Lamotrigin

Lamotrin je antikonvulziv i sadrži tvar lamotrigin.

[ 1 ]

Indikacije Lamotrina

Među indikacijama:

• liječenje epilepsije. U djece u dobi od 12 godina i starije te odraslih: u kombinaciji ili za monoterapiju generaliziranih ili parcijalnih oblika epileptičkih napadaja (također toničko-kloničnog tipa), te uz te napadaje koji se razvijaju na pozadini Lennox-Gastautovog sindroma. Za djecu u dobi od 2-12 godina s gore navedenim poremećajima - kao dodatni lijek;
• monoterapija za tipične oblike blage epilepsije;
• Liječenje bipolarnih poremećaja u odraslih. Sprječavanje razvoja stadija emocionalnih poremećaja u osoba s bipolarnim poremećajem – prvenstveno sprječavanje manifestacija depresije.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Otpustite obrazac

Dostupno u tabletama od 25, 50 ili 100 mg. Jedan blister sadrži 10 tableta. Pakiranje sadrži 1, 3 ili 6 blistera.

[ 5 ]

Farmakodinamiku

Lamotrigin je derivat feniltriazina. To je antikonvulziv koji djeluje na tijelo blokiranjem naponski ovisnih natrijevih kanala unutar presinaptičkih neuronskih stijenki, kao i suzbijanjem viška oslobođene količine neurotransmitera s ekscitacijskom aktivnošću. To je uglavnom glutamat, aminokiselina koja je jedan od glavnih uzročnika epileptičkih napadaja.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene, lijek se potpuno i prilično brzo apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Vršna koncentracija tvari u plazmi opaža se nakon 2,5 sata. Kada se lijek uzima s hranom, razdoblje postizanja vršne vrijednosti se produžuje, ali hrana ne utječe na stupanj apsorpcije.

Sinteza s proteinima plazme doseže 55%. Aktivna komponenta prolazi kroz intenzivan proces metabolizma, a glavni produkt njezinog raspada je N-glukuronid. Poluvrijeme eliminacije tvari kod odrasle osobe je 29 sati, a kod djece je to razdoblje kraće.

Produkti raspadanja se uglavnom izlučuju putem bubrega (nepromijenjeni - manje od 10%), a dodatnih 2% tvari izlučuje se stolicom.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Doziranje i administracija

Shema primjene za liječenje epilepsije u djece od 12 godina, kao i u odraslih.

Monoterapija:

• 1-2 tjedna - 25 mg lijeka jednom dnevno;
• 3-4 tjedna - 50 mg lijeka jednom dnevno;
• doze održavanja – 100-200 mg dnevno (jednokratno ili podijeljeno na pola). Potrebna doza postiže se postupnim povećanjem dnevne vrijednosti svakih 1-2 tjedna za 50-100 mg dok se ne postigne željeni učinak. Ponekad veličina takve dnevne doze može doseći 500 mg.

U kombinaciji s natrijevim valproatom (isključujući druge dodatne lijekove):

• 1-2 tjedna – 25 mg svaki drugi dan (ili 12,5 mg dnevno);
• 3-4 tjedna - 25 mg jednom dnevno;
• održavanje liječenja – 100-200 mg dnevno (jednom ili podijeljeno na pola). Potrebna doza postiže se povećanjem svakih 1-2 tjedna za 25-50 mg.

U kombinaciji s karbamazepinom, fenitoinom, primidonom, kao i fenobarbitalom ili drugim induktorima jetrenih enzima (natrijev valproat se ne koristi):

• 1-2 tjedna - jednom 50 mg dnevno;
• 3-4 tjedna – dnevnu dozu od 100 mg podijeliti u 2 doze;
• doza održavanja - 200-400 mg dnevno (u 2 doze), postiže se postupnim povećanjem od najviše 100 mg svakih 1-2 tjedna. U nekim slučajevima bila je potrebna primjena dnevne doze od 700 mg.

U kombinaciji s drugim lijekovima koji nemaju značajan učinak (inhibicija/indukcija) na jetrene enzime (natrijev valproat se ne koristi):

• 1-2 tjedna - jednom dnevno, 25 mg;
• 3-4 tjedna - 50 mg jednom dnevno;
• održavanje liječenja – 100-200 mg dnevno (jednom ili u 2 doze). Potrebna vrijednost treba se postići postupnim povećanjem doze nakon 1-2 tjedna za 50-100 mg.

Shema za uklanjanje epileptičkih napadaja kod djece u dobi od 2 do 12 godina.

Monoterapija za tipičan oblik blagih napadaja:

• 1-2 tjedna – 0,3 mg/kg dnevno (jednokratna doza ili u 2 doze);
• 3-4 tjedna – 0,6 mg/kg dnevno (jedna doza ili 2 doze);
• održavanje - 1-10 mg/kg dnevno (jednokratno ili dva puta dnevno). Željena vrijednost može se postići postupnim povećanjem količine za 0,6 mg/kg svakih 1-2 tjedna. Ponekad pacijentima trebaju jače doze. Maksimalna dopuštena doza dnevno je 200 mg.

U kombinaciji s natrijevom soli (bez navođenja drugih dodatnih lijekova):

• 1-2 tjedna – dnevno (jednokratna doza) 0,15 mg/kg;
• 3-4 tjedna – jednom dnevno (0,3 mg/kg);
• održavanje liječenja – 1-5 mg/kg dnevno (jednom ili dva puta dnevno). To se postiže postupnim povećanjem vrijednosti za 0,3 mg/kg nakon 1-2 tjedna. Ne smije se uzimati više od 200 mg dnevno.

U kombinaciji s fenobarbitalom, fenitoinom, primidonom i karbamazepinom ili drugim induktorima jetrenih enzima (bez upotrebe natrijeve soli):

• 1-2 tjedna – dva puta dnevno davanje lijeka u količini od 0,6 mg/kg;
• 3-4 tjedna – 1,2 mg/kg dnevno (dva puta dnevno);
• doza održavanja – 5-15 mg/kg dnevno (2 puta dnevno). Ova vrijednost se može postići postupnim povećanjem doze nakon 1-2 tjedna za 1,2 mg/kg. Nije dopušteno više od 400 mg lijeka dnevno.

U kombinaciji s drugim lijekovima koji nemaju značajan učinak (inhibicijom/indukcijom) na jetrene enzime (bez natrijeve soli):

• 1-2 tjedna - jedna ili dvostruka doza od 0,3 mg/kg lijeka dnevno;
• 3-4 tjedna – 0,6 mg/kg dnevno (1-2 doze);
• vrijednost održavanja – 1-10 mg/kg dnevno (1-2 puta dnevno). Može se postići postupnim povećanjem dnevne doze (nakon 1-2 tjedna) za 0,6 mg/kg. Nije dopušteno više od 200 mg lijeka dnevno.

(Za osobe koje uzimaju antikonvulzive s nepoznatim interakcijama s lamotriginom, preporučuje se režim liječenja prikladan za kombinaciju s valproatom.)

Za postizanje stabilizirajuće dnevne doze tijekom liječenja odraslih s bipolarnim poremećajem preporučuje se sljedeći raspored povećanja doze Lamotrina.

Kao dodatno sredstvo zajedno s inhibitorima jetrenih enzima, kao i s valproatom:

• 1-2 tjedna - 25 mg svaki drugi dan;
• 3-4 tjedna – 25 mg dnevno (jednokratno);
• 5. tjedan – 50 mg dnevno (1-2 doze);
• 6. tjedan (stabilizirajuća doza) – 100 mg (jednom ili dva puta dnevno). Maksimalna doza dnevno – 200 mg.

Kao dodatni lijek s induktorima jetrenih enzima (bez kombinacije s valproatima i drugim inhibitorima) kao što su primidon, karbamazepin, fenitoin, kao i fenobarbital ili drugi induktori procesa glukuronidacije lamotrigina:

• 1-2 tjedna - jednom dnevno, 50 mg;
• 3-4 tjedna - 100 mg (u 2 doze) dnevno;
• 5. tjedan – 200 mg dnevno (2 doze);
• 6. tjedan (stabilizirajući) – 300 mg dnevno u 2 doze (6. tjedan), s mogućim povećanjem, ako je potrebno, na 400 mg (7. tjedan), također uzeto u 2 doze.

Za monoterapiju ili u kombinaciji s lijekovima koji nemaju značajan učinak (indukciju ili inhibiciju) na funkciju jetrenih enzima:

• 1-2 tjedna - 25 mg jednom dnevno;
• 3-4 tjedna – 50 mg (1-2 doze);
• 5. tjedan – 100 mg dnevno (jednom ili u 2 doze);
• 6. tjedan (stabilizirajući) – 200 mg dnevno (u 1 dozi ili podijeljeno na pola). Također su zabilježene doze u rasponu od 100-400 mg.

(U ovom slučaju, stabilizacijska vrijednost može se mijenjati ovisno o postignutom ljekovitom učinku).

Veličina stabilizirajuće doze lijekova u liječenju bipolarnih poremećaja s naknadnim prekidom dodatno korištenih antikonvulziva ili psihotropnih lijekova.

Prilikom naknadnog prekida primjene inhibitora jetrenih enzima (npr. valproata):

• 1. tjedan – povećati stabilizirajuću vrijednost za dva puta, ali ne više od 100 mg tjedno (na primjer, povećati sa 100 na 200 mg dnevno tjedno);
• 2-3 tjedna – održavanje ove vrijednosti (200 mg dnevno; ako je potrebno, doza se može povećati na 400 mg) uz konzumaciju u 2 doze.

Nakon naknadnog prekida uzimanja induktora jetrenih enzima (režimi ovisni o dozi) - karbamazepina, primidona, kao i fenitoina s fenobarbitalom itd.:

• Doziranje za 1. tjedan – 400 mg; 2. tjedan – 300 mg; 3. tjedan – 200 mg;
• Doziranje za 1. tjedan – 300 mg; 2. tjedan – 225 mg; 3. tjedan – 150 mg;
• Doziranje za 1. tjedan - 200 mg; 2. tjedan - 150 mg; 3. tjedan - 100 mg.

S naknadnim prekidom uzimanja drugih lijekova koji nemaju značajan učinak na proces glukuronidacije aktivne tvari (supresija/indukcija):

• Za cijelo razdoblje terapije (3 tjedna), dnevna doza održavanja je 200 mg (dva puta dnevno). Ova vrijednost može varirati unutar 100-400 mg.

Promjena veličine doze lijeka za osobe s bipolarnim poremećajem kada se kombinira s drugim lijekovima.

U kombinaciji s inhibitorima jetrenih enzima (valproati); doziranje lamotrigina se uzima u obzir:

• vrijednost održavanja: 200 mg dnevno; 1. tjedan – 100 mg dnevno; 2. i od 3. tjedna – održavanje vrijednosti postavljene u 1. tjednu (100 mg/dan);
• vrijednost održavanja 300 mg dnevno; u 1. tjednu – 150 mg dnevno; u 2. i od 3. tjedna održava se doza iz prvog tjedna (150 mg/dan);
• vrijednost održavanja: 400 mg dnevno; u 1. tjednu - 200 mg dnevno; u 2. i od 3. tjedna potrebno je održavati dozu iz prvog tjedna (200 mg dnevno).

U kombinaciji s induktorima jetrenih enzima (karbamazepin, fenitoin, primidon, fenobarbital ili drugi lijekovi iz ove kategorije) bez upotrebe valproata; doza Lamotrina se uzima u obzir:

• vrijednost održavanja: 200 mg dnevno; u 1. tjednu - 200 mg; u 2. tjednu - 300 mg; počevši od 3. tjedna - 400 mg;
• doza održavanja: 150 mg/dan; u 1. tjednu – 150 mg; u 2. tjednu – 225 mg; počevši od 3. tjedna – 300 mg;
• doza održavanja: 100 mg/dan; u 1. tjednu - 100 mg; u 2. tjednu - 150 mg; počevši od 3. tjedna - 200 mg.

U kombinaciji s lijekovima koji nemaju značajan inhibitorni ili indukcijski učinak na jetrene enzime:

• Tijekom cijelog tečaja, doza treba održavati na 200 mg dnevno.

[ 16 ], [ 17 ]

Koristite Lamotrina tijekom trudnoće

Postojeći podaci nakon stavljanja lijeka u promet iz nekoliko značajnih registara s više od 2000 trudnica (1. tromjesečje) koje su primale monoterapiju lamotriginom pokazali su da nema značajnog povećanja incidencije mnogih urođenih mana. Međutim, postoje i ograničeni registri koji su pokazali visoku incidenciju izoliranih oralnih rascjepa.

Trenutne informacije iz kontroliranih ispitivanja ne pokazuju povećan rizik od razvoja oralnih rascjepa u usporedbi s drugim urođenim manama nakon primjene lamotrigina. Ako se liječenje lijekom ne može izbjeći, preporučuje se uzimanje najniže učinkovite doze.

Trenutno postoji malo informacija o primjeni lamotrigina u kombinaciji s drugim lijekovima tijekom trudnoće, stoga nije moguće utvrditi utječe li ova tvar na vjerojatnost urođenih mana povezanih s drugim lijekovima.

Kao i drugi lijekovi, Lamotrin se propisuje trudnicama samo kada vjerojatnost korisnog učinka za ženu premašuje mogućnost negativnih reakcija kod fetusa.

Budući da lamotrigin ima slab inhibitorni učinak na dihidrofolat reduktazu i može smanjiti razinu folne kiseline, teoretski može povećati vjerojatnost razvoja poremećaja u embrionalnom razvoju. Stoga je potrebno razmotriti potrebu za unosom folne kiseline tijekom planiranja trudnoće ili u njezinim ranim fazama.

Kontraindikacije

Kontraindikacije uključuju intoleranciju na lamotrigin ili druge tvari sadržane u lijeku, te djecu mlađu od 2 godine.

[ 13 ]

Nuspojave Lamotrina

Kao rezultat upotrebe lijeka mogu se razviti sljedeće nuspojave:

• potkožno tkivo i koža: svrbež, kožni osip, Lyellov ili Stevens-Johnsonov sindrom;
• limfa i hematopoeza: pancito-, neutro-, trombocito- ili leukopenija, agranulocitoza, anemija (ili njezin aplastični oblik), kao i limfadenopatija;
• organi imunološkog sustava: oticanje lica, poremećaji hematopoetske ili jetrene funkcije, sindrom preosjetljivosti (također stanje vrućice), zatajenje više organa i, osim toga, DIC sindrom;
• mentalni poremećaji: osjećaji agresije ili razdražljivosti, pojava halucinacija ili tikova, kao i zbunjenost;
• organi živčanog sustava: vrtoglavica i glavobolje, osjećaj nesanice ili pospanosti, razvoj ataksije, tremor, nistagmus. Osim toga, također i serozni meningitis, gubitak ravnoteže, uznemirenost s osjećajem tjeskobe, poremećaji kretanja, pogoršana motorna paraliza, ekstrapiramidni sindromi, povećana učestalost napadaja i koreoatetoza;
• vidni organi: razvoj konjunktivitisa ili diplopije, kao i pojava vela pred očima;
• probavni sustav: proljev, povraćanje, suha usta i mučnina;
• jetra: disfunkcija jetre, povišeni testovi jetrene funkcije i zatajenje jetre;
• vezivna tkiva, kao i struktura kostiju i mišića: razvoj artralgije ili pojava znakova SLE-a;
• drugi poremećaji: bol u leđima, povećani umor.

[ 14 ], [ 15 ]

Predozirati

Postoje informacije o akutnom predoziranju zbog upotrebe lijekova u količinama koje prelaze maksimalno dopuštenu razinu za 10-20 puta (uključujući smrtne ishode).

Simptomi su glavobolje s vrtoglavicom, nistagmus, povraćanje, osjećaj pospanosti i razvoj ataksije. Osim toga, javlja se poremećaj svijesti, stanje kome, teški epileptički napadaji, a također i širenje zubaca unutar QRS kompleksa (započinje kašnjenje u provođenju unutar srčanih ventrikula).

Kako bi se smanjila apsorpcija lijeka, treba provesti ispiranje želuca, a zatim pacijentu dati enterosorbente. Nakon toga potrebna je hospitalizacija na intenzivnoj njezi radi provođenja potrebnog potpornog i simptomatskog liječenja.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Otkriveno je da je UDFGT enzim koji sudjeluje u metabolizmu tvari lamotrigin. Nema pouzdanih činjenica da je aktivna komponenta Lamotrina sposobna inhibirati ili stimulirati oksidativne enzime jetre, koji su uključeni u procese metabolizma lijekova, u medicinski značajnim granicama. Također postoji mala vjerojatnost njegove interakcije s lijekovima čiji se metabolizam provodi uz pomoć enzima hemoproteina 450. Istodobno, lamotrigin je sposoban samostalno inducirati vlastiti metabolizam, iako je taj učinak prilično slab i nema primjetan klinički značaj.

Kombinacija s antikonvulzivima.

Valproat, koji značajno inhibira mikrosomalne enzime jetre, inhibira metabolizam lamotrigina i također produljuje njegov poluživot za otprilike dva puta.

Antikonvulzivi poput primidona, fenobarbitala i karbamazepina s fenitoinom, koji induciraju mikrosomalne enzime jetre, povećavaju brzinu metabolizma lamotrigina.

Postoje informacije o razvoju negativnih reakcija središnjeg živčanog sustava, uključujući diplopiju, mučninu, vrtoglavicu, ataksiju i zamagljen vid pri kombiniranju lijeka s karbamazepinom. Nakon smanjenja doze potonjeg, simptomi poremećaja obično nestaju. Sličan učinak uočen je pri ispitivanju kombinacije Lamotrina s okskarbazepinom (lijekom koji ne inducira niti inhibira jetrene enzime), iako prema postojećim informacijama, nijedan nema utjecaja na metabolizam drugog.

Antikonvulzivi poput levetiracetama, zonisamida s gabapentinom, te felbamata s tomiramatom i preagabalinom, koji nemaju inducirajući ili depresivni učinak na jetrene enzime, ne utječu na farmakokinetička svojstva lamotrigina. On, pak, ne utječe na farmakokinetičke karakteristike pregabalina s levetiracetamom. U kombinaciji s lamotriginom, pokazatelji topiramata se povećavaju (za 15%).

Iako postoje izvješća o promjenama u razinama plazme drugih antikonvulziva, informacije dobivene ispitivanjem pokazuju da lamotrigin ne utječe na razine plazme istodobno primijenjenih antikonvulziva. In vitro ispitivanje pokazalo je da djelatna tvar lamotrina ne utječe na sintezu drugih antikonvulziva s proteinima plazme.

Kombinacija s drugim psihotropnim lijekovima.

Interakcije s tvarima koje ne induciraju niti inhibiraju jetrene enzime (kao što su aripiprazol, olanzapin i bupropion s litijem).

U liječenju bipolarnih poremećaja, kombinacija lamotrigina s aripiprazolom rezultirala je smanjenjem vršnih vrijednosti i AUC-a (oko 10%) prvog. Međutim, ne očekuje se da će takav učinak imati značajan klinički učinak.

Istodobna primjena s olanzapinom smanjuje vršnu razinu i AUC lamotrigina za 20% odnosno 24% (srednja vrijednost). Učinak takve veličine vrlo je rijedak u kliničkoj praksi. Lamotrigin ne utječe na farmakokinetička svojstva olanzapina.

Uz ponovljenu oralnu primjenu bupropiona, ne opaža se značajan ljekoviti učinak na svojstva lamotrigina, moguće je samo blago povećanje razine lamotrigin glukuronida.

U slučaju kombinacije aktivne tvari s litijevim glukonatom, svojstva potonjeg ostaju nepromijenjena.

Višestruke oralne doze lamotrigina nemaju značajan klinički učinak na djelovanje risperidona. Istodobna primjena ovih lijekova može uzrokovati pospanost.

In vitro ispitivanja su pokazala da na stvaranje primarnog produkta razgradnje aktivne komponente lijeka – N-glukuronida – samo neznatno utječu tvari poput bupropiona, fluoksetina, amitriptilina, kao i haloperidola s lorazepamom.

Studija procesa metabolizma bufuralola u mikrosomima jetre otkrila je da lamotrigin ne smanjuje brzinu klirensa lijekova koji se uglavnom metaboliziraju sudjelovanjem CYP 2D6 elementa. In vitro testovi sugeriraju da tvari poput fenelzina, trazodona, kao i sertralina s risperidonom i klozapinom ne utječu na brzinu klirensa lamotrigina.

Kombinacija s hormonskom kontracepcijom.

Postoje informacije da etinil estradiol (doza od 30 mcg) i levonorgestrel (doza od 150 mcg) korišteni u kombinaciji, koji uzrokuju izraženu indukciju jetrenih enzima, mogu približno udvostručiti izlučivanje lamotrigina. Zbog toga se pokazatelj potonjeg smanjuje, a s tjednim intervalom u korištenju kontraceptiva ponovno počinje rasti (privremeno i postupno).

U kombinaciji s oralnim kontraceptivima, lamotrigin ne utječe na razinu etinilestradiola i neznatno smanjuje razinu levonorgestrela u plazmi. Nema podataka o tome kako te promjene utječu na proces ovulacije.

Kombinacija s drugim lijekovima.

Lijekovi koji značajno induciraju jetrene enzime (kao što su rifampicin, a također i lopinavir s ritonavirom, kao i atazanavir s ritonavirom).

U kombinaciji s rifampicinom, brzina izlučivanja se povećava, a poluvrijeme eliminacije lamotrigina se smanjuje, jer dolazi do indukcije jetrenih enzima odgovornih za proces glukuronidacije.

Lopinavir s ritonavirom približno prepolovljuje razinu lamotrigina u plazmi zbog indukcije glukuronidacije.

Osobe koje uzimaju lopinavir s ritonavirom i rifampinom trebaju koristiti režim koji je prikladan za istodobnu primjenu lamotrigina s odgovarajućim lijekovima koji induciraju glukuronidaciju.

Kombinacija s atazanavirom i ritonavirom (u dozama od 300 i 100 mg) smanjuje vršnu razinu i AUC lamotrigina u plazmi (doza od 100 mg) za 6% odnosno 32%.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Uvjeti skladištenja

Lijek se čuva u standardnim uvjetima za lijekove, izvan dohvata djece. Temperaturne vrijednosti nisu veće od 25°C.

[ 24 ]

Rok trajanja

Lamotrin se smije koristiti 3 godine od datuma puštanja lijeka u promet.

[ 25 ]