Liječenje juvenilnog kroničnog artritisa

Indikacije za konzultacije s drugim specijalistima

• Za sve pacijente s oštećenjem zglobova i smanjenom oštrinom vida preporučuje se konzultacija s oftalmologom.
• Konzultacija s endokrinologom je indicirana kod Cushingovog sindroma i poremećaja rasta.
• Konzultacija s otorinolaringologom je indicirana u prisutnosti žarišta kronične infekcije u nazofarinksu.
• Konzultacija sa stomatologom ili ortodontom preporučuje se u slučaju karijesa, poremećaja rasta čeljusti, zuba i zagriza.
• U slučaju pozitivne Mantoux reakcije i limfadenopatije indicirana je konzultacija s ftizijatrom.
• Konzultacija s hematologom ili onkologom indicirana je kod osalgije, perzistentne artralgije, teškog općeg stanja u prisutnosti oligoartritisa, teških sistemskih manifestacija s hematološkim poremećajima.
• Konzultacije s ortopedom indicirane su u slučajevima funkcionalne insuficijencije zglobova, poremećenog rasta kostiju u duljinu, subluksacija te za razvoj rehabilitacijskih mjera.
• Genetska konzultacija je indicirana za višestruke manje razvojne anomalije i sindrom displazije vezivnog tkiva.

Indikacije za hospitalizaciju

Indikacije za hospitalizaciju navedene su u nastavku:

• razvoj sistemskih manifestacija (vrućica, oštećenje srca i pluća);
• teško pogoršanje artikularnog sindroma;
• odabir imunosupresivnih lijekova;
• nedostatak učinka u ambulantnom liječenju egzacerbacije;
• dodatak interkurentne infekcije;
• prisutnost sumnji u ispravnost utvrđene dijagnoze;
• provođenje rehabilitacijskih mjera tijekom razdoblja pogoršanja zglobnog sindroma (osobito u slučajevima oštećenja zglobova kuka).

Potvrda dijagnoze i izbor taktike liječenja provode se u specijaliziranom odjelu za dječju reumatologiju.

Ciljevi liječenja juvenilnog reumatoidnog artritisa

• Suzbijanje upalne i imunološke aktivnosti procesa.
• Ublažavanje sistemskih manifestacija i artikularnog sindroma.
• Očuvanje funkcionalne sposobnosti zglobova.
• Sprječavanje ili usporavanje uništavanja zglobova i invaliditeta pacijenta.
• Postizanje remisije.
• Poboljšanje kvalitete života pacijenata.
• Minimiziranje nuspojava terapije.

Nemedikamentozno liječenje juvenilnog reumatoidnog artritisa

Tijekom razdoblja pogoršanja juvenilnog reumatoidnog artritisa, motorički režim djeteta treba biti ograničen. Potpuna imobilizacija zglobova primjenom udlaga je kontraindicirana, jer to doprinosi razvoju kontraktura, atrofije mišića, pogoršanju osteoporoze i brzom razvoju ankiloze. Tjelesna aktivnost pomaže u održavanju funkcionalne aktivnosti zglobova. Vožnja bicikla, plivanje i hodanje su korisni. Trčanje, skakanje i aktivne igre su nepoželjni. Preporučuje se održavanje ravnog držanja pri hodanju i sjedenju te spavanje na tvrdom madracu i tankom jastuku. Izbjegavajte psihoemocionalni stres i izlaganje suncu.

Kod pacijenata s Cushingovim sindromom preporučljivo je ograničiti unos ugljikohidrata i masti, a proteinska prehrana je poželjnija. Preporučuje se konzumiranje hrane s visokim udjelom kalcija i vitamina D kako bi se spriječila osteoporoza.

Fizioterapija je najvažnija komponenta liječenja juvenilnog artritisa. Dnevne vježbe su neophodne za povećanje opsega pokreta u zglobovima, uklanjanje fleksijskih kontraktura i vraćanje mišićne mase. U slučaju oštećenja zglobova kuka, preporučuju se postupci trakcije na zahvaćenom udu nakon prethodne konzultacije s ortopedom, te hodanje na štakama. Tijekom razdoblja razvoja koksitisa i aseptične nekroze zglobova kuka, kretanje pacijenta bez štaka je kontraindicirano. Fizioterapiju treba provoditi u skladu s individualnim mogućnostima pacijenta.

Koriste se statičke ortoze (udlege, longete, ulošci) i dinamičke sekcije (laki uklonjivi uređaji). Statičke ortoze zahtijevaju povremenu imobilizaciju: treba ih nositi ili stavljati tijekom slobodnog vremena, a tijekom dana se moraju skidati kako bi se stimulirao mišićni sustav tijekom tjelesnih vježbi, nastave, radne terapije i odlaska u toalet. U slučaju teške osteoporoze u torakalnoj i lumbalnoj kralježnici preporučuje se nošenje korzeta ili sustava za naslanjanje; u slučaju oštećenja zglobova vratne kralježnice - potpora za glavu (mekana ili tvrda).

Liječenje juvenilnog reumatoidnog artritisa lijekovima

Za liječenje juvenilnog artritisa koristi se nekoliko skupina lijekova: NSAID-i, kortikosteroidi, imunosupresivi i genetski modificirani biološki agensi. Primjena NSAID-a i glukokortikosteroida pomaže u brzom smanjenju boli i upale u zglobovima, poboljšava funkciju, ali ne sprječava napredovanje uništavanja zglobova. Imunosupresivna i biološka terapija zaustavljaju razvoj uništavanja i invaliditeta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Liječenje sistemskog juvenilnog reumatoidnog artritisa

U slučaju životno ugrožavajućih sistemskih manifestacija, pulsna terapija metilprednizolonom primjenjuje se u dozi od 10-15 mg/kg, a po potrebi i 20-30 mg/kg po primjeni tijekom 3 uzastopna dana.

Pulsna terapija metilprednizolonom kombinira se s primjenom imunosupresivne terapije. Kod ranog juvenilnog artritisa sa sistemskim početkom (trajanje kraće od 2 godine), pulsna terapija metotreksatom primjenjuje se u dozi od 50 mg/m2 ^tjelesne površine jednom tjedno u obliku intravenskih infuzija tijekom 8 tjedana. Nakon toga, metotreksat se primjenjuje potkožno ili intramuskularno u dozi od 20-25 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno. U pravilu, teške sistemske manifestacije se ublažavaju unutar 4 tjedna nakon početka kombinirane primjene metotreksata s metilprednizolonom, te stoga većini pacijenata nije potreban oralni prednizolon. Ako sistemske manifestacije potraju, visoki laboratorijski pokazatelji aktivnosti bolesti nakon 4-tjednog liječenja, terapiji se može dodati ciklosporin u dozi od 4,5-5,0 mg/kg dnevno za oralnu primjenu.

Kako bi se smanjile nuspojave metotreksata, folnu kiselinu treba propisati u dozi od 1-5 mg u dane bez uzimanja lijeka.

U slučaju dugotrajnog kontinuirano ponavljajućeg tijeka bolesti, generaliziranog zglobnog sindroma, visoke aktivnosti, hormonske ovisnosti, nakon završetka 8-tjednog ciklusa pulsne terapije metotreksatom, odmah se ^propisuje kombinirana terapija s metotreksatom u dozi od 20-25 mg/m2 tjelesne površine tjedno (supkutano ili intramuskularno) i ciklosporinom u dozi od 4,5-5 mg/kg dnevno.

Za koksitis sa ili bez aseptične nekroze koristi se kombinirana terapija: metotreksat u dozi od 20-25 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno (supkutano ili intramuskularno) i ciklosporin u dozi od 4,5-5,0 mg/kg dnevno.

Ako je metotreksat u dozi od 20-25 mg/m2 tjelesne površine tjedno (supkutano ili intramuskularno) tijekom 3 mjeseca neučinkovit, preporučljivo ^je provesti kombiniranu terapiju metotreksatom i ciklosporinom. Metotreksat se propisuje u dozi od 20-25 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno (supkutano ili intramuskularno), ciklosporin - 4,5-5,0 mg/kg dnevno.

Ako je standardna terapija imunosupresivima i kortikosteroidima neučinkovita, indicirana je terapija biološkim sredstvom, rituksimabom, koju treba provoditi u specijaliziranom reumatološkom odjelu. Pojedinačna doza lijeka iznosi 375 mg/m2 ^tjelesne površine. Rituksimab se primjenjuje intravenski jednom tjedno tijekom 4 tjedna. Preporučuje se premedikacija kortikosteroidima (metilprednizolon u dozi od 100 mg intravenski), analgeticima i antihistaminicima (npr. paracetamol i difenhidramin) 30-60 minuta prije svake infuzije. Kako bi se smanjio rizik od nuspojava, rituksimab se infuzira putem infuzijske pumpe.

Ako imunosupresivna terapija, parenteralna primjena kortikosteroida i biološki agensi nisu učinkoviti, kortikosteroidi se propisuju oralno u dozi od 0,2-0,5 mg/kg dnevno u kombinaciji s gore navedenim metodama liječenja.

Indikacija za primjenu normalnog humanog imunoglobulina je prisutnost interkurentne infekcije. Poželjno je koristiti imunoglobulin koji sadrži antitijela klase IgG, IgA i IgM. Doze i režim primjene: 0,3-0,5 g/kg po ciklusu. Lijek se primjenjuje intravenski dnevno, ne više od 5 g po infuziji. Ako je indicirano, normalni humani imunoglobulin može se koristiti paralelno s pulsnom terapijom metilprednizolonom i metotreksatom ili neposredno nakon nje.

Indikacije za propisivanje antibakterijske terapije: bakterijska infekcija, sepsa, opća upalna sistemska reakcija (vrućica, leukocitoza s neutrofilnim pomakom leukocitne formule ulijevo, zatajenje više organa), praćeno upitnom (0,5-2 ng/ml) ili pozitivnom (>2 ng/ml) vrijednošću prokalcitonin testa čak i bez žarišta infekcije potvrđenog bakteriološkim i/ili serološkim metodama.

Potrebno je propisati lijekove širokog spektra djelovanja (aminoglikozidi treće i četvrte generacije, cefalosporini treće i četvrte generacije, karbapenemi itd.). U slučaju očitih znakova sepse indicirana je kombinirana primjena 2-3 antibiotika različitih skupina kako bi se suzbila aktivnost gram-pozitivne, gram-negativne, anaerobne i gljivične flore.

Lijekovi se primjenjuju intravenski ili intramuskularno. Trajanje liječenja je 7-14 dana. Po potrebi se antibiotici zamjenjuju i tijek liječenja se produžuje.

Indikacije za primjenu antitrombocitnih sredstava, antikoagulanata i aktivatora fibrinolize su promjene u koagulogramu koje ukazuju na sklonost trombozi ili koagulopatiju potrošnje.

Cilj terapije je ispraviti parametre vaskularno-trombocitne veze hemostaze.

Treba propisati kombinaciju antikoagulansa (natrijev heparin ili kalcijev nadroparin), antitrombocitnih sredstava (pentoksifilin, dipiridamol) i aktivatora fibrinolize (nikotinska kiselina).

Natrijev heparin primjenjuje se intravenski ili potkožno (4 puta dnevno) brzinom od 100-150 U/kg pod kontrolom vrijednosti APTT-a. Kalcijev nadroparin primjenjuje se potkožno jednom dnevno brzinom od 80-150 anti-Xa U/kg. Trajanje liječenja izravnim antikoagulansima je 21-24 dana, nakon čega slijedi primjena neizravnih antikoagulanata (varfarin).

Pentoksifilin se primjenjuje intravenski u dozi od 20 mg/kg 2 puta dnevno tijekom 21-30 dana.

Dipiridamol se propisuje oralno u dozi od 5-7 mg/kg dnevno, podijeljeno u 4 doze. Trajanje primjene je najmanje 3 mjeseca.

Nikotinska kiselina se primjenjuje intravenski u dnevnoj dozi od 5-10 mg, podijeljeno u 2 doze.

Slijed primjene lijekova za infuzijsku terapiju:

• metilprednizolon se otopi u 200 ml 5%-tne otopine glukoze ili 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (trajanje primjene je 30-40 minuta);
• antibiotici se primjenjuju prema općeprihvaćenim pravilima za svaki lijek;
• simptomatska terapija (detoksikacija, kardiotropna) prema indikacijama;
• pentoksifilin se otopi u 0,9% otopini natrijevog klorida (dnevna doza se dijeli u 2 doze);
• normalni ljudski imunoglobulin primjenjuje se intravenski u skladu s uputama za uporabu;
• natrijev heparin se primjenjuje intravenozno (24 sata dnevno) ili potkožno 4 puta dnevno, potkožne injekcije kalcijevog nadroparina primjenjuju se jednom dnevno;
• Nikotinska kiselina u dnevnoj dozi od 5-10 mg otopi se u 0,9% otopini natrijevog klorida i primjenjuje intravenski 2 puta dnevno.

U prisutnosti jakog izljeva u zglobovima, provode se intraartikularne injekcije kortikosteroida (metilprednizolon, betametazon, triamcinolon).

Doze glukokortikoida za intraartikularnu primjenu

Zglobovi	Lijek i njegova doza
Veliko (koljeno, rame, gležanj)	Metiprednizolon (1,0 ml - 40 mg); betametazon (1,0 ml - 7 mg)
Srednji dio (lakat, zglob)	Metilprednizolon (0,5-0,7 ml - 20-28 mg); betametazon (0,5-0,7 ml - 3,5-4,9 mg)
Mali (interfalangealni, metakarpofalangealni)	Metilprednizolon (0,1-0,2 ml - 4-8 mg); betametazon (0,1-0,2 ml - 0,7-1,4 mg)

Indikacije za lokalnu glukokortikoidnu terapiju kod juvenilnog reumatoidnog artritisa

Indikacije i uvjeti upotrebe	Uvjeti za propisivanje metilprednizolona	Uvjeti za propisivanje betametazona
Sinovitis s pretežnom eksudacijom	Mali, srednji, veliki zglobovi	Artritis velikih i srednjih zglobova; tendovaginitis; burzitis
Sinovitis i sistemske manifestacije	Limfadenopatija, hepatosplenomegalija, blago povišena temperatura, osip	Febrilna, hektička groznica, osip, karditis, poliserozitis
Sinovitis, Cushingov sindrom s istodobnim liječenjem prednizolonom	Indicirano (ne pojačava insuficijenciju nadbubrežne žlijezde)	Neželjeno (povećava insuficijenciju nadbubrežne žlijezde)
Vrsta ustava	Prikazano za sve tipove konstitucije	Ne preporučuje se za limfatičko-hipoplastičnu konstituciju
Sindrom boli u zglobovima s predominantnom proliferacijom	Indicirano (ne uzrokuje atrofiju mekog tkiva)	Nepoželjno (uzrokuje atrofiju mekog tkiva)

Od NSAID-a se najčešće koristi diklofenak u dozi od 2-3 mg/kg dnevno. U slučaju teških sistemskih manifestacija, NSAID-e treba izbjegavati, jer mogu izazvati razvoj sindroma aktivacije makrofaga.

Doze nesteroidnih protuupalnih lijekova koji se koriste u praksi dječje reumatologije

Priprema	Doza, mg/kg dnevno	Maksimalna doza, mg/dan	Broj prijema
Diklofenak	2-3	100	2-3
Indometacin	1-2	100	2-3
Naproksen	15-20	750	2
Piroksicam	0,3-0,6	20	2
Acetilsalicilna kiselina	75-90	4000	3-4
Ibuprofen	35-40	800-1200	2-4
Nimesulid	5	250	2-3
Meloksikam	0,3-0,5	15	1
Sulindak	4-6	300	2-3
Tolmetin	25-30	1200	2-3
Surgam	-	450	1-4
Flugalin	4	200	2-4

Simptomatska terapija uključuje lijekove koji normaliziraju funkciju kardiovaskularnog i respiratornog sustava, antihipertenzivne lijekove itd.

Liječenje juvenilnog reumatoidnog artritisa (seropozitivnog i seronegativnog)

Među NSAID-ima, preferirana primjena je diklofenak u dozi od 2-3 mg/kg, selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 - nimesulid u dozi od 5-10 mg/kg dnevno, meloksikam kod djece starije od 12 godina u dozi od 7,5-15 mg dnevno.

Intraartikularna primjena PS-a provodi se u prisutnosti jakog izljeva u zglobovima.

Imunosupresivna terapija: indicirana je rana primjena (unutar prva 3 mjeseca bolesti) metotreksata u dozi od 12-15 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno potkožno ili intramuskularno.

Ako metotreksat nije dovoljno učinkovit u naznačenoj dozi tijekom 3-6 mjeseci, preporučljivo je povećati njegovu dozu na 20-25 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno ako se dobro podnosi.

Ako je visoka doza metotreksata neučinkovita 3-6 mjeseci i/ili se razviju nuspojave, primjenjuje se kombinirana imunosupresivna terapija s leflunomidom. Leflunomid se propisuje prema sljedećoj shemi:

• za djecu težine >30 kg - 100 mg jednom dnevno tijekom 3 dana, zatim u dozi od 20 mg jednom dnevno;
• za djecu težine <30 kg - 50 mg dnevno tijekom 3 dana, zatim ne više od 10 mg dnevno.

Liječenje leflunomidom može se provoditi bez trodnevne udarne doze u dozi od 0,6 mg/kg dnevno, kao i monoterapija leflunomidom u slučaju intolerancije na metotreksat i razvoja nuspojava.

Ako je kombinirana terapija neučinkovita 3-6 mjeseci, preporučljivo je koristiti biološki agens - infliksimab. Lijek se primjenjuje intravenski prema sljedećoj shemi: 0., 2., 6. tjedan, a zatim svakih 8 tjedana u dozi od 3-20 mg/kg po primjeni. Prosječna učinkovita doza infliksimaba je 6 mg/kg. U slučaju nedovoljne učinkovitosti, infliksimab se može primijeniti prema gornjoj shemi, ali se doza lijeka može povećati i/ili se interval između infuzija može smanjiti na 4-5 tjedana. Liječenje infliksimabom provodi se u kombinaciji s metotreksatom u dozi od 7,5-15 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno.

Ako imunosupresivna i biološka terapija nisu učinkovite, parenteralna primjena kortikosteroida može se primijeniti oralno u dozi od najviše 0,25 mg/kg dnevno u kombinaciji s gore navedenim metodama liječenja.

Liječenje oligoartikularnog (pauciartikularnog) juvenilnog reumatoidnog artritisa

Među NSAID-ima, preferirana primjena je diklofenak u dozi od 2-3 mg/kg, selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 - nimesulid u dozi od 5-10 mg/kg dnevno, meloksikam kod djece starije od 12 godina u dozi od 7,5-15 mg dnevno.

U prisutnosti teškog izljeva u zglobovima, daju se intraartikularne injekcije kortikosteroida: metilprednizolon, betametazon, triamcinolon.

Imunosupresivna terapija ovisi o podtipu oligoartikularnog juvenilnog reumatoidnog artritisa.

Za podtip s ranim početkom preporučuje se rana primjena (unutar prva 3 mjeseca bolesti) metotreksata u dozi od 7,5-10 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno.

Ako su standardne doze metotreksata neučinkovite, moguće je povećati njegovu dozu na 15 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno ili propisati infliksimab u kombinaciji s metotreksatom prema gore opisanoj shemi.

U slučaju razvoja uveitisa, preporučljivo je koristiti ciklosporin u dozi od 3,5-5 mg/kg dnevno.

U slučaju perzistencije aktivnosti zglobnog sindroma i razvoja remisije uveitisa na pozadini liječenja ciklosporinom, preporučljivo je koristiti kombiniranu imunosupresivnu terapiju s metotreksatom i ciklosporinom. Metotreksat se propisuje u dozi od 10-15 mg/m2 tjelesne ^površine tjedno (supkutano ili intramuskularno), ciklosporin - 4,5-5,0 mg/kg dnevno.

Ako je kombinirana terapija neučinkovita, a uveitis je vrlo aktivan, indiciran je infliksimab plus metotreksat ili ciklosporin. Infliksimab se primjenjuje intravenski prema sljedećem rasporedu: u 0., 2., 6. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana u dozi od 3-20 mg/kg po primjeni. Prosječna učinkovita doza infliksimaba je 6 mg/kg. Ako je neučinkovit, infliksimab se može nastaviti prema gore navedenom rasporedu, ali se doza lijeka može povećati i/ili se interval između infuzija može smanjiti na 4-5 tjedana. Liječenje infliksimabom provodi se u kombinaciji s metotreksatom u dozi od 7,5-15 mg/m2 ^tjelesne površine tjedno ili ciklosporinom u dozi od 4,5 mg/kg.

Kod podtipa s kasnim početkom indicirana je rana primjena (unutar prva 3 mjeseca bolesti) sulfasalazina u dozi od 30-40 mg/kg dnevno. Liječenje treba započeti dozom od 125-250 mg dnevno (ovisno o težini djeteta). Doza sulfasalazina se povećava do izračunate doze za 125 mg jednom svakih 5-7 dana pod kontrolom kliničkih i laboratorijskih parametara (klinička krvna slika, razina uree, kreatinina, aktivnost transaminaza i ukupna koncentracija bilirubina u krvnom serumu).

Ako je sulfasalazin neučinkovit, terapija biološkim sredstvom, infliksimabom, provodi se 3-6 mjeseci.

Za uveitis se lokalno, subkonjunktivalno, retrobulbarno koriste kapi deksametazona i betametazona, a koriste se i kapi s protuupalnim lijekovima i midriaticima (liječenje uveitisa treba provoditi oftalmolog).

Kirurško liječenje juvenilnog reumatoidnog artritisa

Glavne vrste kirurškog liječenja su zamjena zgloba, tenotomija i kapsulotomija.

Indikacije za kirurško liječenje juvenilnog reumatoidnog artritisa:

• teške deformacije zglobova, značajno ograničenje pokreta u zglobovima;
• ankiloza zglobova (izvode se zglobne proteze);
• razvoj aseptične nekroze glava femura (izvodi se endoprotetika kuka);
• teške kontrakture zglobova koje ne reagiraju na lijekove i konzervativno ortopedsko liječenje (izvode se tenotomije i kapsulotomije).