Liječenje egzacerbacija multiple skleroze

Glukokortikoidi i kortikotropin u liječenju multiple skleroze

Godine 1949. Philipp Hench izvijestio je o poboljšanju stanja 14 pacijenata s reumatoidnim artritisom primjenom spoja E (kortizona) i kortikotropina. Dr. Hench i dva biokemičara, EC Kendall i T. Reichstein, dobili su Nobelovu nagradu za medicinu ili fiziologiju za otkriće klinički značajnog protuupalnog učinka steroida. To je dovelo do široke upotrebe ovih lijekova u liječenju autoimunih bolesti i upalnih stanja. Prvo izvješće o njihovoj upotrebi kod multiple skleroze bilo je 1950. godine, kada je adrenokortikotropni hormon (ACTH) primijenjen maloj skupini pacijenata otvorenom metodom. Iako ove studije nisu uspjele pokazati učinkovitost ACTH-a, stanje pacijenata se poboljšalo liječenjem. Međutim, druge nekontrolirane studije ACTH-a pokazale su da nema značajan učinak na kronični tijek bolesti, iako pruža određenu korist smanjenjem težine egzacerbacija. Slično tome, ispitivanja ACTH-a kod optičkog neuritisa otkrila su značajno poboljšanje u brzini i opsegu oporavka vida unutar prvog mjeseca liječenja, ali nije bilo razlike između skupina nakon 1 godine. Iako je nekoliko studija s oralnim prednizolonom izvijestilo o sličnim poboljšanjima funkcije nakon egzacerbacije, kronična primjena oralnih steroida do 2 godine nije imala učinka na progresiju neurološkog deficita.

Početkom 1980-ih objavljene su i otvorene i slijepe studije koje su pokazale da intravenski prednizolon poboljšava kratkoročni ishod pacijenata s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom. Randomizirana ispitivanja koja su uspoređivala ACTH s intravenskim metilprednizolonom pokazala su da je potonji bio jednako učinkovit kao ACTH, ali je imao manje nuspojava. Početna doza intravenskog metilprednizolona kretala se od 20 mg/kg/dan tijekom 3 dana do 1 g tijekom 7 dana. Kao rezultat tih izvješća, interes za terapiju glukokortikoidima je obnovljen jer je kratkotrajna intravenska primjena metilprednizolona bila prikladnija za pacijenta i imala je manje nuspojava od ACTH-a.

Preporučena doza metilprednizolona za intravensku primjenu kreće se od 500 do 1500 mg dnevno. Primjenjuje se dnevno kao pojedinačna doza ili u podijeljenim dozama tijekom 3 do 10 dana. Trajanje terapije može se skratiti ako postoji brz odgovor ili povećati ako nema poboljšanja.

Rizik od komplikacija s kratkim kurama intravenskog metilprednizolona je minimalan. Srčana aritmija, anafilaktičke reakcije i epileptički napadaji javljaju se rijetko. Rizik od ovih nuspojava može se smanjiti infuzijom lijeka tijekom 2-3 sata. Preporučljivo je provesti prvu kuru u bolničkom okruženju pod nadzorom iskusnih zdravstvenih djelatnika. Ostale komplikacije povezane s uvođenjem ovog lijeka su manje infekcije (infekcije mokraćnog sustava, oralna ili vaginalna kandidijaza), hiperglikemija, gastrointestinalni poremećaji (dispepsija, gastritis, pogoršanje peptičkog ulkusa, akutni pankreatitis), mentalni poremećaji (depresija, euforija, emocionalna labilnost), crvenilo lica, poremećaji okusa, nesanica, blago povećanje tjelesne težine, parestezija i akne. Poznat je i sindrom odvikavanja od steroida, koji se javlja kada se visoke doze hormona naglo prekinu, a karakterizira ga mialgija, artralgija, umor i vrućica. Može se smanjiti postupnim prekidom uzimanja glukokortikoida oralnim prednizonom počevši od doze od 1 mg/kg/dan. Umjesto prednizona mogu se koristiti i nesteroidni protuupalni lijekovi poput ibuprofena.

Primjena visokih doza glukokortikoida smanjuje broj lezija pojačanih gadolinijem na MRI snimci, vjerojatno zbog obnavljanja integriteta krvno-moždane barijere. Brojna farmakološka svojstva glukokortikoida mogu doprinijeti tim učincima. Dakle, glukokortikoidi djeluju protiv vazodilatacije inhibirajući proizvodnju njezinih medijatora, uključujući dušikov oksid. Imunosupresivni učinak glukokortikoida može smanjiti prodiranje upalnih stanica u perivenularne prostore mozga. Osim toga, glukokortikoidi inhibiraju proizvodnju proinflamatornih citokina, smanjuju ekspresiju aktivacijskih markera na imunološkim i endotelnim stanicama te smanjuju proizvodnju antitijela. Također inhibiraju aktivnost T-limfocita i makrofaga te smanjuju ekspresiju IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa i INFy. Glukokortikoidi također inhibiraju ekspresiju IL-2 receptora i, prema tome, prijenos signala, kao i ekspresiju molekula MHC klase II na makrofagima. Osim toga, primjena ovih sredstava slabi funkciju CD4 limfocita u većoj mjeri nego CD8 limfocita. Istovremeno, glukokortikoidi nemaju nikakav trajni učinak na imunološke parametre kod multiple skleroze. U većine pacijenata, indeks oligoklonskih antitijela se ne mijenja tijekom liječenja, a privremeno smanjenje sinteze IgG u cerebrospinalnoj tekućini ne korelira s kliničkim poboljšanjem.

Teško je odvojiti imunosupresivni učinak od izravnog protuupalnog učinka glukokortikoida kod multiple skleroze. Međutim, značajni su rezultati studije o učinkovitosti glukokortikoida kod optičkog neuritisa, koja pokazuje da visoke doze metilprednizolona (za razliku od placeba ili oralnog prednizona) smanjuju rizik od druge epizode demijelinizacije tijekom 2 godine.

U studiji Becka i suradnika (1992.), 457 pacijenata je nasumično podijeljeno u tri skupine: jedna je primala intravenski metilprednizolon u dozi od 1 g/dan tijekom 3 dana, nakon čega je uslijedio prelazak na oralni prednizon u dozi od 1 mg/kg/dan tijekom 11 dana. Druga skupina primala je oralni prednizon u dozi od 1 mg/kg/dan tijekom 14 dana, a treća je primala placebo u istom razdoblju. Petnaestog dana procijenjen je stupanj oporavka vidnih funkcija; stanje vidnih polja i osjetljivost na kontrast (ali ne i oštrina vida) bili su bolji u skupini pacijenata koji su primali intravenski metilprednizolon nego u druge dvije skupine. Do 6. mjeseca nakon liječenja održavalo se blago, ali klinički značajno poboljšanje proučavanih parametara. Nakon 2 godine praćenja, stopa recidiva optičkog neuritisa bila je značajno veća u bolesnika koji su primali prednizon (27%) nego u onih koji su primali metilprednizolon (13%) ili placebo (15%). Od pacijenata koji nisu ispunjavali kriterije za definitivnu ili vjerojatnu multiplu sklerozu pri ulasku u studiju, 13% (50 od 389) imalo je drugi relaps unutar 2 godine koji bi omogućio dijagnozu bolesti. Rizik je bio veći u slučajevima kada je magnetska rezonancija pri ulasku otkrila najmanje dvije lezije tipičnih veličina i lokacija za multiplu sklerozu. U ovoj skupini rizik od relapsa bio je značajno niži s intravenskim metilprednizolonom (16%) nego s prednizonom (32%) ili placebom (36%). Međutim, učinak intravenskog metilprednizolona u usporavanju progresije klinički značajne multiple skleroze nije se održao 3 i 4 godine nakon liječenja.

Na temelju ovih rezultata, visoka doza intravenskog metilprednizolona može se preporučiti za liječenje egzacerbacija optičkog neuritisa u prisutnosti abnormalnih MRI snimki, ako ne radi ubrzanja oporavka, onda radi odgađanja razvoja klinički evidentne multiple skleroze.

Međutim, naknadne studije koje su uspoređivale oralne glukokortikoide (prednizon i metilprednizolon) sa standardnim dozama intravenskog metilprednizolona u liječenju egzacerbacija nisu pronašle korist od visokih doza intravenskog metilprednizolona. Međutim, rezultate ove studije treba promatrati s oprezom jer su korištene neekvivalentne doze, nije bilo kontrolne skupine, a poboljšanje intravenskom terapijom koje je dokazano u drugim studijama nije dokazano. Štoviše, magnetska rezonancija (MR) nije korištena za procjenu učinka. Stoga su potrebna uvjerljivija klinička ispitivanja koja uključuju procjenu krvno-moždane barijere (uključujući MR) kako bi se procijenila korisnost intravenskih glukokortikoida.

Kronična imunosupresija u liječenju multiple skleroze

[ 1 ], [ 2 ]

Imunosupresija s ciklofosfamidom

Citotoksični lijekovi koriste se za induciranje dugotrajne remisije u bolesnika s brzo progresivnom multiplom sklerozom. Najbolje proučeni lijek zbog svoje učinkovitosti u multiploj sklerozi je ciklofosfamid, alkilirajući agens razvijen prije više od 40 godina za liječenje raka. Ciklofosfamid ima citotoksični učinak ovisan o dozi na leukocite i druge brzo dijeleće stanice. U početku se broj limfocita smanjuje više od broja granulocita, dok veće doze utječu na obje vrste stanica. Pri dozi manjoj od 600 mg/m² ^, broj B stanica smanjuje se u većoj mjeri od broja T stanica, a lijek utječe na CD8 limfocite u većoj mjeri nego na CD stanice. Veće doze podjednako utječu na obje vrste T stanica. Privremena stabilizacija do 1 godine u bolesnika s brzo progresivnom bolešću postiže se visokom dozom intravenskog ciklofosfamida (400-500 mg dnevno tijekom 10-14 dana), što smanjuje broj bijelih krvnih stanica za 900-2000 stanica/ ^mm³. Ove studije nisu uspjele održati zasljepljujuću studiju zbog neočekivanog razvoja alopecije u bolesnika koji su primali ciklofosfamid. Nastavak progresije nakon 1 godine zabilježen je u dvije trećine intenzivno liječenih bolesnika, što je zahtijevalo ponovljenu indukciju remisije visokom dozom ciklofosfamida ili mjesečnu jednokratnu ("booster") primjenu 1 mg. Ovaj režim liječenja bio je učinkovitiji kod mlađih osoba s kraćim trajanjem bolesti. Druga randomizirana, placebom kontrolirana studija nije uspjela potvrditi učinkovitost indukcije remisije ciklofosfamidom.

Druge studije potvrdile su učinkovitost režima održavanja ciklofosfamidom koji se primjenjuju primarno ili nakon indukcijskog režima u bolesnika sa sekundarno progresivnom ili remisijom bolesti. Mjesečna "booster" primjena ciklofosfamida nakon indukcijskog režima može značajno (do 2,5 godine) odgoditi pojavu rezistencije na liječenje u bolesnika mlađih od 40 godina sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom. Međutim, upotreba lijeka značajno je ograničena njegovim nuspojavama, uključujući mučninu, povraćanje, alopeciju i hemoragični cistitis. Trenutno se ciklofosfamid koristi kod malog udjela mladih pacijenata sposobnih za samostalno kretanje, čija je bolest otporna na druge metode liječenja i nastavlja napredovati.

Imunosupresija s kladribinom

Kladribin (2-klorodeoksiadenozin) je purinski analog otporan na deaminaciju adenozin deaminazom. Kladribin ima selektivni toksični učinak na limfocite u dijeljenju i mirovanju utječući na obilazni put koji te stanice preferirano koriste. Jedan ciklus liječenja može izazvati limfopeniju koja traje do 1 godine. Iako je jedna dvostruko slijepa unakrsna studija pokazala da je liječenje rezultiralo stabilizacijom pacijenata s brzo progresivnom bolešću, ti rezultati nisu reproducirani kod pacijenata s primarnom ili sekundarno progresivnom multiplom sklerozom. Kladribin može potisnuti funkciju koštane srži, utječući na stvaranje svih krvnih elemenata. Značajno smanjenje broja limfocita s markerima CD3, CD4, CD8 i CD25 traje godinu dana nakon liječenja. Kladribin je trenutno eksperimentalni tretman.

Imunosupresija s migoksantronom

Mitoksantron je antracendionski antitumorski lijek koji inhibira sintezu DNA i RNA. Učinkovitost lijeka proučavana je i kod relapsno-remitentne i kod sekundarno progresivne multiple skleroze, s dozama od 12 mg/m2 ⁱ 5 mg/ ^m2 primijenjenim intravenski svaka 3 mjeseca tijekom 2 godine testiranja. Rezultati pokazuju da, u usporedbi s placebom, veća doza mitoksantrona dovodi do značajnog smanjenja učestalosti egzacerbacija i broja novih aktivnih lezija na magnetskoj rezonanciji, a također smanjuje stopu akumulacije neurološkog defekta. Općenito, mitoksantron se dobro podnosi. Međutim, njegova sposobnost izazivanja kardiotoksičnosti posebno je zabrinjavajuća, zbog čega se preporučuje ograničavanje ukupne doze mitoksantrona primljene tijekom života. U tom smislu, kontinuirana tromjesečna primjena lijeka u dozi od 12 mg/m2 ^{može se} nastaviti najviše 2-3 godine. Trenutno je lijek odobren za upotrebu kod pacijenata s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (s tendencijom progresije i neučinkovitošću drugih lijekova) i sekundarno progresivnom multiplom sklerozom.

Drugi imunosupresivni agensi

Potreba za dugotrajnim liječenjem multiple skleroze prisilila je na proučavanje i korištenje drugih imunosupresivnih sredstava koja bi bila sigurnija za dugotrajnu primjenu. Budući da su studije pokazale da neka od tih sredstava imaju djelomičan učinak i donekle usporavaju napredovanje bolesti, ona se i dalje koriste kod određenog udjela pacijenata.

Azatioprin

Azatioprin je antagonist purina koji se u crijevnoj stijenci, jetri i crvenim krvnim stanicama pretvara u svoj aktivni metabolit 6-merkaptopurin. Lijek se prvenstveno koristi za sprječavanje odbacivanja alografta, za suzbijanje reakcije presađenog tkiva protiv domaćina i u liječenju reumatoidnog artritisa otpornog na druge tretmane. 6-merkaptopurin inhibira aktivnost enzima koji osiguravaju proizvodnju purina, što dovodi do iscrpljivanja staničnih rezervi purina i suzbijanja sinteze DNA i RNA. Kao rezultat toga, lijek ima odgođeni toksični učinak na leukocite, koji su relativno selektivni za replikirajuće stanice koje reagiraju na antigene. Kod neuroloških bolesti, azatioprin se posebno široko koristi kod mijastenije gravis i multiple skleroze u dozama od 2,0 do 3,0 mg/kg/dan. Međutim, kod pacijenata s multiplom sklerozom pokazan je samo ograničen terapijski učinak lijeka. Trogodišnja, dvostruko slijepa, randomizirana studija koju je provela britanska i nizozemska Grupa za ispitivanje azatioprina kod multiple skleroze (1988.) u kojoj je sudjelovalo 354 pacijenta pokazala je da se prosječni EEDS rezultat smanjio za 0,62 boda tijekom liječenja, dok se smanjio za 0,8 bodova tijekom placeba. Blagi pad prosječne učestalosti egzacerbacija s 2,5 na 2,2 nije bio statistički značajan. Druga studija pokazala je umjereno smanjenje učestalosti egzacerbacija, koje je bilo izraženije u drugoj godini liječenja. Opsežna meta-analiza slijepih studija azatioprina potvrdila je male razlike u korist pacijenata liječenih azatioprinom, koje su postale očite tek u drugoj i trećoj godini terapije.

Postoji minimalan dugoročni rizik povezan s liječenjem azatioprinom, povezan s blagim povećanjem vjerojatnosti razvoja raka, ali to se otkriva tek kada trajanje liječenja prelazi 5 godina. Nuspojave na gastrointestinalni trakt mogu dovesti do mukozitisa, čije se manifestacije (ako su blage) mogu smanjiti smanjenjem doze ili uzimanjem lijeka s hranom.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ciklosporin

Ciklosporin A izoliran je iz tla gljive Tolypocladium inflatum. Blokira proliferaciju autoreaktivnih T-limfocita inhibiranjem putova prijenosa signala, učinkovit je u sprječavanju odbacivanja presađenog organa i poboljšava ishode alogene transplantacije koštane srži. Ciklosporin se veže na unutarstanične imunofilinske receptore i djeluje na kalneurin i serin-treonin fosfatazu. Primjena ciklosporina kod pacijenata s brzo progresivnom multiplom sklerozom u dozama dovoljnim za održavanje koncentracije u krvi na 310-430 ng/ml tijekom 2 godine rezultirala je statistički značajnim, ali umjerenim smanjenjem težine funkcionalnog oštećenja i odgodila vrijeme kada je pacijent postao vezan za invalidska kolica. Međutim, tijekom studije značajan broj pacijenata odustao je i od ciklosporinske skupine (44%) i od placebo skupine (33%). Početna doza bila je 6 mg/kg/dan, a naknadno je prilagođena tako da se razina kreatinina u serumu ne poveća više od 1,5 puta od početne razine. Nefrotoksičnost i arterijska hipertenzija bile su dvije najčešće komplikacije koje su zahtijevale prekid uzimanja lijeka. Druga dvogodišnja randomizirana dvostruko slijepa studija pokazala je povoljan učinak lijeka na brzinu progresije multiple skleroze, učestalost njezinih egzacerbacija i težinu funkcionalnog oštećenja. Općenito, primjena ciklosporina kod multiple skleroze ograničena je zbog niske učinkovitosti, nefrotoksičnosti i mogućnosti drugih nuspojava povezanih s dugotrajnom primjenom lijeka.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Metotreksat

Oralna primjena malih doza metotreksata pokazala se učinkovitom, relativno netoksičnom metodom liječenja različitih upalnih bolesti, prvenstveno reumatoidnog artritisa i psorijaze. Metotreksat, antagonist folne kiseline, inhibira različite biokemijske reakcije, utječući na sintezu proteina, DNA i RNA. Mehanizam djelovanja metotreksata kod multiple skleroze ostaje nepoznat, ali utvrđeno je da lijek inhibira aktivnost IL-6, smanjuje razinu IL-2 i TNFα receptora te ima antiproliferativni učinak na mononuklearne stanice. Kod relapsno-remitentne multiple skleroze, primjena metotreksata značajno smanjuje učestalost egzacerbacija. Međutim, 18-mjesečna studija nije uspjela pokazati učinkovitost lijeka u sekundarno progresivnom tijeku. U velikoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji na 60 pacijenata sa sekundarno progresivnom bolešću, niska doza metotreksata (7,5 mg tjedno) nije spriječila pogoršanje kretanja, ali je očuvala funkciju gornjih udova. Stoga je metotreksat relativno siguran tretman za pacijente s progresivnom multiplom sklerozom koji zadržavaju samostalno kretanje.

Druge metode nespecifične imunoterapije

Ukupno zračenje limfnih čvorova

Totalno zračenje limfnih čvorova koristi se za liječenje malignih i autoimunih bolesti, uključujući Hodgkinovu bolest i reumatoidni artritis, otpornih na druge tretmane. Osim toga, ova metoda produžuje preživljavanje transplantata kod transplantiranih organa i uzrokuje dugotrajnu imunosupresiju s apsolutnim smanjenjem broja limfocita. U dvije dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije (kontrolna skupina primila je lažno zračenje), totalno zračenje limfnih čvorova u dozi od 1980 c1p tijekom 2 tjedna usporilo je napredovanje bolesti. Učinak je korelirao sa stupnjem limfopenije i produljen je primjenom niskih doza glukokortikoida.

Plazmafereza

Postoje izvješća o sposobnosti plazmafereze da stabilizira stanje pacijenata s fulminantnim oblicima demijelinizacije središnjeg živčanog sustava, uključujući akutni diseminirani encefalomijelitis. Kod pacijenata s multiplom sklerozom, plazmafereza u kombinaciji s ACTH i ciklofosfamidom ubrzala je oporavak kod pacijenata s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, ali nakon godinu dana nije uočen značajan klinički učinak. U maloj randomiziranoj, jednostruko slijepoj unakrsnoj studiji kod pacijenata sa sekundarno progresivnom bolešću, usporedba plazmafereze i azatioprina nije otkrila značajne razlike u broju aktivnih lezija prema MRI podacima.

Intravenski imunoglobulin

Dvostruko slijepa, randomizirana studija pokazala je da intravenski imunoglobulin, kada se primjenjuje mjesečno u dozi od 0,2 g/kg tijekom 2 godine, može smanjiti učestalost egzacerbacija i težinu neuroloških oštećenja kod pacijenata s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom. Međutim, ovi rezultati zahtijevaju potvrdu. Poput plazmafereze, imunoglobulin se koristi za stabilizaciju pacijenata s ADEM-om i fulminantnim oblicima multiple skleroze. Lijek se trenutno testira u liječenju rezistentnih oblika optičkog neuritisa i sekundarno progresivne multiple skleroze. Općenito, mjesto intravenskog imunoglobulina u liječenju multiple skleroze, kao i optimalna shema njegove primjene, ostaju nejasni.

Glatiramer acetat

Glatiramer acetat, prije zvan kopolimer, odobren je za upotrebu kod pacijenata s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom 1996. godine. Lijek se ubrizgava potkožno svakodnevno u dozi od 20 mg. Razina lijeka u krvi je nedetektabilna. Lijek je smjesa sintetskih polipeptida koji se sastoje od acetatnih soli četiri L-aminokiseline - glutamina, alanina, tirozina i lizina. Nakon injekcije, glatiramer acetat se brzo razgrađuje na manje fragmente. Lijek se koristi za smanjenje učestalosti egzacerbacija kod pacijenata s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom. U glavnom kliničkom ispitivanju faze III, glatiramer acetat je smanjio učestalost egzacerbacija za trećinu. Izraženije smanjenje učestalosti egzacerbacija zabilježeno je kod pacijenata s minimalnim ili blagim funkcionalnim oštećenjem. Na mjestu injekcije mogu se pojaviti blage kožne reakcije, uključujući eritem ili edem. Iako lijek rijetko uzrokuje sistemske nuspojave, njegova upotreba može biti ograničena kod pacijenata koji odmah nakon primjene dožive "vazogene" reakcije. Što se tiče sigurnosti tijekom trudnoće, lijek je klasificiran kao kategorija C, što ukazuje na odsutnost komplikacija prilikom primjene kod gravidnih životinja, dok su interferoni klasificirani kao kategorija B. Stoga, u slučaju trudnoće, među imunomodulatornim sredstvima treba dati prednost glatiramer acetatu.

Glatiramer acetat je jedan od lijekova razvijenih u Weizmannovom institutu početkom 1970-ih za proučavanje eksperimentalnog alergijskog encefalomijelitisa. Sadrži aminokiseline koje su obilne u mijelinskom bazičnom proteinu. Međutim, umjesto da uzrokuje EAE, lijek je spriječio njegov razvoj kod brojnih laboratorijskih životinja kojima je injiciran ekstrakt bijele tvari ili mijelinski bazični protein s potpunim Freundovim adjuvansom. Iako mehanizam djelovanja nije poznat, smatra se da se izravno veže na molekule MHC klase II kako bi formirao kompleks ili spriječio njihovo vezanje na mijelinski bazični protein. Moguća je i indukcija MBP-specifičnih supresorskih stanica.

Rezultati glavne studije ponovili su one ranijeg placebom kontroliranog ispitivanja, koje je utvrdilo značajno smanjenje stope recidiva i povećanje udjela pacijenata bez recidiva. Međutim, studija provedena u dva centra nije uspjela pronaći značajno usporavanje progresije funkcionalnog oštećenja kod sekundarno progresivne multiple skleroze, iako je jedan centar pokazao blagi, ali statistički značajan učinak.

Glavna studija faze III provedena je na 251 pacijentu u 11 centara i otkrila je da uvođenje glatiramer acetata značajno smanjuje učestalost egzacerbacija, povećava udio pacijenata bez egzacerbacija i produljuje vrijeme do prve egzacerbacije kod pacijenata. Sposobnost lijeka da uspori napredovanje neurološkog defekta neizravno je dokazana činjenicom da je veći udio pacijenata liječenih placebom imao pogoršanje EDSS-a za 1 bod ili više te da je veći udio pacijenata liječenih aktivnim lijekom imao poboljšanje EDSS rezultata za 1 bod ili više. Međutim, postotak pacijenata čije se stanje nije pogoršalo bio je približno isti u obje skupine. Nuspojave tijekom liječenja glatiramer acetatom bile su općenito minimalne u usporedbi s onima tijekom liječenja interferonima. Međutim, 15% pacijenata iskusilo je prolaznu reakciju karakteriziranu crvenilom, osjećajem stezanja u prsima, palpitacijama, tjeskobom i nedostatkom daha. Slični osjećaji javili su se samo kod 3,2% pacijenata liječenih placebom. Ova reakcija, čiji uzrok nije poznat, traje od 30 sekundi do 30 minuta i nije praćena promjenama u EKG-u.