Kronični hepatitis - uzroci

Prošli akutni virusni hepatitis

Najčešći uzrok kroničnog hepatitisa je akutni virusni hepatitis. Trenutno je utvrđena mogućnost kronizacije četiri od sedam oblika akutnog virusnog hepatitisa - B, C, D, G.

Prošli akutni virusni hepatitis B

Prošli akutni virusni hepatitis B jedan je od najčešćih uzroka kroničnog virusnog hepatitisa.

Prema WHO-u, u svijetu postoji do 300.000.000 nositelja virusa hepatitisa B (HBV). Prema istraživačkim podacima, u Republici Bjelorusiji živi oko 3 milijuna ljudi zaraženih virusom hepatitisa B. Svake godine se novo zarazi oko 64 tisuće ljudi.

Akutni virusni hepatitis B razvija se u kronični virusni hepatitis u otprilike 5-10% slučajeva.

Kriteriji za prijetnju transformacije akutnog virusnog hepatitisa B u kronični:

• prisutnost istodobne delta infekcije;
• prethodno alkoholno oštećenje jetre, supresija imunološkog odgovora kod bolesti jetre, bolesti krvi, difuzne bolesti vezivnog tkiva, liječenje glukokortikoidima;
• teški tijek akutnog virusnog hepatitisa B;
• produljeni tijek akutnog virusnog hepatitisa B (više od 3 mjeseca);
• rani početak i perzistentna hipergamaglobulinemija;
• perzistencija HBsAg u krvi dulje od 60 dana i HBeAg dulje od 2 mjeseca, antitijela na HBcAg klase IgM dulje od 45 dana;
• visoke razine HBV DNA u krvi (određene metodom lančane reakcije polimeraze);
• prisutnost CIC-a u krvi više od 10 jedinica;
• monotono niske koncentracije anti-HBe bez tendencije povećanja titra;
• uporno smanjenje broja T-limfocita u krvi;
• prisutnost HLA B ₁₈, B ₃₅, B ₇ (predisponira na kronični hepatitis), B ₈ (predisponira na kronični hepatitis);
• porast sadržaja pre-SI antigena u krvi i porast koeficijenta pre-SIAg/HBsAg (ovaj kriterij je posebno važan kod pacijenata s HBVe(-), tj. zaraženih sojem mugan koji je izgubio sposobnost sinteze HBeAg).

Infekcija virusom hepatitisa D, akutni hepatitis D

Virus hepatitisa D (D-virus, delta virus) otkrio je Rizzett 1977. godine. Strukturno, D-virus je čestica veličine 35-37 nm, koja se sastoji od vanjske membrane (lipidi i HBsAg) i unutarnjeg dijela.

Unutarnji dio virusa hepatitisa D (HDV) sastoji se od genoma i proteina koji kodira sintezu specifičnog antigena - HDAg. Genom je kružna jednolančana RNA vrlo male veličine. HDAg se sastoji od dva proteina s lancem aminokiselina različitih duljina, koji reguliraju brzinu stvaranja genoma. Manji protein stimulira, a veći protein inhibira sintezu genoma (genomski i antigenomski proteini).

Postoje tri genotipa HDV-a - I, II, III. Među genotipom I postoje dva podtipa - la i 1b. Svi genotipovi pripadaju jednom serotipu, pa su antitijela koja se stvaraju protiv njih univerzalna.

Replikacija virusa hepatitisa D događa se u prisutnosti virusa hepatitisa B. HDV je ugrađen u vanjsku ovojnicu HBV-a, koja se sastoji od HBsAg. Međutim, prema Smedileu (1994.), HDV infekcija može se razviti u odsutnosti HBsAg, budući da odsutnost vlastite polimeraze virusa nadoknađuje stanična (hepatocelularna) polimeraza.

Virus hepatitisa D lokaliziran je u jezgri hepatocita.

Izvor infekcije su pacijenti s virusnim hepatitisom B (akutni ili kronični), istovremeno zaraženi virusom D.

Putovi prijenosa D infekcije isti su kao i kod hepatitisa B:

• parenteralna transfuzija krvi i njezinih komponenti;
• seksualni;
• od majke do fetusa.

Posljednja dva puta infekcije nešto su manje važna nego kod HBV infekcije.

Nakon prodiranja u tijelo, D-virus ulazi u jezgru hepatocita, postaje potpun i replicira se samo u okruženju HBsAg.

D-virus, za razliku od virusa hepatitisa B, ima izravan citopatogeni učinak na hepatocite.

Ova činjenica je vjerojatno najvažnija u patogenezi kroničnog virusnog hepatitisa D. Autoimuni mehanizmi uzrokovani izravno D-antigenom također su od velike važnosti. Osim toga, budući da je prisutan samo zajedno s virusom hepatitisa B, u patogenezu su uključeni i mehanizmi kronizacije hepatitisa B.

U slučaju pridruživanja D-virusa kroničnom virusnom hepatitisu B, opaža se njegovo pogoršanje, češće se opaža prijelaz u CAT i cirozu jetre. Prilikom pridruživanja D-virusa akutnom hepatitisu B opaža se njegov težak, fulminantan tijek i brzi prijelaz u cirozu jetre (ciroza HDV-a).

Endemske za delta infekciju su Moldavija, Turkmenistan, Uzbekistan, Kazahstan, Srednja i Južna Afrika, Južna Amerika, Južna Indija, Bliski istok i Mediteran.

Infekcija virusom hepatitisa C, prethodni virusni hepatitis C

Trenutno je utvrđena neovisnost G virusa; njegova uloga u etiologiji akutnog hepatitisa, a posebno kroničnog hepatitisa, sada se široko raspravlja. Virus hepatitisa G prenosi se parenteralno. To je virus koji sadrži RNA. U Europi i SAD-u infekcija virusom hepatitisa G javlja se kod pacijenata s kroničnim hepatitisom B (u 10% slučajeva), kroničnim hepatitisom C (u 20% slučajeva), alkoholnim hepatitisom (u 10% slučajeva) i kod 20% pacijenata s hemofilijom. Akutni virusni hepatitis G može se transformirati u kronični hepatitis G, cirozu jetre i moguće rak jetre.

Zlouporaba alkohola

Zlouporaba alkohola jedan je od najvažnijih uzroka kroničnog hepatitisa. Patogeneza kroničnog alkoholnog hepatitisa je sljedeća:

• izravni toksični i nekrobiotički učinci alkohola na jetru;
• vrlo izražen toksični učinak na jetru metabolita alkohola acetaldehida (30 puta je toksičniji od alkohola);
• oštra aktivacija lipidne peroksidacije u jetri pod utjecajem alkohola, stvaranje slobodnih radikala koji intenzivno oštećuju hepatocite i lizosomske membrane, zbog čega se oslobađaju lizosomski enzimi, što pogoršava oštećenje hepatocita;
• stvaranje alkoholnog hijalina u hepatocitima i razvoj štetne imunološke citotoksične reakcije T-limfocita kao odgovor na njega;
• inhibicija regeneracije jetre i poticanje stvaranja fibroze;
• Česta kombinacija zlouporabe alkohola i virusa hepatitisa B ili C međusobno pojačava patogenetski učinak tih čimbenika.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Autoimune reakcije

Autoimune reakcije kao primarni uzrok kroničnog hepatitisa prepoznaju se u slučajevima kada je nemoguće utvrditi bilo koje druge uzroke. U pravilu se radi o kongenitalnom nedostatku T-supresorske funkcije limfocita. U patogenezi autoimunog hepatitisa, od primarne važnosti je stvaranje autoantitijela na hepatocitni sastojak lipoproteina specifičnog za jetru, antinuklearnih antitijela i antitijela na glatke mišiće. Prisutnost HLA-B ₈, DR ₃ predisponira razvoj autoimunog hepatitisa.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Učinak hepatotropnih lijekova

Neki lijekovi mogu uzrokovati kronični hepatitis.

Hepatotropni lijekovi se obično dijele u dvije skupine:

• pravi hepatotoksini;
• idiosinkratični hepatotoksini.

Pravi hepatotoksini se pak dijele u dvije podskupine: izravno i neizravno hepatotoksično djelovanje.

Hepatotoksini s izravnim hepatotoksičnim djelovanjem uključuju:

• paracetamol;
• salicilati (uz upotrebu 2 g salicilata dnevno, fokalna hepatocelularna nekroza može se razviti u 2/3 pacijenata;
• antimetaboliti (metotreksat, 6-merkaptopurin);
• velike doze tetraciklina (kako bi se spriječilo oštećenje jetre, dnevna doza ne smije prelaziti 2 g kada se uzima oralno i 1 g kada se primjenjuje intravenski);
• amiodaron (kordaron).

Indirektni hepatotoksini oštećuju jetru ometanjem nekih metaboličkih procesa. Ova podskupina uključuje citotoksične (puromicin, tetraciklin); kolestatične (anabolički steroidni lijekovi, klorpromazin, aminazin, klorpropamid, propiltiouracil, novobiocin itd.) lijekove i karcinogene tvari.

U skupini idiosinkratičnih hepatotoksina razlikuju se dvije podskupine. Prva podskupina uključuje ljekovite tvari koje uzrokuju oštećenje jetre zbog alergijskih reakcija tipa preosjetljivosti odgođenog tipa - to su fluorotan; fenotiazinski trankvilizatori; antikonvulzivi (difenin, fenacemid); antidijabetici (bukarban, klorpropamid); antibiotici (oksacilin).

Druga podskupina uključuje lijekove koji uzrokuju oštećenje jetre zbog toksičnih metabolita nastalih tijekom biotransformacije lijekova u jetri (acetamifen, izoniazid).

Lijekovi uzrokuju širok raspon oštećenja jetre. Klasificiraju se kako slijedi:

• Akutno oštećenje jetre uzrokovano lijekovima:
  • akutni hepatitis sličan virusu (citolitički);
  • jednostavna (kanalikularna) kolestaza;
  • kolangiolitički (hepatokanalikularni) hepatitis;
  • fosfolipidoza.
• Kronično oštećenje jetre uzrokovano lijekovima:
  • kronični aktivni hepatitis;
  • kronični perzistentni hepatitis;
  • kronična kolestaza;
  • fibroza jetre;
  • ciroza.
• Hepatovaskularne lezije:
  • veno-okluzivna bolest (Budd-Chiarijev sindrom);
  • pelioza (ciste ispunjene krvlju i povezane sa sinusoidima jetre);
  • tromboza jetrene vene.
• Tumori:
  • fokalna modularna hiperplazija;
  • adenom;
  • hepatocelularni karcinom;
  • angiosarkom.

Kronični hepatitis uzrokovan lijekovima javlja se u 9% slučajeva hepatopatija uzrokovanih lijekovima i može biti perzistentan i aktivan.

Kronični perzistentni hepatitis može se razviti primjenom oksifeniziratina, metildope (dopegit, aldomet), izoniazida, acetilsalicilne kiseline, nekih antibiotika, sulfonamida, oralnih kontraceptiva, uz dugotrajnu primjenu barbiturata, karbamazepina, fenilbutazona, alopurinola, difenilhidantoina (difenina), hidralazina, diazepama.

Kronični aktivni hepatitis opisan je kod dugotrajne primjene metotreksata, azatioprina, tetraciklina, a njegov razvoj može biti posljedica i upotrebe gore navedenih sredstava koja uzrokuju kronični perzistentni hepatitis.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Genetski određeni oblici kroničnog hepatitisa

Genetski određeni oblici kroničnog hepatitisa (kod hemokromatoze, Wilson-Konovalove bolesti, nedostatka a2-antitripsina).