Komplikacije nakon cijepljenja: koliko često se javljaju?

Komplikacije nakon cijepljenja tumače i specijalisti i veliki broj ljudi bez posebnog (a ponekad i medicinskog) znanja, pa se učestalost rjeđih događaja može pouzdano utvrditi samo uz pomoć postlicencnog epidemiološkog nadzora. Moderna cjepiva se evaluiraju u predregistracijskom testiranju na ciljanim skupinama od 20-60 tisuća, što nam omogućuje prepoznavanje komplikacija koje se javljaju s učestalošću od 1:10 000 i češće.

Diljem svijeta postoje skupine protiv cijepljenja. Njihovi argumenti u posljednje vrijeme tiču se moguće veze između cijepljenja i razvoja rijetkih kroničnih bolesti, obično nepoznate etiologije. U pravilu, sve takve optužbe provjeravaju se u velikim populacijskim studijama, o kojima se, nažalost, rijetko piše u našem tisku.

Jasno je da je većina komplikacija povezana s BCG cijepljenjem; malo je vjerojatno da se ozbiljna komplikacija s drugim cjepivima ne bi prijavila i istražila.

Komplikacije nakon cijepljenja su izuzetno rijetke: većina djece ima ili predvidljive reakcije ili interkurentne bolesti - najčešće akutne respiratorne virusne infekcije. Afebrilni napadaji imaju učestalost od 1:70 000 doza DPT-a i 1:200 000 doza cjepiva protiv gastrointestinalnog trakta, alergijski osip i/ili Quinckeov edem - 1:120 000 cijepljenja. Slične podatke navodi i većina drugih autora.

U američkoj studiji (680 000 djece primilo je DPT i 137 500 MMR cjepiva), afebrilne napadaje uopće nisu uočene, a učestalost febrilnih napadaja bila je 4-9% nakon DPT i 2,5-3,5% nakon MMR cijepljenja. Trombocitopenična purpura uočava se s učestalošću od 1:22 300 doza MMR cijepljenja. Meningitis se praktički ne uočava pri primjeni cjepiva protiv zaušnjaka iz soja Jeryl Lynn (1:1 000 000), iz soja LZ - u izoliranim slučajevima.

Statistike smrtnih slučajeva u razdoblju nakon cijepljenja u SSSR-u prije 1992. i kasnije u Rusiji pokazuju da je samo 22% njih povezano s cijepljenjem, u polovici slučajeva - s generaliziranim BCG-itisom kod djece s imunodeficijencijama. Od 16 djece koja su umrla od komplikacija nakon cijepljenja, 3 su imala anafilaktički šok, što je uzrok smrti koji se može spriječiti. Očito je da se dio djece koja su umrla od drugih uzroka mogao spasiti pravilnom dijagnozom; to se prvenstveno odnosi na meningitis i upalu pluća.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Komplikacije za koje nije potvrđeno da su povezane s cjepivom

Razvoj teške bolesti u razdoblju nakon cijepljenja, posebno nepoznate etiologije, često služi kao razlog za okrivljavanje cijepljenja. I premda je takva veza samo privremena, može biti vrlo teško dokazati odsutnost uzročno-posljedične veze. Međutim, posljednjih godina pojavile su se studije koje pokazuju mogućnost dokazivanja odsutnosti takve veze.

Budući da se optužbe najčešće odnose na autoimune bolesti, poznavanje njihove pozadinske učestalosti omogućuje izračunavanje rizika od njihovog razvoja u razdoblju nakon cijepljenja. Takav je rad proveden u Sjedinjenim Državama u vezi s uvođenjem cjepiva Gardasil u Kalendar.

Broj autoimunih bolesti (na 100 000) za koje se očekuje da će se slučajno pojaviti u vezi s masovnim cijepljenjem (0-1-6 mjeseci) adolescentnih djevojčica i mladih žena

Vrijeme nakon očekivane primjene cjepiva	1 dan	1 tjedan	6 tjedana
Konzultacije hitne službe - adolescentkinje
Astma	2.7	18,8	81,3
Alergija	1,5	10.6	45,8
Dijabetes	0,4	2.9	12,8
Hospitalizacija - tinejdžerice
Upalna bolest crijeva	0,2	1.0	4,5
Tireoiditis	0,1	0,9	4.0
Sistemski eritematozni lupus	0,1	0,5	2.0
Multipla skleroza, slušni neuritis	0,0	0,2	1.0
Konzultacije hitne službe - Mlade žene
Astma	3.0	21.2	91,5
Alergija	2,5	17,4	75,3
Dijabetes	0,6	3.9	17,0
Hospitalizacija - mlade žene
Upalna bolest crijeva	0,3	2.0	8,8
Tireoiditis	2.4	16,6	71,8
Sistemski eritematozni lupus	0,3	1,8	7,8
Multipla skleroza, slušni neuritis	0,1	0,7	3.0

Pokazalo se da je 2005. godine, prije početka cijepljenja, broj posjeta adolescentnih djevojčica zbog imunološki povezanih bolesti bio 10,3% svih posjeta, najčešće zbog astme. Posjeti zbog neatopičnih bolesti dosegli su 86 na 100 000, prvenstveno zbog dijabetesa. Pedeset i tri djevojčice i 389 mladih žena hospitalizirane su zbog autoimunih bolesti (na 100 000); najčešća dijagnoza bio je autoimuni tireoiditis; među djevojčicama učestalost hospitalizacije zbog polineuropatije bila je 0,45, multiple skleroze i optičkog neuritisa - 3,7, među mladim ženama 1,81 odnosno 11,75.

Procjenjuje se da bi, ako bi se provelo masovno cijepljenje prema rasporedu 0-1-6 mjeseci s 80%-tnim obuhvatom, značajan broj cijepljenih potražio pomoć za te bolesti kao rezultat jednostavne vremenske podudarnosti. Budući da je rizik od hospitalizacije zbog niza bolesti puno veći za mlade žene nego za adolescentkinje, prednost treba dati cijepljenju (posebno protiv HPV infekcije) u adolescenciji.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Cijepljenje protiv encefalitisa i hripavca

Val panike od straha od encefalitisa 1970-ih smanjio je obuhvat cijepljenjem protiv hripavca, što je dovelo do epidemija u nekoliko zemalja s velikim brojem ozbiljnih komplikacija. Britanska studija encefalopatije (koja je obuhvatila sve slučajeve unutar 1 mjeseca nakon cijepljenja protiv difterije, teške bolesti i kašlja) provedena 1979. dala je nesigurne, statistički beznačajne rezultate; u sljedećih 10 godina nije otkrila razlike u učestalosti ozbiljnih rezidualnih promjena kod cijepljene djece i u kontrolnoj skupini. Ove i druge činjenice dovode u sumnju mogućnost povezanosti između encefalitisa i cijepljenja protiv hripavca. Od 1965. do 1987. uočili smo samo 7 slučajeva encefalitisa procijenjenih kao posljedica difterije, teške bolesti i kašlja; kod neke od te djece retrospektivno je dijagnosticirano virusno ili degenerativno oštećenje središnjeg živčanog sustava. U sljedećim godinama, istraživanje svih bolesti za koje se sumnjalo na encefalitis nije otkrilo nikakvu povezanost s cijepljenjem protiv difterije, teške bolesti i kašlja, ali je identificirana specifična patologija.

U SAD-u je ponovno ispitano (metodom slučaj-kontrola) pitanje povezanosti cijepljenja s trajnim promjenama središnjeg živčanog sustava (CNS) na kontingentu od 2 milijuna djece u dobi od 0 do 6 godina tijekom 15 godina (1981.-1995.). Nije pronađena povezanost između cijepljenja (unutar 90 dana nakon DPT ili MMR cijepljenja) i patologije CNS-a. Kada se isključe djeca s bolestima CNS-a poznate etiologije, relativni rizik od razvoja oštećenja CNS-a unutar 7 dana nakon DPT cijepljenja iznosio je 1,22 (CI 0,45-3,1), a unutar 90 dana nakon MMR cijepljenja - 1,23 (CI 0,51-2,98), što ukazuje na odsutnost uzročno-posljedične veze. Očito, raspravu o ovoj temi treba smatrati zatvorenom.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Encefalopatija u razdoblju nakon cijepljenja

Priroda encefalopatije nedavno je dešifrirana: genetska analiza provedena je na 14 pacijenata s encefalopatijom unutar 72 sata nakon cijepljenja cjepivom s pertusisnom komponentom (konvulzije, u polovici slučajeva dulje od 30 minuta, uglavnom klonične, u polovici slučajeva na pozadini temperature ispod 38°). Naknadno je teška mioklonička epilepsija dojenačke dobi (SME) dijagnosticirana kod 8 djece, njezin granični oblik kod 4, a Lennox-Gastautov sindrom kod 2.

TMCE karakterizira al mutacija u podjedinici gena neuronskog natrijevog kanala (SCN1A). Mutacija je otkrivena kod 11 od 14 pacijenata s encefalopatijom (kod sve djece sa TMCE-om i kod 3 od 4 djece s njegovim graničnim oblikom), a genetska analiza roditelja pokazala je da su te mutacije u većini slučajeva bile nove. Ovaj rad pokazuje važnost takvih studija, jer nam omogućuju da vidimo pravi uzrok razvijene patologije; uvođenje cjepiva i/ili povezana temperaturna reakcija mogu biti okidač za razvoj encefalopatije kod djeteta s genetskom predispozicijom za tešku epilepsiju.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Sindrom iznenadne smrti dojenčadi i cijepljenje

Razlog za razgovor o postojanju veze između sindroma iznenadne dojenačke smrti kao komplikacije nakon cijepljenja bio je porast slučajeva sindroma iznenadne dojenačke smrti - "smrti u krevetiću" - u dobi od 2-4 mjeseca, što se vremenski poklapa s početkom cijepljenja. Činjenica da ta vremenska podudarnost nema uzročno-posljedičnu vezu jasno je dokazana u nizu studija, uglavnom o DPT-u.

Kako pojava novih cjepiva i dalje zabrinjava javnost, istraživanje ovog problema se nastavlja. Jedna od najnovijih studija na ovu temu analizirala je moguću povezanost sindroma iznenadne smrti dojenčadi s uvođenjem 6-valentnog cjepiva (difterija, tetanus, hripavac, IPV, Hib, HBV). Usporedba 307 slučajeva sindroma iznenadne smrti dojenčadi i 921 kontrolne skupine nije otkrila nikakvu povezanost s cijepljenjem primijenjenim 0-14 dana ranije.

Široko rasprostranjena primjena cjepiva protiv gripe kod starijih osoba popraćena je pojedinačnim slučajevima iznenadne - srčane - smrti starijih osoba nakon cijepljenja. Tako je u listopadu 2006. u Izraelu u dvije ambulante zabilježeno 4 slučaja smrti starijih osoba (svi stariji od 65 godina) koje su primile cjepivo protiv gripe. To je dovelo do privremenog prekida cijepljenja, koje je nastavljeno 2 tjedna kasnije - nakon dokaza o odsutnosti veze s njim smrtnih ishoda. Ovaj dokaz temeljio se na usporedbi smrtnosti starijih osoba (starijih od 55 godina) uzimajući u obzir dob i prisutnost patologije. Pokazalo se da je smrtnost u razdoblju do 14 dana nakon cijepljenja protiv gripe 3 puta manja nego u njegovoj odsutnosti.

Izvješće iz Izraela prisililo je nekoliko europskih zemalja da odgode početak cijepljenja protiv gripe, ali ono je nastavljeno nakon što je Europski centar za kontrolu i prevenciju bolesti (ECDC) izvijestio da ne postoji veza između iznenadnih smrti i cijepljenja.

U studenom 2006. godine u Nizozemskoj su također zabilježena četiri slučaja iznenadne smrti nakon cijepljenja protiv gripe, kod osoba u dobi od 53, 58, 80 i 88 godina. Veza s cijepljenjem smatrana je izuzetno malo vjerojatnom na temelju medicinskih podataka, a taj je zaključak statistički potkrijepljen time što je pokazano da je vjerojatnost da barem jedna osoba u svakoj od ovih dobnih skupina umre na dan cijepljenja 0,016, što je 330 puta veće od vjerojatnosti da nitko ne umre na dan cijepljenja. Ove i slične studije pružile su osnovu za nastavak cijepljenja protiv gripe, koje se svake godine daje više od 300 milijuna ljudi diljem svijeta.

Cijepljenje protiv otoskleroze i ospica

Proteini virusa ospica više su puta pronađeni u makrofagima i hondroblastima iz upalnog eksudata srednjeg uha osoba s otosklerozom, što je postavilo pitanje moguće uloge virusa cjepiva u razvoju bolesti. Istraživanja u Njemačkoj pokazala su, međutim, da povećani obuhvat cijepljenjem protiv ospica prati značajno smanjenje incidencije otoskleroze - to može potvrditi vezu između njezina razvoja i ospica, ali ne i s cijepljenjem.

Cijepljenje protiv hepatitisa B i multipla skleroza

Tvrdnju o povezanosti multiple skleroze i cjepiva protiv hepatitisa B iznio je 1997. godine neurolog koji je radio u poznatoj francuskoj klinici, čija je supruga oboljela od bolesti nekoliko tjedana nakon cijepljenja. Širenje ove tvrdnje dovelo je do pada pokrivenosti cjepivom, koje je vrlo popularno u Francuskoj: do kraja 1998. godine primijenjeno je više od 70 milijuna doza cjepiva, dosegnuvši više od jedne trećine stanovništva Francuske i više od 80% ljudi u dobi od 16 do 20 godina.

Pitanje moguće veze između ovog cjepiva i multiple skleroze proučavala je Komisija za praćenje nuspojava lijekova. Već 1997. godine, studija slučaj-kontrola u Parizu i Bordeauxu pokazala je da je povećani rizik od prve epizode multiple skleroze (ili neke druge demijelinizirajuće bolesti) nakon cijepljenja protiv hepatitisa B, ako ga je uopće bilo, bio beznačajan po veličini, nepouzdan i nije se razlikovao od onog nakon drugog cijepljenja. U skupini populacije koja je primila cjepivo protiv hepatitisa B, učestalost multiple skleroze bila je ista kao i među onima koji nisu cijepljeni (1:300 000 kod odraslih i 1:1 000 000 kod djece). Ovi podaci potvrđeni su u studijama koje su obuhvatile 18 neuroloških klinika u Francuskoj, kao i u Engleskoj. Izvješća o razvoju neuroloških bolesti nakon cijepljenja u potpunosti se objašnjavaju porastom broja cijepljenih osoba (s 240 000 u 1984. na 8 400 000 u 1997.).

Protivnici cijepljenja uporno ističu činjenicu da je francusko Ministarstvo zdravstva obustavilo cijepljenje protiv hepatitisa B u školama u jesen 1998. zbog poteškoća u pružanju potrebnih objašnjenja roditeljima cijepljene školske djece. Istovremeno, Ministarstvo zdravstva preporučilo je nastavak ove vrste cijepljenja djece, adolescenata i odraslih u medicinskim ustanovama i liječničkim ordinacijama.

Pitanje sigurnosti cijepljenja protiv hepatitisa B raspravljalo se na konzultativnom sastanku WHO-a u rujnu 1998. Uz podatke iz Francuske i Engleske, razmatrani su i rezultati studija iz SAD-a, Kanade i Italije. Na sastanku je, nakon razmatranja tri hipoteze, preporučen nastavak cijepljenja protiv hepatitisa B.

Hipoteza o vremenskoj podudarnosti početka multiple skleroze i cijepljenja smatrana je najvjerojatnijom, budući da dobne i spolne karakteristike slučajeva multiple skleroze koji su se razvili ubrzo nakon cijepljenja odgovaraju onima pacijenata koji nisu cijepljeni protiv hepatitisa B.

Hipotezu o ulozi cijepljenja kao okidača kod genetski predisponiranih osoba moglo bi potkrijepiti blagim povećanjem relativnog rizika od razvoja multiple skleroze nakon primjene i cjepiva protiv hepatitisa i drugih cjepiva (OR = 1,3-1,8). Međutim, ni u jednoj studiji to povećanje nije doseglo razinu pouzdanosti (95% interval pouzdanosti 0,4-6,0), a u nizu njih uopće nije pronađeno povećanje OR-a.

Treća hipoteza, ona o uzročnoj vezi između cijepljenja protiv hepatitisa B i multiple skleroze, odbačena je jer nikada nije uočena povezanost između hepatitisa B i demijelinizirajućih bolesti.

Budući da su protivnici cijepljenja iznijeli optužbe da cijepljenje može doprinijeti razvoju multiple skleroze u kasnijim fazama, uspoređen je status cijepljenja 143 pacijenta s multiplom sklerozom s početkom prije 16. godine života s kontrolnom skupinom od 1122 djece iste dobi i mjesta prebivališta. Pokazalo se da ne postoji povezanost između cijepljenja protiv hepatitisa B i početka bolesti 3 godine nakon cijepljenja (OR 1,03, 95% CI 0,62-1,69), kao ni za intervale od 1, 2, 4, 5 i 6 godina.

Guillain-Barréova poliradikuloneuropatija i cijepljenje

Interes za ovaj problem pojavio se nakon što je u Sjedinjenim Državama zabilježena veza (učestalost 1:100 000 doza) s korištenjem "svinjskog cjepiva" protiv gripe A/New Jersey.1976.-1977. Takva povezanost nije pronađena za druga cjepiva protiv gripe, učestalost kod cijepljenih osoba bila je 1:1 milijun, tj. malo se razlikovala od pozadine. Ipak, ovo pitanje nije bilo zatvoreno.

Ovo je pitanje ponovno ispitano u Ujedinjenom Kraljevstvu u kohorti ordinacija s 1,8 milijuna registriranih pacijenata. Tijekom 1992. – 2000. bilo je ukupno 228 slučajeva Guillain-Barréove poliradikuloneuropatije sa standardiziranom stopom incidencije od 1,22 na 100 000 osoba-godina (95% CI 0,98–1,46) kod žena i 1,45 (95% CI 1,19–1,72) kod muškaraca. Samo 7 slučajeva (3,1%) imalo je pojavu Guillain-Barréove poliradikuloneuropatije unutar 42 dana od cijepljenja: 3 od 7 slučajeva bila su uz cijepljenje protiv gripe. Dakle, relativni rizik od razvoja Guillain-Barréove poliradikuloneuropatije u prvih 6 tjedana nakon imunizacije bio je samo 1,03 (95% CI 0,48–2,18), što ukazuje na potpunu odsutnost povezanosti.

Povezanost Guillain-Barréove poliradikuloneuropatije s masovnim cijepljenjem protiv opstruktivne prehlade (na temelju izvješća iz Finske) opovrgnuta je nakon pažljive analize. Naša opažanja akutne flakcidne paralize ne podupiru tu povezanost.

Studija sigurnosti meningokoknog cjepiva Menactra kod adolescenata u Sjedinjenim Državama nije pronašla značajne razlike u učestalosti plućne embolije (PE) između cijepljenih i necijepljenih osoba.

Cijepljenje i heterologni imunitet

Ideja da obuhvat cijepljenja može negativno utjecati na ukupni infektivni morbiditet također ima nepovoljan učinak. O ovom se pitanju posebno raspravlja u vezi s proširenjem upotrebe kombiniranih cjepiva, unatoč objavljenim podacima iz 1990-ih, na primjer, o smanjenju učestalosti invazivnih bakterijskih infekcija kod djece koja su primila DPT. Također su dobiveni jasni podaci o smanjenju ukupnog morbiditeta kod djece tijekom prvog mjeseca nakon cijepljenja.

Međutim, pregled Američkog instituta za medicinu iz 2002. godine ukazao je na prisutnost bioloških mehanizama kojima kombinirana cjepiva mogu povećati rizik od razvoja "neciljnih" infekcija. Međutim, ovo mišljenje nije potvrđeno u studiji koja je obuhvatila svu dansku djecu (više od 805 tisuća) tijekom 1990.-2002. (2.900.000 osoba-godina promatranja). Uzeti su u obzir svi slučajevi hospitalizacije zbog akutnih respiratornih infekcija, virusne i bakterijske pneumonije, akutnih crijevnih infekcija, sepse, bakterijskog meningitisa i virusnih infekcija središnjeg živčanog sustava. Rezultati su pokazali da uvođenje cjepiva, uključujući kombinirana (ADS-polio, DTP-popio, MMK), ne samo da ne povećava relativni rizik od hospitalizacije djeteta zbog "neciljne" infekcije, već i smanjuje taj rizik za neka od njih. Što se tiče živih cjepiva (BCG, HCV), stimulacija heterolognog imuniteta dokazana je u nekoliko studija (uključujući slijepe i studije blizanaca) provedenih u zemljama u razvoju. U skupinama djece cijepljene živim cjepivima, smrtnost je bila 2,1-5,0 puta niža nego u kontrolnoj skupini, gdje su primijenjeni placebo ili inaktivirana cjepiva.

Ova zapažanja uklanjaju problem „smanjene nespecifične reaktivnosti“ i povećanog infektivnog morbiditeta pod utjecajem cjepiva, što plaši roditelje i mnoge liječnike.

Jeste li sada uvjereni da su komplikacije od cijepljenja vrlo rijetke?