Kronično zatajenje bubrega - uzroci i patogeneza

Glavni uzroci kroničnog zatajenja bubrega su endokrine i vaskularne bolesti. Postotak pacijenata s dijabetičkom nefropatijom, aterosklerotskom i hipertenzivnom nefroangiosklerozom među svim pacijentima na kroničnoj dijalizi stalno raste.

Uzroci kroničnog zatajenja bubrega:

• Upalni: kronični glomerulonefritis, kronični pijelonefritis, oštećenje bubrega kod sistemskih bolesti vezivnog tkiva (sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, skleroderma, nekrotizirajući vaskulitis, hemoragični vaskulitis), tuberkuloza, HIV nefropatija, HCV nefritis, HBV nefritis, malarijska nefropatija, šistosomska nefropatija.
• Metabolički i endokrini: dijabetes melitus tipa 1 i 2, giht, amiloidoza (AA, AL), idiopatska hiperkalciurija, oksaloza, cistinoza.
• Vaskularne bolesti: maligna hipertenzija, ishemijska bolest bubrega, hipertenzija.
• Nasljedne i kongenitalne bolesti: policistična bolest, segmentalna hipoplazija, Alportov sindrom, refluksna nefropatija, Fanconijeva nefronoftiza, nasljedna onihoartroza, Fabryjeva bolest.
• Opstruktivna nefropatija: nefrolitijaza, tumori mokraćnog sustava, hidronefroza, urogenitalna šistosomijaza.
• Toksična i lijekovima izazvana nefropatija: analgetici, ciklosporin, kokain, heroin, alkohol, olovo, kadmij, zračenje, uzrokovana germanijevim dioksidom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza kroničnog zatajenja bubrega

Kronično zatajenje bubrega prvenstveno je uzrokovano zadržavanjem vode i tvari niske molekularne mase u bubrezima što remeti homeostazu. Najvažniji poremećaji homeostaze uključuju:

• hiperhidracija;
• zadržavanje natrija;
• arterijska hipertenzija ovisna o volumenu Ca ^+;
• hiperkalemija;
• hiperfosfatemija;
• hipermagnezijemija;
• metabolička acidoza;
• azotemija s hiperurikemijom.

Istodobno, kronično zatajenje bubrega uzrokuje nakupljanje uremijskih toksina iz frakcija "srednjih molekula" uzrokujući uremijsku encefalopatiju i polineuropatiju, kao i beta _2- mikroglobulina, glikoziliranih proteina i mnogih citokina. Kao odgovor na smanjenje filtracijske funkcije uz zadržavanje natrijevih, kalijevih, fosfornih i H ⁺ iona u tijelu, povećava se proizvodnja aldosterona, antidiuretskih (ADH), natriuretskih i paratireoidnih (PTH) hormona, koji poprimaju svojstva uremijskih toksina.

Smanjenje bubrežnog parenhima dovodi do nedostatka eritropoetina (epoetina), metabolita vitamina D3 _, vazodepresorskih prostaglandina i aktivacije bubrežnog RAAS-a, što rezultira razvojem anemije, renin-ovisne hipertenzije i uremijskog hiperparatireoidizma. Patogeneza hipertenzije kod kroničnog zatajenja bubrega također je posljedica aktivacije simpatičkog živčanog sustava bubrega, nakupljanja uremijskih inhibitora NO-sintetaze (asimetrični dimetilarginin) i metabolita sličnih digoksinu, kao i rezistencije na inzulin i leptin. Odsutnost noćnog smanjenja krvnog tlaka kod bubrežne hipertenzije povezana je s uremijskom polineuropatijom.

Simptomi kroničnog zatajenja bubrega uzrokovanog neravnotežom vode, elektrolita i hormona

Sustavi	Klinički znakovi
Kardio-vaskularni	Hipertenzija, hipertrofija lijeve klijetke, kardiomiopatija, kronično zatajenje srca, akutni koronarni sindrom
Endotelni	Progresivna sistemska ateroskleroza
Hematopoeza	Anemija, hemoragijski sindrom
Kost	Fibrozni osteitis, osteomalacija
Gastrointestinalni	Peptički ulkusi, angiodisplazija gastrointestinalne sluznice, sindrom malapsorpcije
Imuni	Prijenos virusa i bakterija, zarazne i onkološke bolesti, disbakterioza
Seksualno	Hipogonadizam, ginekomastija
Metabolizam proteina	Hiperkatabolizam, sindrom malnutricije*
Metabolizam lipida	Hiperlipidemija, oksidativni stres
Metabolizam ugljikohidrata	Inzulinska rezistencija. de novo dijabetes

* Pothranjenost - sindrom proteinsko-energetskog deficita.

Kardiovaskularna patologija zauzima prvo mjesto među uzrocima smrti kod kroničnog zatajenja bubrega.

• Uremijska kardiomiopatija uzrokovana hipertenzijom predstavljena je koncentričnom hipertrofijom lijeve klijetke (LVH). Kod uremičke kardiomiopatije uzrokovane preopterećenjem volumenom (hipervolemija, anemija) razvija se ekscentrična hipertrofija lijeve klijetke s njezinom stalnom postupnom dilatacijom. Teška uremička kardiomiopatija karakterizirana je sistoličkom ili dijastoličkom disfunkcijom s kroničnim zatajenjem srca (CHF).
• Progresiju ateroskleroze u kroničnom zatajenju bubrega uzrokuju generalizirana endotelna disfunkcija, hipertenzija, hiperfosfatemija, aterogena hiperlipidemija, hiperinzulinemija, neravnoteža aminokiselina (nedostatak arginina, višak homocisteina). Hiperfosfatemija ne samo da ubrzava progresiju kroničnog zatajenja bubrega i inducira hiperplaziju paratireoidnih žlijezda, već djeluje i kao faktor rizika za smrtnost od kardiovaskularnih komplikacija kroničnog zatajenja bubrega, neovisno o uremijskom hiperparatireoidizmu.

Progresija: vodeća uloga nespecifičnih mehanizama

Brzina progresije kroničnog zatajenja bubrega proporcionalna je brzini skleroze bubrežnog parenhima i uvelike je predodređena etiologijom nefropatije.

• Progresija kroničnog zatajenja bubrega kod kroničnog nefritisa ovisi o njegovoj kliničkoj varijanti i morfološkom tipu (vidi "Glomerulonefritis"). Kronično zatajenje bubrega kod nefrotskog ili miješanog nefritisa (FSGS ili mezangiokapilarni), u pravilu, razvija se u 3.-5. godini bolesti.
• Kronično zatajenje bubrega kod AA amiloidoze usporedivo je po brzini progresije s difuznim nefritisom. Razvija se na pozadini perzistentnog nefrotskog sindroma u okviru hepatospleničnog sindroma, sindroma malapsorpcije, adrenalne insuficijencije. Ponekad se javlja akutna tromboza bubrežne vene.
• Kronično zatajenje bubrega kod dijabetičke nefropatije napreduje brže nego kod latentnog nefritisa i kroničnog pijelonefritisa. Mjesečna stopa smanjenja filtracijske funkcije kod dijabetičke nefropatije izravno je proporcionalna stupnju hiperglikemije, težini hipertenzije i količini proteinurije. U 20% bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 opaža se posebno brz razvoj kroničnog zatajenja bubrega zbog razvoja ireverzibilnog akutnog zatajenja bubrega: prerenalnog, bubrežnog, postrenalnog (vidi "akutno zatajenje bubrega").
• Kronično zatajenje bubrega kod kroničnog pijelonefritisa i policistične bolesti napreduje sporo, pa se osteodistrofija i uremijska polineuropatija ponekad javljaju čak i u konzervativnoj fazi kroničnog zatajenja bubrega, a prvi klinički simptomi kroničnog zatajenja bubrega su poliurija i sindrom bubrega s gubitkom soli.

Nespecifični, neupalni mehanizmi uključeni u progresiju kroničnog zatajenja bubrega:

• hipertenzija;
• proteinurija (više od 1 g/l);
• bilateralna stenotička ateroskleroza bubrežnih arterija;
• preopterećenje hrane proteinima, fosforom, natrijem;

Čimbenici koji doprinose ubrzanju progresije kroničnog zatajenja bubrega

Poremećaj autoregulacije glomerularnog protoka krvi	Uzrokuje oštećenje glomerula s razvojem glomeruloskleroze
Smanjena funkcija bubrežnog parenhima Punjenje natrijevim kloridom Aktivacija bubrežnog RAAS-a Hiperglikemija, ketonemija Hiperprodukcija NO, prostaglandina, hormona rasta Pušenje Konzumacija alkohola, kokaina Oksidativni stres	Hipertenzija s poremećajem cirkadijalnog ritma Punjenje proteinima i fosfatima Hiperprodukcija angiotenzina II, aldosterona Glikozilacija albumina, proteina glomerularne bazalne membrane Hiperparatireoidizam (CachP >60) Ateroskleroza bubrežnih arterija Proteinurija > 1 g/l Hiperlipidemija

• pušenje;
• ovisnost;
• hiperparatireoidizam;
• aktivacija RAAS-a;
• hiperaldosteronizam;
• glikozilacija tkivnih proteina (kod dijabetičke nefropatije).

Čimbenici koji pogoršavaju tijek kroničnog zatajenja bubrega uključuju i interkurentne akutne infekcije (uključujući infekciju mokraćnog sustava), akutnu opstrukciju uretera, trudnoću. Osim toga, u uvjetima uremijskog defekta autoregulacije glomerularnog protoka krvi, poremećaji vode i elektrolita lako izazivaju spazam aferentne arteriole. Stoga se prerenalno akutno zatajenje bubrega posebno često razvija kod kroničnog zatajenja bubrega. Kod kroničnog zatajenja bubrega, rizik od oštećenja bubrega uzrokovanog lijekovima s razvojem akutnog zatajenja bubrega značajno je povećan.

Kao odgovor na progresivno smanjenje funkcionalnog bubrežnog parenhima, dolazi do spazma eferentne glomerularne arteriole ovisnog o angiotenzinu II, zajedno s vazodilatacijom aferentne arteriole ovisnom o prostaglandinima, što potiče hiperfiltraciju. Perzistentna hiperfiltracija i intraglomerularna hipertenzija dovode do glomerularne hipertrofije s oštećenjem glomerula, glomeruloskleroze i progresije kroničnog zatajenja bubrega.