periportalnim hepatocitima, bojanje s orseinom otkriva protein koji veže bakar.

HLA klasni I antigeni se normalno eksprimiraju na hepatocitima. Izvješća o hepatocitnoj ekspresiji antigena HLA klase II su kontradiktorna. Ti antigeni su odsutni na površini hepatocita u zdrave djece, ali su identificirani u nekih bolesnika s primarnim sklerozirajući kolangitis i autoimune bolesti jetre.

S produljenom holestazom nastaje bilijarna ciroza. Polja vlaknastog tkiva u portalnim zonama se spajaju, što dovodi do smanjenja veličine lobula. Preklapanje fibroze povezuje portalne traktore i središnja područja, razvija se nodularna regeneracija hepatocita. S opstrukcijom žuči, rijetko se stvara pravi ciroza. S potpunom kompresijom zajedničkog žučnog kanala s kanceroznim tumorom glave gušterače, bolesnici umiru prije nego što se razvije nodalna regeneracija. Biliarna ciroza povezana s djelomičnom bilijarnom opstrukcijom formirana je sa stezanjem žučnih kanala i primarnim sklerozirajućim kolangitisom.

S bilijarnom cirozom jetra je veća i zasićena zelena nego kod drugih vrsta ciroze. Noduli na površini jetre jasno su obrisani (nemaju oblik "jesti moljac"). Prilikom rješavanja kolestaze, polagano nestaju fibroza portalnih zona i akumulacija žuči.

Kada elektron mikroskopije promjene u žučnim kanalićima su nespecifični i uključuju ih od pucanja, otekline, zadebljanja i zakrivljenost, gubitak mikrovila. Promatra se vacuolizacija Golgijevog aparata, hipertrofija endoplazmatskog retikuluma, proliferacija lizosoma koji sadrže bakar u kombinaciji s proteinom. Vesikuli oko tubusa koji sadrže žuči daju hepatocitima "pernati" izgled svjetlosnom mikroskopijom.

Sve te promjene su nespecifične i ne ovise o etiologiji kolestaza.

Promjene u drugim organima s kolestazom

Slezina se povećava i zbije zbog hiperplazije retikuloendotelijalnog sustava i povećanja broja mononuklearnih stanica. U kasnoj fazi ciroze, razvija se portalna hipertenzija.

Sadržaj crijeva je opsežan i ima podebljano izgled. Uz potpunu opstrukciju žučnih kanala promatra se diskoloracija izmeta.

Bubrezi su edematični, obojeni žuči. U distalnim tubulama i skupljanju cijevi nalaze se cilindri koji sadrže bilirubin. Cilindri se mogu obilato infiltrirati stanicama, cijevni epitel je uništen. Izraženi edem i upalna infiltracija vezivnog tkiva. Nisu zapažene formiranje ožiljaka.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],