Kronični hepatitis - Klasifikacija

Godine 1968. De Groot i suradnici objavili su klasifikaciju kroničnog hepatitisa u časopisu Lancet, koju je odobrilo Europsko udruženje za proučavanje jetre. Klasifikacija se temelji na identifikaciji morfoloških varijanti kroničnog hepatitisa. Autori su predložili identifikaciju sljedećih morfoloških varijanti kroničnog hepatitisa.

1. Kronični perzistentni hepatitis karakterizira izražena infiltracija portalnih polja limfoidnim stanicama (portalni hepatitis). Ti infiltrati ne prodiru u režnjić jetre i ne uzrokuju oštećenje integriteta granične ploče (sloja hepatocita koji odvaja portalno polje od režnjića jetre). U hepatocitima se mogu uočiti distrofične promjene. Moguća je proliferacija Kupfferovih stanica i razvoj portalne fibroze.
2. Kronični agresivni hepatitis (kasnije je izraz agresivni iz deontoloških razloga zamijenjen aktivnim hepatitisom).

U ovoj varijanti kroničnog hepatitisa, upalni infiltrat zahvaća portalne trakte, a zatim, uništavajući graničnu ploču, prodire u jetreni lobulus, primjećuje se upalna reakcija od umjerene do teške. Ovisno o tome, naknadno je razlikovan kronični hepatitis s umjerenom i teškom aktivnošću.

Kronični hepatitis s umjerenom aktivnošću karakterizira postupna sitnofokalna nekroza hepatocita u parenhimu uz portalna polja. U pravilu, upalni infiltrati i postupna nekroza ne prodiru dalje od sredine lobula.

Kod kroničnog hepatitisa s izraženom aktivnošću razvija se multilobularna, premosna portocentralna (povezujuća portalna polja sa središnjom zonom hepatocita) i portoportalna (povezujuća susjedna portalna polja) nekroza. Stvaraju se svi preduvjeti za poremećaj arhitektonike jetrenih lobula i naknadni razvoj ciroze jetre.

Nakon toga, mnogi autori identificirali su takozvani nekrotizirajući oblik kroničnog hepatitisa.

Popper i Schaarner su 1971. godine dokazali postojanje lobularnog oblika kroničnog hepatitisa. Karakteriziraju ga male nekroze u drugoj ili trećoj zoni acinusnih žila i intralobularna limfocitna infiltracija, koja je znatno izraženija od infiltracije portalnih puteva (izražena prevlast intralobularnih lezija nad portalnim i periportalnim).

Godine 1974. u Acapulcu (Meksiko) usvojena je međunarodna klasifikacija kroničnih bolesti jetre. Ova klasifikacija zadržala je isti morfološki princip podjele kroničnog hepatitisa na perzistentni i aktivni. Međutim, tvrdilo se da je etiologija kroničnog hepatitisa povijest akutnog virusnog hepatitisa B ili A, drugi etiološki čimbenici smatrani su nedokazanim.

Godine 1994. Svjetski kongres gastroenterologa u Los Angelesu usvojio je preporuke Međunarodne radne skupine za novu nomenklaturu i terminologiju kroničnog hepatitisa i ciroze jetre. Preporučuje se uključivanje etiološke komponente u dijagnozu kroničnog hepatitisa i ciroze jetre u svim mogućim slučajevima.

Nomenklatura i definicija kroničnog hepatitisa
(Svjetski kongres gastroenterologije, Los Angeles, 1994.)

1. Kronični hepatitis B je upalna bolest jetre uzrokovana virusom hepatitisa B (HBV) koja traje 6 mjeseci ili dulje i može dovesti do ciroze ili biti povezana s cirozom.

Izraz koji se povezuje s cirozom najvjerojatnije znači sljedeće mogućnosti:

• kronični hepatitis B pridružuje se postojećoj cirozi druge etiologije;
• Kronični hepatitis B javlja se paralelno s cirozom iste prirode i određuje stupanj aktivnosti procesa.

2. Kronični hepatitis D je upalna bolest jetre uzrokovana virusom hepatitisa D (HDV) u kombinaciji s HBV infekcijom, koja traje 6 mjeseci ili dulje i koja može dovesti do ciroze ili biti povezana s cirozom.
3. Kronični hepatitis C je upalna bolest jetre uzrokovana virusom hepatitisa C koja traje 6 mjeseci ili dulje i može dovesti do ciroze ili biti povezana s cirozom.
4. Kronični virusni hepatitis, koji nije drugačije specificiran, je upalna bolest jetre koja traje 6 mjeseci ili dulje, a uzrokovana je neidentificiranim ili nepoznatim virusom.
5. Autoimuni hepatitis je nerezolucijski, pretežno periportalni hepatitis (obično s hipergamaglobulinemijom i tkivnim autoantitijelima) koji u većini slučajeva reagira na imunosupresivnu terapiju.
6. Kronični hepatitis koji nije klasificiran kao virusni ili autoimuni je upalna bolest jetre koja traje 6 mjeseci ili dulje i ima značajke virusnog i/ili autoimunog hepatitisa, ali se virusni ili autoimuni etiološki faktor ne može jasno utvrditi.
7. Kronični hepatitis uzrokovan lijekovima je upalna bolest jetre koja traje 6 mjeseci ili dulje, a uzrokovana je nuspojavom lijeka. Nuspojava lijeka može biti posljedica:

• izravni toksični učinak lijeka ili njegovih metabolita;
• idiosinkratična reakcija na lijek ili njegov metabolit.

8. Bolest jetre uzrokovana nedostatkom alfa2-antitripsina je kronična bolest jetre povezana s ili uzrokovana autosomno recesivnim poremećajem metabolizma proteina, obično karakterizirana abnormalno niskim razinama alfa-antitripsina (inhibitor alfa-proteaze u serumu). Bolest jetre može dovesti do ili biti povezana s kroničnim hepatitisom ili cirozom.
9. Primarna bilijarna ciroza.
10. Primarni sklerozirajući kolangitis.
11. Wilson-Konovalov bolest jetre.

Zastarjeli termini koje nije preporučljivo koristiti su:

• kronični perzistentni hepatitis;
• kronični aktivni hepatitis;
• kronični ne-gnojni destruktivni kolangitis;
• perikolangitis;
• portalna ciroza jetre;
• postnekrotična ciroza jetre;
• posthepatitisna ciroza jetre;
• Laennekova ciroza jetre;
• nugritivna ciroza.

Preporuka da se ne koriste pojmovi kronični perzistentni hepatitis, kronični aktivni hepatitis i kronični lobularni hepatitis objašnjava se činjenicom da te kategorije u biti predstavljaju sustav za procjenu stupnja aktivnosti upalnog procesa u jetri. Morfološke varijante kroničnog hepatitisa koreliraju s njegovim stupnjem aktivnosti.

Desmet, Gerber, Hoofiiagle. Manus, Schneuer su 1995. godine predložili klasifikaciju kroničnog hepatitisa koja, po njihovom mišljenju, omogućuje primjenu svih dostupnih kliničkih, etioloških i histoloških informacija. Klasifikacija je podijeljena u tri glavna dijela: etiologija, stupanj aktivnosti i stadij bolesti.

Autori identificiraju sljedeće etiološke oblike kroničnog hepatitisa: kronični hepatitis B, kronični hepatitis C, kronični hepatitis D, autoimuni hepatitis (tipovi 1, 2, 3), kronični hepatitis uzrokovan lijekovima, kronični hepatitis nepoznate etiologije (kriptogeni hepatitis).

Stupanj aktivnosti kroničnog hepatitisa određen je težinom, ekspresijom i dubinom nekrotičnih i upalnih procesa.

Za određivanje stupnja aktivnosti kroničnog hepatitisa, autori predlažu korištenje Knodellovog histološkog indeksa (HAI indeks).

Etiologija kroničnog hepatitisa

• Kronični hepatitis B
• Kronični hepatitis D
• Kronični hepatitis E
• Kronični hepatitis G
• Autoimuni hepatitis
  • tip 1
  • tip 2
  • tip Z
• Hepatitis uzrokovan lijekovima
• Kriptogeni hepatitis

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Komponente indeksa histološke aktivnosti (Knodell, 1981.)

Komponente	Raspon digitalne ocjene
1. Periportalna nekroza sa ili bez premosne nekroze	0-10
2. Intralobularna degeneracija i fokalna nekroza	0-4
3. Portalna nekroza	0-4
4. Fibroza	0-4

Bilješka:

1. Stupanj aktivnosti odražavaju prve tri komponente, četvrta - faza procesa.
2. Indeks histološke aktivnosti dobiva se zbrajanjem brojeva za prve tri komponente.

Ovisno o histološkom indeksu, mogu se razlikovati 4 stupnja aktivnosti: minimalni, blagi, umjereni, teški, a može se napraviti korelacija s oblicima kroničnog hepatitisa prema staroj terminologiji.

Za procjenu stupnja aktivnosti kroničnog hepatitisa koriste se i razina ALT-a u krvi i klinički podaci.

• Blagi tijek procesa - aktivnost ALT-a manja od 3 norme.
• Umjereni tečaj - aktivnost ALT-a od 3 do 10 normi.
• Teški tijek - više od 10 normi.

Klinički tijek se procjenjuje na temelju tri glavne metode:

• koristeći upitnik s popisom simptoma (umor, mučnina, bolovi u trbuhu, slab apetit), pacijent navodi stupanj utjecaja tih simptoma na njega: nema utjecaja (0) ili utjecaj blagi (1), umjereni (2), prilično značajan (3), izrazito (4);
• korištenje analogne skale duljine 10 cm, graduirane od „odsutan“ do „nisam iskusio/la teže stanje“, na kojoj pacijent označava točku koja odgovara težini svakog simptoma;
• korištenje Karnofskyjeve ljestvice, koja od pacijenata traži da ocijene svoje simptome na temelju toga kako se nose s izazovima svakodnevnog života, tj. procjenjuje se utjecaj simptoma bolesti na kvalitetu života.

Stadiji kroničnog hepatitisa

Stadiji kroničnog hepatitisa razlikuju se na temelju stupnja ekspresije i prevalencije fibroze i razvoja ciroze. Kod kroničnog hepatitisa, fibrozno tkivo se formira unutar i oko portalnih trakta, u kombinaciji s procesom periportalne nekroze. Postupna nekroza može se proširiti na susjedne portalne trakte (porto-portalne septume) ili prodrijeti u režnjeve jetre i dosegnuti središnje jetrene vene (porto-centralne septume).

Ciroza jetre karakterizirana je parenhimskim regenerativnim čvorićima okruženim vlaknastim septama, što dovodi do arhitektonskih poremećaja, smanjenog protoka krvi i portalne hipertenzije.

Dakle, uzimajući u obzir gore navedene preporuke Svjetskog kongresa gastroenterologa u Los Angelesu (1994.), prijedloge Desmeta i suradnika (1995.), moderna klasifikacija kroničnog hepatitisa može se predstaviti na sljedeći način:

Serološki markeri i varijante kroničnog hepatitisa

Kronični hepatitis B

• Faza replikacije (HBeAg-pozitivni kronični hepatitis) - serološki markeri: HBeAg, HBcAbIgM, pre-S antigeni, DNA polimeraza, DNA-HBV
• Faza integracije (HBeAg-negativni kronični hepatitis) - serološki markeri: HBsAg, HBcAblgG, HBeAb
• HBeAg-negativni kronični hepatitis s očuvanom virusnom replikacijom (mutantna varijanta HBVe) - serološki markeri: DNA
  polimeraza, DNA-HBV, HBcAgM, pre-S antigeni, HBeAb

Kronični hepatitis D

• Serološki markeri replikacijske faze. HDV-RNA, antitijela na D-antigen IgM i IgG

Kronični hepatitis C

• Serološki markeri replikacijske faze: HCV-RNA, HCVcoreAblgM i IgG

Kronični hepatitis G

• HGV-PHK

Autoimuni hepatitis (tip 1)

• Antitijela na nuklearne antigene ili glatke mišiće

Autoimuni hepatitis (tip 2)

• Antitijela na jetreno-bubrežni mikrosom tipa I, usmjerena protiv citokroma P-450 11 D6

Autoimuni hepatitis (tip 3)

• Antitijela na solubilizirani antigen jetre

Hepatitis uzrokovan lijekovima

• U nekim slučajevima, antinuklearna antitijela i antitijela na jetreno-bubrežne mikrosome

Stupanj aktivnosti kroničnog hepatitisa

• Kronični hepatitis s minimalnom aktivnošću
• Blagi kronični hepatitis
• Umjereni kronični hepatitis
• Teški kronični hepatitis

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Stupanj (stadij) fibroze

• Nema fibroze
• Slabo izraženo
• Umjerena fibroza
• Teška fibroza
• Ciroza

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]