Kronični hepatitis B: liječenje

Pacijenta treba pregledati na zaraznost. To je posebno važno ako je HBeAg-pozitivan. Obitelj i spolni partner pacijenta trebaju se zasebno pregledati na prisutnost HBsAg i anti-HBc; u slučaju negativnih rezultata testa preporučuje se cijepljenje protiv hepatitisa B.

Mirovanje u krevetu nije potrebno. Tjelesna aktivnost treba biti dozirana. Normalna prehrana. Treba izbjegavati unos alkohola, jer poboljšava prognozu za nositelje HBsAg-a. Međutim, 1-2 čaše vina ili piva dnevno su prihvatljive ako je to dio pacijentovog načina života.

Većina pacijenata s kroničnim hepatitisom B vodi normalan život. Potrebna je psihološka podrška kako bi se spriječio "bijeg u bolest".

Potrebno je utvrditi koliko je pacijent zarazan, kolika je težina simptoma ili zatajenja jetre. Biopsija jetre obično prethodi imenovanju terapije. Prisutnost teškog kroničnog hepatitisa s cirozom očito nameće pitanje hitnog liječenja. Pristup pacijentima s visokom zaraznošću u replikacijskoj fazi i pacijentima s niskom zaraznošću u fazi integracije virusa je različit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- i HBV-DNA pozitivni pacijenti

Liječenje kroničnog virusnog hepatitisa B usmjereno je na suzbijanje zaraznosti, uništavanje virusa, sprječavanje razvoja ciroze jetre i, moguće, hepatocelularnog karcinoma. Nijedna metoda liječenja ne oslobađa pacijenta virusa, međutim, uspješna antivirusna terapija može smanjiti težinu procesa i rezultirajuću nekrozu hepatocita.

Interferon-a

Treba razmotriti upotrebu interferona-a (IFN-a), i limfoblastoidnog i rekombinantnog. Interferon poboljšava ekspresiju proteina HLA klase I i može povećati aktivnost interleukina-2 (IL-2) i tako uništiti oboljele hepatocite.

Interferon u liječenju HBeAg-pozitivnih pacijenata: meta-analiza (15 studija)

	Nestanak, %
	HBsAg	HBeAg
U liječenju IFN-om	7,8	33
Spontano	1,8	12

Interferon-a se koristi samo kod pacijenata s replikirajućim HBV-om, što se utvrđuje pozitivnim testovima na HBeAg i HBV DNA te, ako je potrebno, HBeAg u hepatocitima.

Američki režim uključuje primjenu 5 milijuna IU dnevno ili 10 milijuna IU 3 puta tjedno potkožno tijekom 16 tjedana. Ove su doze veće od onih koje se koriste u Europi i uzrokuju mnoge nuspojave, zbog čega je učestalost prekida liječenja velika. Povećanje trajanja liječenja ili korištenje većih doza lijeka ne utječe na učinkovitost liječenja.

Rane sistemske nuspojave obično su prolazne, javljaju se unutar prvog tjedna liječenja, 4-8 sati nakon injekcije, a ublažavaju se paracetamolom. Kasne komplikacije u obliku mentalnih poremećaja, posebno na pozadini već postojeće mentalne bolesti, indikacija su za prekid liječenja interferonom. Anamneza mentalnih poremećaja kontraindikacija je za primjenu interferona. Autoimune promjene razvijaju se 4-6 mjeseci nakon početka liječenja i uključuju pojavu antinuklearnih, antimitohondrijskih i antitireoidnih antitijela. Prisutnost antitijela na mikrosome štitnjače prije početka liječenja kontraindikacija je za primjenu interferona. Moguća je i bakterijska infekcija, posebno kod ciroze jetre.

Pozitivan odgovor karakterizira nestanak HBeAg i HBV DNA te prolazno povećanje aktivnosti serumskih transaminaza otprilike u 8. tjednu, zbog lize zaraženih hepatocita. Biopsija jetre otkriva smanjenje upale i hepatocelularne nekroze. Replikativni oblici HBV nestaju iz jetre. Anti-HBe pojavljuju se nakon otprilike 6 mjeseci. HBsAg nestaje u samo 5-10%, obično kada se liječenje započne vrlo rano u tijeku bolesti. Eliminacija HBsAg može trajati mnogo mjeseci.

Nuspojave interferona

Rano

• Sindrom sličan gripi
• Mijalgije, obično prolazne
• Glavobolja
• Mučnina

Kasno

• Slabost
• Mialgija
• Razdražljivost
• Anksioznost i depresija
• Gubitak težine
• Proljev
• Alopecija
• Mijelosupresija
• Bakterijske infekcije
• Pojava autoimunih antitijela
• Neuropatija optičkog trakta
• Pogoršanje lihen planusa

Liječenje interferonom je nesumnjivo učinkovito. Prema meta-analizi 15 kontroliranih studija o učinkovitosti interferona, HBeAg-pozitivni pacijenti imaju 4 puta veću stopu gubitka HBsAg i 3 puta veću stopu gubitka HBeAg u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Pacijenti s dekompenziranom cirozom pate od nuspojava, posebno infekcija, koje su razlog za prekid liječenja interferonom ili smanjenje doze. U Childovoj skupini A, čak i niske doze (npr. 1 milijun jedinica tri puta tjedno) interferona-a dane u podijeljenim dozama mogu biti učinkovite, ali u skupinama B ili C rezultati su slabi i opažaju se mnoge nuspojave.

Učinkovitost liječenja interferonom-a izražena je u dugotrajnoj remisiji bolesti jetre kod 8 od 15 pacijenata s kroničnom HBV infekcijom i glomerulonefritisom. Poboljšanje se obično opaža tijekom bolesti bubrega.

Ovi rezultati dobiveni su kod odraslih pacijenata bijele rase s dobrim općim stanjem i kompenziranom bolešću jetre. Manje povoljni rezultati dobiveni su kod pacijenata kineskog podrijetla, među kojima su egzacerbacije nakon remisije postignute interferonom uočene kod 25%, a HBV DNA postala je nedetektabilna samo kod 17% pacijenata kod kojih je HBeAg nestao.

Interferon može biti učinkovit kod djece. Ukupna doza od 7,5 milijuna U/m2 ^primijenjena 3 puta tjedno tijekom 6 mjeseci rezultirala je 30%-tnom serokonverzijom HBeAg u anti-HBe.

Niska stopa uspjeha, u kombinaciji s visokim troškovima liječenja i nuspojavama, otežava odabir pacijenata za liječenje interferonom. Indiciran je zdravstvenim djelatnicima (kirurzima, stomatolozima, medicinskim sestrama, studentima medicine, laboratorijskim tehničarima) i osobama koje često mijenjaju spolne partnere. Najveća učinkovitost liječenja uočava se kod osoba koje su preboljele akutni virusni hepatitis, imaju visoku aktivnost ALT-a i nisku viremiju.

Nukleozidni analozi

Trenutno se proučava učinkovitost nukleozidnih analoga u liječenju kronične HBV infekcije. Adenin arabinozid 5-monofosfat (ARA-AMP) je sintetski purinski nukleozid s antivirusnim djelovanjem protiv HBV-a. Rana opažanja potvrdila su ovaj učinak, ali daljnja istraživanja nisu provedena zbog neurotoksičnosti (mialgija, periferna neuropatija) uočene tijekom liječenja. Nedavne studije pokazale su da kao rezultat liječenja ARA-AMP-om, HBV DNA nestaje iz krvi kod 37% pacijenata s kroničnom HBV infekcijom, ali potpuni i održivi odgovor postiže se samo pri niskoj razini replikacije HBV-a. Mialgija je bila razlog prekida liječenja kod 47% pacijenata.

Nukleozidni analozi nemaju intrinzičnu aktivnost protiv HBV-a i aktiviraju ih enzimi prisutni u stanicama. Ti su enzimi vrlo specifični za svaku vrstu domaćina (čovjeka ili životinju), svaku vrstu stanice i svaku fazu staničnog ciklusa. Zbog toga je teško usporediti podatke iz eksperimentalnih studija, poput onih provedenih na staničnim kulturama životinja zaraženim hepadnavirusima, s podacima iz studija na ljudima. Razlike specifične za vrstu također mogu uzrokovati razlike u toksičnosti ovih spojeva.

Novi oralni nukleozidni analozi uključuju fialuridin, lamivudin i famciklovir. Profil toksičnosti određen je njihovim afinitetom za mitohondrijsku i nuklearnu DNA. Ako je afinitet za nuklearnu DNA dominantan, toksičnost se pojavljuje unutar nekoliko tjedana. Međutim, ako je afinitet za mitohondrijsku DNA dominantan, simptomi toksičnosti pojavljuju se tek nakon nekoliko mjeseci liječenja. To se može objasniti velikom funkcionalnom rezervom mitohondrija i velikim brojem kopija DNA po mitohondriju. Teške manifestacije toksičnog sindroma uključuju miopatiju, neuropatiju, pankreatitis, disfunkciju jetre i laktacidozu.

Preliminarna studija pokazala je dobre rezultate liječenja fialuridinom, sa značajnim smanjenjem razine HBV DNA. Međutim, dugoročna studija je opravdano obustavljena zbog razvoja teške mitohondrijske toksičnosti i smrtnih ishoda kod dobrovoljaca.

Lamivudin inhibira reverznu transkriptazu, koja je neophodna za transkripciju pregenoma HBV RNA u HBV DNA. Liječenje u dozama od 100-300 mg/dan tijekom 12 tjedana daje ohrabrujuće rezultate. HBV DNA nestaje. Kontrolirane studije su trenutno u tijeku. Posebnu pozornost treba posvetiti mogućoj mitohondrijalnoj toksičnosti. Prekid uzimanja lijeka može biti popraćen pogoršanjem hepatitisa.

Lamivudin i famciklovir korišteni su za sprječavanje ponovne infekcije nakon transplantacije u bolesnika s cirozom jetre pozitivnih na HBV DNA.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroidi

Kortikosteroidi pojačavaju replikaciju virusa, a nakon njihovog prestanka uzimanja opaža se "imunološki oporavak" u obliku smanjenja koncentracije HBV DNA. Nakon kortikosteroida propisuje se puni ciklus liječenja interferonom. Međutim, ne propisuje se teško bolesnim pacijentima, budući da pojačani imunološki odgovor može dovesti do zatajenja hepatocita. Štoviše, kontrolirana studija koja je uspoređivala monoterapiju interferonom s liječenjem prednizolonom nakon čega slijedi interferon nije otkrila nikakve prednosti kombinirane terapije. Međutim, kod pacijenata s početnom aktivnošću serumskih transaminaza manjom od 100 IU/L, dodavanje prednizolona liječenju poboljšalo je njegove rezultate.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Mutacije HBV-a

Specifične mutacije u jezgri proteina ometaju funkciju T stanica u kasnijim fazama kronične HBV infekcije i mogu smanjiti učinkovitost liječenja interferonom. Ove mutacije se razvijaju tijekom bolesti i utječu na sposobnost imunološkog sustava domaćina da prepozna domaćina. Neke studije su pronašle konfliktne veze između mutacija i slabog odgovora na interferon, a to nisu potvrđeno drugim studijama. Pojava pre-jezgrenih mutanata tijekom terapije obično predviđa neuspjeh u iskorjenjivanju virusa, ali promjene u jezgri ne utječu na ukupni ishod bolesti. Pre-jezgreni mutanti mogu uzrokovati teške recidive HBV infekcije nakon transplantacije jetre.

Čimbenici koji određuju odgovor pacijenata s kroničnim hepatitisom B na antivirusnu terapiju

• Povoljno
  • Ženski spol
  • Heteroseksualnost
  • Pridržavanje liječenju
  • Kratka povijest infekcije
  • Visoka aktivnost serumskih transaminaza
  • Prisutnost histoloških znakova aktivnosti
  • Niske razine HBV DNA
• Nepovoljno
  • Homoseksualnost
  • HIV infekcija
  • Dugotrajna infekcija
  • Istočno podrijetlo

U praćenju od 3 do 7 godina kod 23 pacijenta koji su odgovorili na liječenje interferonom, relaps je otkriven kod 3, dok je 20 ostalo HBeAg-negativno i asimptomatsko, a 13 je postalo HBsAg-negativno.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pacijenti negativni na HBeAg i HBV DNA

Ove pacijente karakterizira starija dob i uznapredovali stadij bolesti jetre. Za ovu kategoriju pacijenata ne postoji specifičan tretman, on je uglavnom simptomatski i uključuje cijeli niz poznatih lijekova. Ursodeoksikolna kiselina, sigurna, netoksična hidrofilna žučna kiselina, smanjuje učinak toksičnih žučnih kiselina zadržanih u bolesnika s oštećenjem hepatocita. U dnevnoj dozi od 500 mg smanjuje aktivnost serumskih transaminaza u bolesnika s kroničnim hepatitisom. U nekim slučajevima detektiraju se anti-HBe, ali u prisutnosti HBV DNA u serumu.

Probir pacijenata na hepatocelularni karcinom

HBsAg-pozitivni pacijenti s kroničnim hepatitisom ili cirozom, posebno muškarci stariji od 45 godina, trebaju se redovito podvrgavati preventivnim pregledima radi ranog otkrivanja hepatocelularnog karcinoma, kada je moguća resekcija jetre. Pregled serumskog alfa-fetoproteina i ultrazvučni pregled provode se u intervalima od 6 mjeseci.