Kronični hepatitis B: liječenje

Pacijent treba pregledati radi zaraze. Ovo je osobito važno ako je HBeAg-pozitivna. Pored toga, obitelj i seksualni partner bolesnika treba ispitati za HBsAg i anti-HBc, u slučaju negativnih rezultata istraživanja preporučuju se cijepljenje protiv hepatitisa B.

Noćenje ležaja nije potrebno. Fizičko opterećenje mora biti dozirano. Snaga je normalna. Unos alkohola treba izbjegavati, jer to poboljšava prognozu za HBsAg nosače. Međutim, 1-2 čaše vina ili piva dnevno su prihvatljive ako je dio života pacijenta.

Većina bolesnika s kroničnim hepatitisom B vodi normalan život. Potrebna je psihološka podrška kako bi se spriječilo "povlačenje u bolest".

Potrebno je saznati koliko je pacijent bolestan, koliko su ozbiljni simptomi ili zatajenje jetre. Biopsija punkture jetre obično prethodi imenovanju terapije. Prisutnost teškog kroničnog hepatitisa s cirozom, očito, čini nužnim rješavanje problema liječenja kao hitno. Pristup bolesnicima s visokom zaraznošću u replikacijskoj fazi i bolesnika s niskom konjugacijom u fazi integracije virusa je različit.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

HBeAg i HBV-DNA pozitivnih bolesnika

Liječenje kroničnog virusnog hepatitisa B ima za cilj suzbijanje zaraznosti, uništavanja virusa, sprečavanje razvoja ciroze jetre i, eventualno, hepatocelularnog karcinoma. Nijedna metoda liječenja ne oslobađa pacijenta od virusa, ipak uspješna antivirusna terapija omogućuje smanjenje težine postupka i nekroza hepatocita uzrokovanih njome.

Interferon-a

Razmotriti mogućnost korištenja interferona-a (IFN-a), i limfoblastoida i rekombinanta. Interferon poboljšava ekspresiju proteina HLA klase I i može povećati aktivnost interleukina-2 (IL-2) i time uništiti pogođene hepatocite.

Interferon u liječenju HBeAg-pozitivnih bolesnika: meta-analiza (15 studija)

	Nestanak%
	HBsAg	HBeAg
Pri liječenju IFN	7.8	33
Spontan	1.8	12

Interferon-a koristi se samo u bolesnika s HBV odgovor, koji je postavljen po pozitivnim testom za HBeAg i HBV-DNK i, ako je potrebno, HBeAg u hepatocitima.

Prema shemi usvojenoj u Sjedinjenim Američkim Državama, 5 milijuna jedinica dnevno ili 10 milijuna jedinica 3 puta tjedno subkutano 16 tjedana. Ove su doze veće od onih u Europi i uzrokuju mnoge nuspojave, zbog čega je učestalost prekida liječenja visoka. Povećanje trajanja liječenja ili korištenje većih doza lijeka ne utječe na učinkovitost liječenja.

Rane sistemske nuspojave su obično prolazne, pojavljuju se tijekom prvog tjedna liječenja 4-8 sati nakon injekcije i zaustavljene su paracetamolom. Kasnije komplikacije u obliku duševnih poremećaja, posebice u pozadini već postojeće duševne bolesti, znak su za zaustavljanje liječenja interferonom. Prisutnost anamneze mentalnih poremećaja je kontraindikacija za imenovanje interferona. Autoimune promjene nastaju 4-6 mjeseci nakon početka liječenja i uključuju pojavu antinuklearnih, antimitohondrijskih i antitirusnih antitijela. Prisutnost protutijela na mikrosome štitnjače prije početka liječenja kontraindikacija je za imenovanje interferona. Također je moguće razviti bakterijsku infekciju, osobito s cirozom jetre.

Pozitivan odgovor karakterizira nestanak HBeAg i HBV-DNA i prolaznog povišenja serumskih transaminaza oko 8 tjedana, zbog razgradnje zaraženih hepatocita. Biopsija jetre pokazuje smanjenje upale i hepatocelularne nekroze. Replikacijski oblici HBV nestaju iz jetre. Anti-HBe pojavljuju se nakon otprilike 6 mjeseci. HBsAg nestaje samo u 5-10%, obično kada liječenje započinje što je najranije moguće vrijeme bolesti. Eliminacija HBsAg se može odgoditi već mjesecima.

Nuspojave interferona

Rano

• Sindrom sličan gripi
• Mialgija, obično prolazna
• glavobolja
• mučnina

kasno

• slabost
• mialgija
• razdražljivost
• Anksioznost i depresija
• Smanjena tjelesna težina
• proljev
• alopecija
• Mielosupressiya
• Bakterijske infekcije
• Pojava autoimunih antitijela
• Neuropatija vizualnog trakta
• Požarenje crvenog plosnatog lišaja

Liječenje interferonom nesumnjivo je djelotvorno. Prema meta-analizi 15 kontroliranih studija o učinkovitosti interferona u HBeAg-pozitivnih pacijenata ima 4 puta češće nestanak HBsAg i 3 puta češće gubitak HBeAg u odnosu na kontrolu.

Pacijenti s dekompenziranom cirozom pate od nuspojava, osobito od infekcija koje služe kao izgovor za zaustavljanje liječenja interferonom ili smanjenje doze. U skupini Child's A, čak i niske doze (npr. 1 milijun jedinica 3 puta tjedno) frakcijskog interferona-a mogu biti učinkovite, ali u skupinama B ili C rezultati liječenja su slabi i mnogi su nuspojave opažene.

Učinkovitost interferona-liječenje je izraženo u dugoročnoj remisiji bolesti jetre u 8 od 15 bolesnika s kroničnom HBV infekcijom i glomerulonefritisom. U tijeku bubrežne bolesti obično postoji poboljšanje.

Ovi su rezultati dobiveni kod odraslih pacijenata bijele rase s dobrim općim stanjem i kompenziranom bolešću jetre. Manje povoljni rezultati su dobiveni u bolesnika, kineskog podrijetla, uključujući akutno nakon remisije postići interferon primijećena u 25%, a HBV-DNK više ne može otkriti u samo 17% bolesnika koji nestaje HBeAg.

Interferon može biti učinkovit kod djece. Ukupna doza 7,5 milijuna jedinica / m ² kada se daje 3 puta tjedno tijekom 6 mjeseci rezultiralo 30% razvoja HBsAg serokonverzija u anti-HBe.

Niska stopa uspjeha u kombinaciji s visokim troškovima liječenja i nuspojavima otežava odabir pacijenata za liječenje interferonom. Pokazuje se medicinskim radnicima (kirurzi, zubarima, medicinskim sestrama, medicinskim studentima, laboratorijskim tehničarima) i osobama koje često mijenjaju svoje spolne partnere. Najveća učinkovitost liječenja opažena je kod osoba koje su pretrpjele akutni virusni hepatitis, imaju visoki ALT aktivnost i nisku razinu viremija.

Analozi nukleozida

Trenutno se istražuje učinkovitost nukleozidnih analoga u liječenju kronične HBV infekcije. Adenin-arabinozid-5-monofosfat (APA-AMP) je sintetički purinski nukleozid s antivirusnim djelovanjem protiv HBV. Rani zapažanja potvrdili su taj učinak, ali daljnje studije nisu provedene zbog neurotoksičnosti (mialgija, periferne neuropatije), zabilježene tijekom liječenja. Novije studije su pokazale da je kao rezultat liječenja ara-AMP u 37% pacijenata sa kroničnom infekcijom HBV-HBV DNA-nestaje u krvi, ali potpuni odgovor i stabilan je dobiven samo pri niskim razinama HBV replikacijom. Mialgija je uzrokovala prestanak liječenja u 47% bolesnika.

Nukleozidni analozi nemaju intrinsku aktivnost protiv HBV i aktivirani su enzimima prisutnim u stanicama. Ovi enzimi su visoko specifični za svaku vrstu domaćina (čovjeka ili životinja), svaki tip stanica i svaku fazu staničnog ciklusa. Zbog toga je teško usporediti podatke eksperimentalnih istraživanja provedenih, na primjer, na kulturi životinjskih stanica zaraženih hepadnavirusima, s podacima dobivenim iz humanog pregleda. Značajke vrsta također mogu uzrokovati razlike u toksičnosti tih spojeva.

Novi oralni analozi nukleozida uključuju fialuridin, lamivudin i famciklovir. Profil toksičnosti određen je njihovim afinitetom za mitohondrijsku i nuklearnu DNA. Ako prevladava afinitet za nuklearnu DNK, toksičnost se očituje unutar nekoliko tjedana. Međutim, ako prevlada afinitet za mitohondrijsku DNA, simptomi toksičnih učinaka pojavljuju se tek nekoliko mjeseci od početka liječenja. To se može objasniti velikim funkcionalnim rezervatom mitohondrija i značajnim brojem DNA kopija po mitohondrijima. Teške pojave toksičnog sindroma uključuju miopatiju, neuropatiju, pankreatitis, smanjenu funkciju jetre i mliječnu acidozu.

U preliminarnoj studiji otkriveni su dobri rezultati liječenja fialuridinom s značajnim smanjenjem razine HBV-DNA. Međutim, dugoročna studija bila je relativno suspendirana zbog razvoja teške mitohondrijske toksičnosti i smrtonosnih ishoda u volonterima.

Lamivudin inhibira reverznu transkriptazu, potrebnu za transkripciju HBV-RNA pregenoma u HBV DNA. Liječenje u dozama od 100-300 mg / dan tijekom 12 tjedana daje ohrabrujuće rezultate. HBV-DNA nestaje. Kontrolirane studije su u tijeku. Posebna pozornost treba posvetiti mogućoj mitohondrijskoj toksičnosti. Ukidanje lijeka može biti popraćeno pogoršanjem hepatitisa.

Lamivudin i famciklovir korišteni su kako bi se spriječilo ponovnu infekciju nakon transplantacije u HBV-DNK pozitivnih bolesnika s cirozom jetre.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Kortikosteroidi

Kortikosteroidi pojačavaju replikaciju virusa, a nakon njihova ukidanja naziva se "imunološki odgovor" u obliku pada koncentracije HBV-DNA. Nakon kortikosteroida, propisan je puni tijek liječenja interferonom. No teški bolesnici nisu propisani, jer jačanje imunološkog odgovora može dovesti do insuficijencije jetrenih stanica. Štoviše, kontrolirana studija koja je uspoređivala interferonsku monoterapiju s liječenjem prednizolonom nakon čega slijedi davanje interferona nije otkrila prednosti kombinirane terapije. Međutim, u bolesnika s početnom aktivnošću transaminaze u serumu manjim od 100 IU / L, dodavanje liječenju prednisolonom poboljšalo je svoje rezultate.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Mutacije HBV-a

Specifične mutacije jezgre proteina sprječavaju T stanice da obavljaju svoju funkciju u kasnijoj fazi kronične HBV infekcije i mogu smanjiti učinkovitost liječenja interferonom. Ove mutacije se razvijaju tijekom bolesti i utječu na sposobnost imunološkog prepoznavanja domaćina od strane tijela. Podaci o nekim studijama o odnosu mutacija s lošim odgovorom na interferon nisu konzistentni i nisu potvrđeni u drugim studijama. Pojava pr-jezgrenih mutanata na pozadini terapije obično uzrokuje neuspjeh u pokušaju da se riješi virusa, ali promjene u regiji jezgre ne utječu na ishod bolesti kao cjeline. Pre-core mutanti mogu uzrokovati ozbiljno ponavljanje HBV infekcije nakon transplantacije jetre.

Čimbenici koji određuju odgovor bolesnika s kroničnim hepatitisom B na antivirusnu terapiju

• povoljan
  • Ženski spol
  • heteroseksualnost
  • Pridržavanje liječenja
  • Mali recept infekcije
  • Visoka aktivnost serumskih transaminaza
  • Prisutnost histoloških znakova aktivnosti
  • Niska razina HBV-DNA
• štetan
  • homoseksualnost
  • HIV infekcija
  • Dugoročna infekcija
  • Istočno podrijetlo

Kada se promatra u 3-7 godina za 23 bolesnika koji su odgovorili na liječenje interferonom, pojačanje otkriven u 3, a ostali 20 HBeAg-negativnih i asimptomatski, te 13 postaju HBsAg-negativan.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Negativnih bolesnika s HBeAg i HBV DNA

Ovi pacijenti karakteriziraju naprednije dobi i kasnija faza bolesti jetre. Specifičan tretman ove kategorije pacijenata nije, većina je simptomatskih i uključuje cijeli kompleks poznatih lijekova. Ursodeoksikolna kiselina - sigurna, netoksična hidrofilna žučna kiselina - slabi učinak toksičnih žučnih kiselina, kasni u bolesnika s hepatocelularnim lezijama. U dnevnoj dozi od 500 mg smanjuje aktivnost serumskih transaminaza u bolesnika s kroničnim hepatitisom. U nekim slučajevima je otkriven anti-HBe, ali u prisutnosti HBV-DNA u serumu.

Ispitivanje pacijenata za hepatocelularni karcinom

HBsAg-pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom ili ciroze, naročito muškarci stariji od 45 godina moraju proći redovite check-up za rano otkrivanje hepatocelularnog karcinoma, resekcija jetre kada je to moguće. Serum a-fetoprotein i ultrazvuk su ispitani u intervalima od 6 mjeseci