Medicinski stručnjak članka
Nove publikacije
Metabolizam lijekova u jetri
Posljednji pregledao: 04.07.2025

Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Faza 1
Glavni sustav metabolizma lijekova nalazi se u mikrosomalnoj frakciji hepatocita (u glatkom endoplazmatskom retikulumu). Uključuje monooksigenaze miješane funkcije, citokrom C reduktazu i citokrom P450. Kofaktor je reducirani NADP u citosolu. Lijekovi podliježu hidroksilaciji ili oksidaciji, što pojačava njihovu polarizaciju. Alternativna reakcija faze 1 je pretvorba etanola u acetaldehid pomoću alkohol dehidrogenaza, koje se nalaze uglavnom u citosolu.
Indukciju enzima uzrokuju barbiturati, alkohol, anestetici, hipoglikemijski i antikonvulzivni lijekovi (grizeofulvin, rifampicin, glutetimid), fenilbutazon i meprobamat. Indukcija enzima može biti uzrok povećanja jetre nakon početka terapije lijekovima.
Faza 2
Biotransformacija, kojoj podliježu lijekovi ili njihovi metaboliti, sastoji se od njihove konjugacije s malim endogenim molekulama. Enzimi koji to osiguravaju nisu specifični za jetru, već se u njoj nalaze u visokim koncentracijama.
Aktivni transport
Ovaj sustav se nalazi na bilijarnom polu hepatocita. Transport se provodi uz utrošak energije i ovisi o stupnju zasićenosti transportiranom tvari.
Izlučivanje žuči ili urinom. Produkti biotransformacije lijeka mogu se izlučivati žuči ili urinom; način izlučivanja određen je mnogim čimbenicima, od kojih neki još nisu proučeni. Visoko polarne tvari, kao i metaboliti koji su postali polarniji nakon konjugacije, izlučuju se nepromijenjene žuči. Tvari s molekularnom težinom većom od 200 kDa također se izlučuju žuči. Što je molekularna težina tvari niža, to se više izlučuje urinom.
[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]
Citokrom P450 sustav
Hemoproteinski sustav P450, smješten u endoplazmatskom retikulumu hepatocita, metabolizira lijekove, proizvodeći toksične metabolite. Identificirano je najmanje 50 izoenzima sustava P450, a nesumnjivo ih ima još više. Svaki od ovih enzima kodira zaseban gen. Kod ljudi metabolizam lijekova osiguravaju citokromi koji pripadaju trima porodicama: P450-I, P450-II i P450-III. Svaka molekula citokroma P450 ima jedinstveno supstratno mjesto koje može vezati lijekove (ali ne sve). Svaki citokrom sposoban je metabolizirati nekoliko lijekova. Genetske razlike u katalitičkoj aktivnosti enzima mogu uzrokovati razvoj idiosinkrazije na lijek. Na primjer, s abnormalnom ekspresijom izoenzima P450-I I-D6, opaža se pogoršanje metabolizma debrizokina (antiaritmičkog lijeka). Isti enzimski sustav metabolizira većinu beta-blokatora i neuroleptika. Poremećaj metabolizma debrisokina može se identificirati detekcijom regija mutiranih gena citokroma P450-II-D6 pomoću lančane reakcije polimeraze (PCR), što daje nadu da će u budućnosti biti moguće predvidjeti patološke reakcije na lijekove.
Izoenzim P450-II-E1 sudjeluje u stvaranju elektrofilnih produkata metabolizma paracetamola.
Izoenzim P450-III-A uključen je u metabolizam ciklosporina, kao i drugih lijekova, posebno eritromicina, steroida i ketokonazola. Polimorfizam izoenzima P450-II-C utječe na metabolizam mefenitoina, diazepama i mnogih drugih lijekova.
[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]
Indukcija enzima i interakcije lijekova
Povećanje sadržaja enzima citokroma P450 kao rezultat indukcije dovodi do povećanja proizvodnje toksičnih metabolita. Utvrđeno je da su u transplantiranoj jetri ekspresija enzima P450 i njegova indukcija fenobarbitalom očuvani u hepatocitima bez obzira na njihov položaj u acinusu ili stanje sinusoida.
Kada se dva aktivna lijeka natječu za isto mjesto vezanja na enzimu, metabolizam lijeka s nižim afinitetom se usporava, a trajanje njegovog djelovanja se produžuje.
Etanol inducira sintezu P450-II-E1 i time povećava toksičnost paracetamola. Toksičnost paracetamola također se povećava liječenjem izoniazidom, koji također inducira sintezu P450-II-E1.
Rifampicin i steroidi induciraju P450-III-A, koji metabolizira ciklosporin. To objašnjava smanjenje razine ciklosporina u krvi kada se uzima u kombinaciji s ovim lijekovima. Ciklosporin, FK506, eritromicin i ketokonazol natječu se za mjesto vezanja izoenzima P450-III-A, pa kada se propisuju ovi lijekovi, razina ciklosporina u krvi se povećava.
Omeprazol inducira P450-IA. Ovaj izoenzim igra važnu ulogu u biotransformaciji prokarcinogena, karcinogena i mnogih lijekova. Moguće je da uzimanje omeprazola povećava rizik od razvoja tumora.
U budućnosti će biti moguće odrediti P450 profile i identificirati osobe s visokim rizikom od nuspojava lijekova. Selektivni inhibitori ili induktori mogu se koristiti za promjenu P450 profila.
Imunološka hepatotoksičnost
Metabolit može biti hapten za proteine stanica jetre i uzrokovati njihovo imunološko oštećenje. Enzimi P450 sustava mogu sudjelovati u tom procesu. Na membrani hepatocita nalazi se nekoliko izoenzima P450, čija indukcija može dovesti do stvaranja specifičnih antitijela i imunološkog oštećenja hepatocita.
Kod hepatitisa uzrokovanog halotanom, u serumu pacijenata otkrivaju se antitijela na mikrosomalne proteine jetre oštećene ovim lijekom.
Idiosinkrazija na diuretike i tienilnu kiselinu popraćena je pojavom autoantitijela koja stupaju u interakciju s mikrosomima jetre i bubrega (anti-LKM II). Antigen na koji su usmjerena ta antitijela pripada obitelji P450-II-C, koja je također uključena u metabolizam tienilne kiseline.