Lupus eritematosus i lupus nefritis - Liječenje

Liječenje eritemskog lupusa i lupusnog nefritisa ovisi o aktivnosti bolesti, kliničkoj i morfološkoj varijanti nefritisa. Biopsija bubrega je potrebna za određivanje karakteristika morfoloških promjena kako bi se odabrala adekvatna terapija, kao i za procjenu prognoze bolesti. Liječenje lupusnog nefritisa treba odgovarati aktivnosti bolesti: što je veća aktivnost i što su klinički i morfološki znakovi bolesti teži, to ranije treba propisati aktivnu terapiju. Značajan napredak u liječenju lupusnog nefritisa postignut je u posljednjih 20 godina zahvaljujući razvoju složenih terapijskih režima, koji uključuju uglavnom dvije skupine lijekova.

• Glukokortikoidi.
  • Intravenska primjena "šokantnih" doza metilprednizolona ili prednizolona (pulsna terapija glukokortikoidima) potiče brže postizanje učinka kod pacijenata s visokom aktivnošću bolesti i omogućuje smanjenje trajanja oralne primjene u visokim dozama, što smanjuje rizik od razvoja nuspojava. U prisutnosti nefrotskog sindroma, brzog pogoršanja funkcije bubrega ili posebno u njihovoj kombinaciji, pulsna terapija je opravdana na početku bolesti.
  • Nakon pulsne terapije, za postizanje stabilnog učinka, potrebno je nastaviti s oralnim uzimanjem glukokortikoida u dozi od 0,5-1,0 mg/kg. Međutim, dugotrajna primjena glukokortikoida dovodi do razvoja teških, ponekad i po život opasnih komplikacija.
  • Istodobna teška arterijska hipertenzija ne smatra se kontraindikacijom za primjenu glukokortikoida, budući da u većini slučajeva služi kao odraz aktivnosti procesa i nestaje tijekom remisije bolesti.
• Citostatici su druga skupina lijekova čija je primjena patogenetski opravdana kod lupusnog nefritisa. Uglavnom se propisuju alkilirajući agensi (ciklofosfamid, rjeđe klorbutin) i antimetaboliti (azatioprin). U posljednje vrijeme sve se više koristi mikofenolat mofetil.
  • Među citostaticima, prednost se daje ciklofosfamidu, koji se primjenjuje oralno ili intravenski (pulsna terapija). Terapija ciklofosfamidom indicirana je za aktivne oblike lupusnog nefritisa, posebno za brzo progresivni lupusni nefritis s morfološkim znakovima klase IV.
  • Azatioprin se obično koristi za sporo progresivne oblike i za održavanje terapije.
  • Mikofenolat mofetil je selektivni citostatik s kliničkim učinkom sličnim azatioprinu; lijek se propisuje za aktivni lupusni nefritis kao alternativa azatioprinu i ciklofosfamidu.
  • Ciklosporin A je superiorniji od glukokortikoida u kliničkom učinku zbog svoje sposobnosti suzbijanja proizvodnje interleukina-2 blokiranjem T-pomoćnih stanica, međutim, njegov učinak na sintezu antitijela na nativnu DNA je minimalan. Ova okolnost, kao i nefrotoksičnost, ograničavaju uspjeh njegove primjene kod akutnog lupusa. Ciklosporin A može se koristiti kod sporo progresivnih oblika lupusnog nefritisa koji se javljaju bez teške arterijske hipertenzije i izražene skleroze bubrežnog tkiva, kao i u terapiji održavanja kao lijek koji omogućuje smanjenje doze glukokortikoida i smanjenje proteinurije kod pacijenata s teškim nefrotskim sindromom.
• Teoretskom osnovom za intravenoznu primjenu γ-globulina smatra se promjena strukture antiidiotipa djelovanjem antiidiotipskih antitijela. Ovi se lijekovi koriste samo u slučajevima otpornim na konvencionalnu imunosupresivnu terapiju. Međutim, nakon poboljšanja često se razvijaju relapsi, a pacijenti s nefrotskim sindromom doživljavaju prolazno pogoršanje bubrežne funkcije, u nekim slučajevima kao posljedicu osmotskog učinka glukoze.

Ponekad se u kompleksnom liječenju lupusnog nefritisa koriste antikoagulansi. Aminokinolinski lijekovi za suzbijanje aktivnosti lupusnog nefritisa su neučinkoviti i propisuju se samo za periferne oblike sistemskog eritemskog lupusa. NSAID-i, koji ostaju relevantni za ekstrarenalne manifestacije bolesti, ne koriste se za lupusni nefritis jer ti lijekovi mogu dovesti do smanjenja glomerularne filtracije. Među ekstrakorporalnim metodama liječenja, plazmafereza ostaje relevantna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Suvremeno liječenje lupusnog nefritisa

Suvremeno liječenje lupusnog nefritisa (i na početku i tijekom pogoršanja) sastoji se od razdoblja intenzivne imunosupresivne terapije (indukcijske terapije) i naknadnog razdoblja dugotrajne i manje intenzivne terapije održavanja. Ciljevi indukcijske terapije su usporavanje razvoja oštećenja, vraćanje funkcije bubrega i izazivanje remisije lupusnog nefritisa kontroliranjem imunološke aktivnosti procesa. Za učvršćivanje remisije i sprječavanje pogoršanja propisuje se terapija održavanja lijekovima ili režimima liječenja s manjim rizikom od komplikacija.

Indukcijska terapija aktivnih oblika lupusnog nefritisa sastoji se od primjene kombinirane pulsne terapije glukokortikoidima i ciklofosfamidom, a terapija održavanja može biti ili nastavak pulsne terapije ciklofosfamidom u manjim dozama i u duljim intervalima ili zamjena potonjeg azatioprinom ili mikofenolat mofetilom. Kriteriji za odgovor na indukcijsku terapiju kod proliferativnih oblika lupusnog nefritisa su smanjenje hematurije, leukociturije i broja staničnih cilindara u sedimentu urina, smanjenje ili barem stabilizacija koncentracije kreatinina u krvi (kod pacijenata s nepovratnim morfološkim promjenama u bubrežnom tkivu, normalizacija sadržaja kreatinina u krvi možda neće doći), kao i smanjenje proteinurije. Međutim, maksimalno smanjenje izlučivanja proteina događa se nakon znatno duljeg vremenskog razdoblja od smanjenja "aktivnosti" mokraćnog sedimenta, pa čak i poboljšanja funkcije bubrega. Remisija lupusnog nefritisa definirana je kao "neaktivni" mokraćni sediment; koncentracija kreatinina u krvi ne veća od 1,4 mg/dL i dnevna proteinurija ne veća od 330 mg.

Uz imunosupresivnu terapiju, kod lupusnog nefritisa indicirana je i renoprotektivna terapija, usmjerena na smanjenje rizika od neimune progresije nefritisa uzrokovanog intraglomerularnom hipertenzijom u očuvanim glomerulima.

• U tu svrhu propisuju se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II, koji, osim antihipertenzivnog, imaju i antiproteinurično djelovanje.
• Druga metoda renoprotekcije je kontrola hiperlipidemije (čiji je razvoj povezan s prisutnošću nefrotskog sindroma i/ili antifosfolipidnih antitijela), za što se propisuju lijekovi za snižavanje lipida.

Liječenje lupusnog nefritisa, posebno njegovih aktivnih oblika, uključuje primjenu imunosupresivne terapije.

• Za liječenje brzo progresivnog lupusnog nefritisa, čija je prognoza nepovoljna i ovisi o pravovremenoj provedbi
  maksimalno aktivne terapije, ciklofosfamid u obliku pulsne terapije smatra se lijekom izbora.
  • Lijekovi se primjenjuju u dozi od 15-20 mg/kg tjelesne težine prilagođenoj koncentraciji kreatinina u krvi i SCF-u (ako je sadržaj kreatinina u krvi 350 μmol/l ili više, a SCF 50 ml/min ili manje, dozu treba smanjiti za 2 puta) u razmacima od 3-4 tjedna u kombinaciji s terapijom glukokortikoidima. Pulsnu terapiju ciklofosfamidom treba provoditi kontinuirano najmanje 6 mjeseci (jedna sesija pulsne terapije mjesečno), a zatim - ovisno o dinamici kliničkih i laboratorijskih parametara: uz potpunu obnovu bubrežne funkcije i minimalne manifestacije urinarnog sindroma (odsutnost hematurije), doza ciklofosfamida može se smanjiti, a razmaci između sesija pulsne terapije mogu se povećati (nakon 2, zatim nakon 3 mjeseca) uz naknadni potpuni prekid uzimanja lijekova.
  • Prvu sesiju pulsne terapije ciklofosfamidom poželjno je kombinirati s pulsnom terapijom metilprednizolonom (1 g tijekom 3 dana), istovremeno s oralnim propisivanjem prednizolona u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine dnevno. Pulsiranje metilprednizolona može se ponoviti u situacijama kada je potrebno brzo smanjiti dozu oralno primijenjenih glukokortikoida (zbog komplikacija), a aktivnost procesa ostaje visoka. Nakon intravenske primjene metilprednizolona, doza oralnog prednizolona može se značajno smanjiti. Prednizolon treba nastaviti oralno uzimati u dnevnoj dozi od 1 mg/kg tjelesne težine dnevno tijekom 6-8 tjedana, postupno je smanjujući za 6 mjeseci na 20-30 mg/dan, a u sljedećih 6 mjeseci na dozu održavanja od 5-10 mg/dan, koju treba uzimati 2-3 godine, a ponekad 5 godina i doživotno. Tipično, takvom terapijom za brzo progresivni lupusni nefritis, klinička i laboratorijska remisija postiže se unutar 1,5-2 godine.
  • U slučaju brzog napredovanja bubrežnog zatajenja, može se provesti plazmafereza (3 puta tjedno tijekom 1-3 tjedna ili jednom svaka 2-3 tjedna, ukupno 6-8 postupaka), po mogućnosti uz zamjenu uklonjene plazme odgovarajućim volumenom svježe smrznute plazme brzinom od 15-20 mg/kg tjelesne težine. Plazmafereza se koristi za uklanjanje cirkulirajućih imunoreaktanata, ali ne postoji konsenzus o preporučljivosti njezine primjene kod lupusnog nefritisa.
  • Ako je potrebno, imunosupresivnu terapiju treba primijeniti u kombinaciji s hemodijalizom. Ako se otkriju klinički i laboratorijski znakovi DIC sindroma, indicirane su infuzije svježe smrznute plazme (ili plazmafereza) u kombinaciji s primjenom antikoagulanata (heparin), antitrombocitnih sredstava, inhibitora proteolize i reoloških sredstava. Potrebno je korigirati arterijsku hipertenziju uz obaveznu primjenu ACE inhibitora.
• U slučaju sporo progresivne varijante lupusnog nefritisa s nefrotskim ili aktivnim urinarnim sindromom, moguća je bilo koja morfološka varijanta bolesti.
  • Liječenje difuznog ili fokalnog lupusnog nefritisa i mezangiokapilarnog glomerulonefritisa trebalo bi biti gotovo jednako agresivno kao i brzo progresivno lupusno nefritis, budući da uz neadekvatnu terapiju bolest može napredovati do zatajenja bubrega.
  • U drugim morfološkim varijantama (membranskim i mezangioproliferativnim), režim imunosupresije može biti blaži: kombinirana pulsna terapija metilprednizolonom i ciklofosfamidom na početku liječenja, nakon čega slijedi prednizolon u dozi od 0,5 mg/kg tjelesne težine dnevno, u kombinaciji s pulsnom terapijom ciklofosfamidom ili prednizolonom u dozi od 50-60 mg/dan + ciklofosfamid u dozi od 100-150 mg/dan oralno tijekom 2-3 mjeseca. Zatim se dnevne doze prednizolona smanjuju na 20-30 mg, a ciklofosfamida na 100-50 mg (ili se zamjenjuje azatioprinom u istoj dozi) i liječenje se nastavlja dok se ne postigne remisija.
  • U nedostatku morfološke potvrde lupusnog nefritisa, indikacije za aktivnu terapiju uključuju nefrotski sindrom, tešku eritrocituriju, arterijsku hipertenziju i znakove bubrežne disfunkcije. U slučaju izolirane proteinurije s blagom eritrociturijom moguće je manje aktivno liječenje (monoterapija prednizolonom u dozi od 50-60 mg/dan), ali u slučaju urinarnog sindroma rezistentnog na liječenje (koji perzistira dulje od 8 tjedana) terapiji treba dodati citostatike.

Dozu kortikosteroida i citostatika treba vrlo sporo smanjivati (mnogo sporije nego kod Brightovog nefritisa). Nakon postizanja remisije, dugotrajna terapija održavanja je u svakom slučaju neophodna. Indikacija za prekid imunosupresivne terapije, bez obzira na klinički i morfološki oblik bolesti, jest odsutnost znakova aktivnosti nefritisa (proteinurija ne veća od 0,5 g/dan bez eritrociturije) i seroloških znakova aktivnosti bolesti tijekom najmanje 2 godine.

Terapija nadomjesne bubrežne funkcije za lupusni nefritis

Trenutno samo 10-15% pacijenata s lupusnim nefritisom razvija terminalno zatajenje bubrega. Kada se razvije, potrebna je nadomjesna bubrežna terapija - dijaliza i transplantacija bubrega.

Otprilike 30-35% pacijenata s lupusnim nefritisom koji su dosegli terminalno zatajenje bubrega doživljava remisiju sistemskog eritemskog lupusa. Međutim, značajka terminalnog stadija lupusnog nefritisa, za razliku od kroničnog glomerulonefritisa, je perzistentna visoka aktivnost lupusnog procesa u nekim slučajevima, predstavljena ekstrarenalnim simptomima (ili izoliranim laboratorijskim abnormalnostima, koje općenito perzistiraju kod otprilike 30% pacijenata na hemodijalizi), unatoč razvoju nefroskleroze, što diktira potrebu za nastavkom imunosupresivne terapije na pozadini hemodijalize. Preživljavanje pacijenata s lupusnim nefritisom koji se podvrgavaju dijalizi usporedivo je s preživljavanjem pacijenata s drugim bolestima i varira od 70 do 90% (5-godišnje preživljavanje). Vrsta dijalizne terapije (hemodijaliza ili PD) ne utječe na preživljavanje.

Transplantacija bubrega izvodi se kod pacijenata s potpuno razvijenom kliničkom slikom uremije, nužno u odsutnosti znakova aktivnog sistemskog eritemskog lupusa. Rezultati transplantacije usporedivi su s onima u drugim skupinama pacijenata.