Liječenje nociceptivne boli u leđima

Liječenje sindroma nociceptivne boli uključuje tri aspekta:

• ograničenje nociceptivnog protoka u središnji živčani sustav s mjesta ozljede,
• supresija sinteze i lučenja algogena,
• aktivacija antinocicepcije.

Ograničenje nociceptivnih impulsa

S mjesta ozljede koriste se lokalni anestetici, od kojih su najpopularniji prokain (novokain), lidokain. Njihov mehanizam djelovanja je blokiranje natrijevih kanala neuronske membrane i njezinih nastavaka. Bez aktivacije natrijevog sustava, stvaranje akcijskog potencijala i, posljedično, nociceptivnog impulsa je nemoguće.

Za prekid nociceptivne aferentacije koriste se metode blokade provođenja duž perifernih živaca i leđne moždine. U ovom priručniku ne težimo detaljnom prikazu odgovarajućih metoda; one su detaljno obrađene u specijaliziranoj literaturi o metodama ublažavanja boli. Ukratko ćemo izvijestiti o korištenim metodama blokade:

• Površinska anestezija
• Infiltracijska anestezija
• Regionalna anestezija (blokada perifernih živaca)
• Centralna blokada

Površinska anestezija ima za cilj blokirati pobuđenje nociceptora kada je uzrok boli lokaliziran površinski u koži. U općoj terapijskoj ili neurološkoj praksi moguća je infiltracija tipa "kore limuna" s 0,5 - 0,25% otopinom novokaina. Moguća je upotreba lokalnih anestetika u obliku masti i gelova.

Infiltracijska anestezija se koristi za uvođenje anestetika u duboke slojeve kože i skeletnih mišića (npr. miogene zone hvatanja). Prokain je poželjno sredstvo.

Regionalnu anesteziju (blok perifernih živaca) trebaju provoditi specijalisti sa specijaliziranom obukom. Teške komplikacije blokade perifernih živaca uključuju apneju, depresiju cirkulacije i epileptičke napadaje. Za ranu dijagnozu i uspješno liječenje teških komplikacija treba slijediti iste standarde osnovnog praćenja kao i za opću anesteziju. Trenutno se koriste blokade brahijalnog pleksusa (supraklavikularne i subklavijske), interkostalne živčane blokade, mišićno-kutane živčane blokade, radijalne, medijalne i ulnarne živčane blokade, digitalne živčane blokade gornjih ekstremiteta, Birouova intravenska regionalna anestezija gornjih ekstremiteta, femoralne, obturatorne i selaschove živčane blokade, blokada živaca u poplitealnoj jami, regionalna anestezija stopala, intravenska regionalna anestezija donjih ekstremiteta prema Bieru, blokada interkostalnih živaca, cervikalnog pleksusa, parevertebralna torakalna blokada, blokada ilioingvinalnih, iliohipogastričnih, femoralno-genitalnih živaca, infiltracijska anestezija penisa.

Spinalna, epiduralna i kaudalna anestezija uključuju primjenu lokalnog anestetika u neposrednoj blizini leđne moždine, pa se zajednički nazivaju "centralni blok".

Spinalna anestezija uključuje ubrizgavanje lokalne anestetičke otopine u subarahnoidni prostor leđne moždine. Koristi se za operacije na donjim ekstremitetima, zglobu kuka, međici, donjem dijelu trbuha i lumbalnoj kralježnici. Spinalna anestezija može se izvoditi samo u operacijskoj sali koja je potpuno opremljena za praćenje, opću anesteziju i reanimaciju.

Za razliku od spinalne anestezije, koja rezultira potpunom blokadom, epiduralna anestezija može pružiti mogućnosti od analgezije sa slabom motoričkom blokadom do duboke anestezije s potpunom motoričkom blokadom, što ovisi o odabiru anestetika, njegovoj koncentraciji i dozi. Epiduralna anestezija se koristi kod raznih kirurških zahvata, u prvom porođajnom razdoblju, za liječenje postoperativne boli. Epiduralna anestezija može se izvesti samo ako postoji potpuna zaliha opreme i lijekova potrebnih za liječenje mogućih komplikacija - od blage arterijske hipotenzije do cirkulatornog zastoja.

Kaudalna anestezija uključuje primjenu anestetika kroz sakralni hijatus, defekt kosti u središnjoj liniji u najnižem dijelu sakruma koji je prekriven gustim sakrokokcigealnim ligamentom. Kod 5-10% ljudi sakralni hijatus je odsutan, pa kaudalna anestezija za njih nije moguća. Poput epiduralnog prostora lumbalne kralježnice, sakralni kanal je ispunjen venskim pleksusom i labavim vezivnim tkivom.

Supresija sinteze i lučenja algogena

Jedan od mehanizama periferne senzibilizacije i primarne hiperalgezije je sinteza i izlučivanje algogena na mjestu lezije. Kada su tkiva oštećena, fosfolipaza A2 metabolizira fosfolipide staničnih membrana u arahidonsku kiselinu, koju zatim enzim ciklooksigenaza (COX) oksidira u cikličke endoperokside, koje enzimi prostaglandin izomeraza, tromboksan sintetaza i prostaciklin sintetaza pretvaraju u prostaglandine, tromboksan A2 i prostacikline. Prostaglandini (PG) mogu izravno stimulirati periferne nociceptore (PGE2, PGI2) i senzibilizirati ih (PGE2, PGE1, PGF2a, PGI2). Kao rezultat povećanja aferentnog nociceptivnog protoka prema strukturama leđne moždine i mozga, dolazi do NMDA-ovisnog povećanja koncentracije unutarstaničnoga kalcija, što uzrokuje aktivaciju fosfolipaze A2, koja stimulira stvaranje slobodne arahidonske kiseline i sintezu prostaglandina u neuronima, što zauzvrat povećava podražljivost nociceptivnih neurona leđne moždine. COX inhibiraju lijekovi koji pripadaju skupini nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID).

Unatoč širokoj raznolikosti nesteroidnih protuupalnih lijekova, svi "standardni" lijekovi ove klase lijekova imaju zajednička pozitivna i negativna svojstva. To je zbog univerzalnog molekularnog mehanizma njihove farmakološke aktivnosti, naime, inhibicije COX-a. Postoje dvije COX izoforme: "strukturni" enzim COX-1, koji regulira proizvodnju PG-a, osiguravajući fiziološku aktivnost stanica, i inducibilni izoenzim COX-2, koji sudjeluje u sintezi PG-a u žarištu upale. Pokazalo se da su analgetski učinci NSAID-a određeni inhibicijom COX-2, a nuspojave (oštećenje gastrointestinalnog trakta, disfunkcija bubrega i agregacija trombocita) određene su inhibicijom COX-1. Postoje podaci o drugim mehanizmima analgetskog djelovanja NSAID-a. To uključuje: centralno opioidno antinociceptivno djelovanje, blokadu NMDA receptora (povećana sinteza kinurenske kiseline), promjene u konformaciji G-proteinskih podjedinica, supresiju aferentnih signala boli (neurokinini, glutamat), povećan sadržaj serotonina, antikonvulzivno djelovanje.

Trenutno se u kliničkoj praksi koriste neselektivni COX inhibitori koji blokiraju obje izoforme enzima i "selektivni" COX-2 inhibitori. Prema preporukama FDA (2005.), COX-2 selektivni NSAID-i su koksibi; COX-2 neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi su diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, mefenaminska kiselina, meloksikam, nabumeton, naproksen, oksaprozin, lornoksikam, piroksikam, salsalat, sulindak, tolmetin.

Prema preporukama za primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova (2009.), selektivni COX-2 inhibitori uključuju koksibe i neke druge NSAID-e (meloksikam, nimesulid, nabumeton, etololak).

„Zlatni standard“ među tradicionalnim NSAID-ima ostaje natrijev diklofenak, koji ima sve potrebne oblike doziranja - injekcije, tablete i supozitorije. Što se tiče omjera „rizika i koristi“, diklofenak zauzima međupoložaj između koksiba i ostalih tradicionalnih NSAID-a.

Unatoč razlikama u selektivnosti lijekova, FDA je razvila opće preporuke za upotrebu COX inhibitora:

• Povećanje kardiovaskularnih komplikacija prepoznato je kao moguće uz upotrebu cijele klase NSAID-a (isključujući niske doze aspirina)
• Preporučuje se dodavanje dodatnih upozorenja o mogućnosti razvoja kardiovaskularnih i gastrointestinalnih komplikacija u upute za sve NSAID-e, i selektivne i tradicionalne, uključujući i one koji se izdaju bez recepta.
• Prilikom propisivanja svih NSAID-a preporučuje se korištenje minimalne učinkovite doze tijekom najkraćeg mogućeg vremenskog razdoblja.
• Svi proizvođači tradicionalnih NSAID-a moraju dostaviti pregled i rezultate kliničkih studija za naknadnu analizu i procjenu kardiovaskularnih rizika povezanih s primjenom NSAID-a.
• Ove odluke odnose se i na oblike NSAID-a koji se mogu kupiti bez recepta.

Godine 2002. DLSimmons i suradnici izvijestili su o otkriću treće izoforme ciklooksigenaze, COX-3, koja se pretežno eksprimira u neuronima i nije izravno uključena u upalu tkiva, ali igra ulogu u modulaciji boli i nastanku vrućice, a specifični inhibitor COX-3 je acetaminofen.

Acetaminofen ima analgetski učinak bez značajne lokalne protuupalne komponente i jedan je od neopioidnih analgetika koje WHO preporučuje za liječenje kronične boli, uključujući bol uzrokovanu rakom. Kao analgetik, donekle je inferiorniji od NSAID-a i metilsulfazola, ali se može koristiti u kombinaciji s jednim od njih s boljim rezultatom.

Natrijev metamizol ima dobar analgetski učinak usporediv s učinkom NSAID-a, ali se od potonjih razlikuje po slabo izraženom protuupalnom učinku. U mnogim stranim zemljama metamizol je zabranjen za kliničku upotrebu zbog mogućih fatalnih hematotoksičnih reakcija tijekom dugotrajne terapije (agranulocitoza). Međutim, teške komplikacije, uključujući i fatalne, moguće su i pri primjeni NSAID-a (krvarenje izazvano NSAID-ima, zatajenje bubrega, inafilaktički šok) i paracetamola (zatajenje jetre, anafilaksa). Odbijanje kliničke upotrebe metamizola u ovoj fazi treba smatrati preuranjenim, jer proširuje mogućnosti neopioidne terapije akutne i kronične boli, posebno u slučajevima kontraindikacija za primjenu NSAID-a i paracetamola. Nuspojave metamizola mogu se manifestirati kao sklerične reakcije različite težine, supresija hematopoeze (agranulocitoza) i oštećena funkcija bubrega (osobito kod dehidriranih bolesnika). Metamizol i NSAID-i ne smiju se propisivati istodobno zbog rizika od kombiniranih nefrotoksičnih učinaka.

Trenutno je klasifikacija nenarkotičkih analgetika u odnosu na COX izoforme sljedeća

Skupine lijekova	Primjer
Neselektivni COX inhibitori	NSAID-i, acetilsalicilna kiselina u visokim dozama
Selektivni inhibitori COX-2	Koksibi, meloksikam, nimesulid, nabumeton, etodolak
Selektivni inhibitori NOG-3	Acetaminofen, metamizol
Selektivni inhibitori COX-1	Niske doze acetilsalicilne kiseline (blokira agregaciju ovisnu o COX-1 Trombociti, ali nema protuupalno i analgetsko djelovanje)

Aktivacija antinocicepcije

Pomak ravnoteže između aktivnosti nociceptivnog i antinociceptivnog sustava prema potonjem moguć je s lijekovima koji pripadaju različitim klasama, bilo inhibicijom lučenja ekscitacijskih aminokiselina (glutamat, aspartat) ili aktiviranjem lučenja inhibitornih (GABA).

_{Agonisti α2} -adrenoreceptora pronašli su široku primjenu u terapiji somatogene boli. Jedan od najučinkovitijih i najsigurnijih lijekova ove serije je tizanidin. Njegov analgetski učinak povezan je s aktivacijom spinalnih presinaptičkih α2 adrenoreceptora, što ograničava lučenje ekscitacijskih aminokiselina iz središnjih završetaka nociceptora. Nesumnjivo pozitivno svojstvo tizanidina je prisutnost sedativnog učinka, što je važno za normalizaciju sna kod pacijenata s akutnom i kroničnom boli. Osim toga, lijek ima gastroprotektivni učinak zbog inhibicije želučane sekrecije. Nedavno je u Rusiji registriran oblik tizanidina s usporenim (modificiranim oslobađanjem) - Sirdalud MR (Sirdalud MP). Kapsula sadrži 6 mg tizanidina, koji se polako oslobađa tijekom 24 sata. Farmakokinetika lijeka povoljnija je od farmakokinetike običnog sirdaluda, jer omogućuje održavanje optimalne koncentracije lijeka u krvi dulje vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija koje uzrokuju pospanost.

Dakle, za istodobno suzbijanje periferne i centralne senzibilizacije, preporučljivo je istovremeno propisati NSAID-e i tizanidin, koji istovremeno neutralizira gastrotoksičnost te ima sedativni i mišićno-relaksirajući učinak.

Aktivacija antinocicepcije moguća je i potenciranjem GABA-ergičkog prijenosa benzodiazepinima. Utvrđena je prisutnost dvije vrste benzodiazepinskih receptora: receptori tipa 1 prevladavaju u malom mozgu, globusu pallidusu i moždanoj kori, a receptori tipa 2 - u kaudatnoj jezgri i putamenu. Receptori tipa 1 sudjeluju u provedbi anksiolitičke aktivnosti, a tip 2 posreduje antikonvulzivni učinak benzodiazepina. Benzodiazepinski receptori lokalizirani su na postsinaptičkim membranama GABA-ergičkih sustava središnjeg živčanog sustava. Aktivacija GABA receptora oslobođenim neurotransmiterom dovodi do otvaranja ovog kanala, povećanja propusnosti membrane za klor i, posljedično, do hiperpolarizacije postsinaptičke membrane, što dovodi do povećanja otpornosti stanice na ekscitacijske signale. Benzodiazepini produžuju vijek trajanja otvorenih ionskih kanala kao odgovor na GABA bez utjecaja na broj kanala ili kretanje kloridnih iona.

U posljednje vrijeme mnogo se pozornosti posvećuje nedostatku magnezija u nastanku neuroloških poremećaja. Magnezijev ion je fiziološki blokator kalcijevih kanala povezanih s NMDA receptorima. Nedostatak magnezija očituje senzibilizacijom receptora, uključujući nociceptore, što se može manifestirati parestezijom, senzibilizacijom neurona CNS-a (sindrom nemirnih nogu, povećana kontraktilnost mišića, grčevi, mišićno-koštani nulti poremećaj). Učinkovit korektor nedostatka magnezija su lijekovi koji sadrže organske magnezijeve soli, na primjer, magnezijev laktat (Magnelis B6). Organske magnezijeve soli imaju visoku bioraspoloživost bez nuspojava. Kliničko iskustvo ukazuje na potrebu ispravljanja nedostatka magnezija kod kronične boli.