Metabolizam lijekova u jetri

Faza 1

Glavni sustav koji metabolizira lijekove nalazi se u mikrosomnoj frakciji hepatocita (u glatkom endoplazmatskom retikulumu). To uključuje monooksigenaze s mješovitom funkcijom, citokrom C-reduktaze i citokrom P450. Kofaktor je smanjen NADPH u citosolu. Lijekovi se podvrgavaju hidroksilaciji ili oksidaciji, koji osiguravaju povećanje njihove polarizacije. Alternativna reakcija faze 1 je pretvorba etanola u acetaldehid korištenjem alkoholnih dehidrogenaza, koji se pretežno detektiraju u citosolu.

Indukcija enzima uzrokuje barbiturata, alkohol, anestetike, sredstva protiv grčeva i hipoglikemije (griseofulvin, rifampicin, glutetimid, fenilbutazon) i meprobamat. Indukcija enzima može biti uzrok povećanja jetre nakon inicijacije terapije lijekovima.

Faza 2

Biotransformacija kojoj su izloženi lijekovi ili njihovi metaboliti, sastoji se u njihovoj konjugaciji s malim endogenim molekulama. Enzimi koji ga pružaju nisu specifični za jetru, ali se nalaze u njemu u visokim koncentracijama.

Aktivni prijevoz

Ovaj sustav se nalazi na bilijarnom stupu hepatocita. Prijevoz se provodi uz potrošnju energije i ovisi o stupnju zasićenosti s transportiranom tvari.

Izlučivanje žuči ili urina. Proizvodi biotransformacije lijekova mogu biti izlučeni žučom ili urinom; Metoda izolacije određuje mnogi čimbenici, od kojih neki još nisu proučavani. Vrlo polarne tvari, kao i metaboliti koji su postali polarniji nakon konjugacije, izlučuju se žučom u nepromijenjenom obliku. Tvari s molekulskom masom iznad 200 kDa također se izlučuju žučom. Što je niža molekularna težina tvari, to se više izlučuje u urinu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Sustav citokroma P450

Hemoproteinski sustav P450, smješten u endoplazmičnoj hepatocitnoj mreži, osigurava metabolizam lijekova; istodobno nastaju toksični metaboliti. Identificirano je najmanje 50 izoenzima P450 sustava, a nema sumnje da ih ima čak i više. Svaki od tih enzima je kodiran posebnim genom. U ljudi, metabolizam lijekova osigurava citokromima koji pripadaju tri obitelji: P450-I, P450-II i P450-III. Svaka molekula citokroma P450 ima jedinstven položaj za supstrat, sposoban za vezivanje lijekova (ali ne i sve). Svaki citokrom može metabolizirati nekoliko lijekova. U ovom slučaju genetske razlike u katalitičkoj aktivnosti enzima mogu uzrokovati razvoj idiosinkrazije na lijek. Na primjer, abnormalna ekspresija izoenzima P450-I I-D6 pokazuje pogoršanje metabolizma debrisoquina (antiaritmik). Isti enzimski sustav metabolizira većina beta-blokatora i antipsihotika. Poremećaj metabolizma debrisoquina može se odrediti otkrivanjem mjesta mutantnih gena citokroma P450-II-D6 lančana reakcija polimeraze (PCR). To nam omogućuje nadu da će u budućnosti biti moguće predvidjeti patološke reakcije na lijekove.

P450-II-E1 izoenzim je uključen u stvaranje elektrofilnih produkata paracetamol metabolizma.

Isozim P450-III-A je uključen u metabolizam ciklosporina, kao i drugih lijekova, posebno eritromicina, steroida i ketokonazola. Polimorfizam izoenzima P450-II-C utječe na metabolizam mefenitina, diazepama i mnogih drugih lijekova.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Indukcija enzima i interakcija lijekova

Povećanje sadržaja enzima citokroma P450 sustava kao posljedica indukcije dovodi do povećanja proizvodnje toksičnih metabolita. Otkriveno je da je izraz u transplantirane jetre P450 enzimskog sustava i njegove fenobarbiton indukcije u hepatocitima zadržane, bez obzira na njihov položaj u acinusna ili stanja sinusoida.

Kada se dva aktivna lijeka natječu za jedno vezno mjesto na enzimu, metabolizam lijeka s manje afiniteta usporava i njegovo trajanje se povećava.

Etanol inducira sintezu P450-II-E1 i time povećava toksičnost paracetamola. Toksičnost paracetamola također se povećava s izoniazidom, koja također inducira sintezu P450-II-E1.

Rifampicin i steroidi potiču metabolizam ciklosporina P450-III-A. To objašnjava smanjenje razine ciklosporina u krvi kada se uzima u kombinaciji s tim lijekovima. Za mjesto vezivanja izoenzima P450-III-natječu ciklosporin A, FK506, eritromicin i ketokonazol, međutim prilikom dodjeljivanja tih lijekova ciklosporin razina u krvi se povećava.

Omeprazol inducira P450-IA. Ovaj izoenzim igra važnu ulogu u biotransformaciji procarcinogena, kancerogenih i mnogih ljekovitih tvari. Možda uzimanje omeprazola povećava rizik od razvoja tumora.

U budućnosti će biti moguće identificirati profile P450 i identificirati osobe s visokim rizikom od nuspojava. Za modificiranje P450 profila, mogu se koristiti selektivni inhibitori ili induktori.

Imuni hepatotoksičnost

Metabolit može biti hapten za proteine jetrenih stanica i uzrokovati imunološku štetu. Enzimi P450 sustava mogu sudjelovati u ovom procesu. Na membrani hepatocita postoji nekoliko izoenzima P450, čija indukcija može dovesti do stvaranja specifičnih antitijela i imunološkog oštećenja hepatocita.

U hepatitisu uzrokovanom halotanom otkrivaju se antitijela na mikrosomima jetrenih proteina, oštećenih ovim lijekom, u serumu bolesnika.

Idiosinkraziju na diuretike i tienilnu kiselinu praćena je pojavom autoantitijela u interakciji s mikrosomima jetre i bubrega (anti-LKM II). Antigen na koji su usmjerena ta protutijela pripada obitelji P450-II-C, koja također sudjeluje u metabolizaciji tienilne kiseline.