Lupus eritematosus i lupus nefritis - simptomi

Simptomi lupusnog nefritisa su polimorfni i sastoje se od kombinacije različitih znakova, od kojih su neki specifični za sistemski eritematozni lupus.

• Povećana tjelesna temperatura (od subfebrilne do visoke temperature).
• Kožne lezije: najčešće su eritem lica u obliku „leptira“, diskoidni osipi, međutim, mogući su i eritematozni osipi na drugim mjestima, kao i rjeđi tipovi kožnih lezija (urtikarija, hemoragični, papulonekrotični osipi, retikularni ili dendritični livedo s ulceracijom).

• Oštećenje zglobova najčešće je predstavljeno poliartralgijom i artritisom malih zglobova ruku, rijetko praćeno deformacijom zglobova.
• Poliserozitis (pleuritis, perikarditis).
• Periferni vaskulitis: kapilarna bolest vrhova prstiju, rjeđe dlanova i tabana, heilitis (vaskulitis oko crvenog ruba usana), enantem oralne sluznice.
• Oštećenje pluća: fibrozni alveolitis, diskoidna atelektaza, visok položaj dijafragme, što dovodi do razvoja restriktivnog respiratornog zatajenja.
• Lezije CNS-a: lupus cerebrovaskulitis, koji se najčešće manifestira intenzivnim glavoboljama, napadajima, mentalnim poremećajima. Rijetke lezije živčanog sustava uključuju transverzalni mijelitis, koji ima nepovoljnu prognostičku vrijednost.
• Oštećenje srca: miokarditis se razvija češće, Libman-Sachsov endokarditis rjeđe; moguće je i oštećenje koronarnih žila.
• Oštećenje bubrega: glomerulonefritis različitog stupnja težine.
• Trofički poremećaji: brzi gubitak težine, alopecija, oštećenje noktiju.
• Limfadenopatija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patomorfologija eritemskog lupusa i lupusnog nefritisa

Morfološku sliku lupusnog nefritisa karakterizira značajan polimorfizam. Uz histološke promjene karakteristične za glomerulonefritis općenito (proliferacija glomerularnih stanica, širenje mezangija, promjene u bazalnim membranama kapilara, oštećenje tubula i intersticija), uočavaju se specifični (iako ne patognomonični) morfološki znakovi lupusnog nefritisa: fibrinoidna nekroza kapilarnih petlji, patološke promjene u staničnim jezgrama (karioreksija i kariopiknoza), oštro fokalno zadebljanje bazalnih membrana glomerularnih kapilara u obliku "žičanih petlji", hijalinskih tromba, hematoksilinskih tjelešaca.

Imunohistokemijskim pregledom otkrivaju se IgG naslage u glomerulima, često u kombinaciji s IgM i IgA, kao i C3 komponenta komplementa i fibrin. Elektronskim mikroskopskim pregledom otkrivaju se naslage imunoloških kompleksa različitih lokalizacija: subendotelne, subepitelne, intramembranske i mezangijalne. Patognomonični znak lupusnog nefritisa su intraendotelne inkluzije slične virusima u glomerularnim kapilarama, nalik paramiksovirusima.

U 50% slučajeva, uz glomerularnih promjena, opažaju se i tubulointersticijske promjene (u obliku distrofije i atrofije tubularnog epitela, infiltracije intersticija mononuklearnim stanicama, žarišta skleroze). U pravilu, težina tubulointersticijskih promjena odgovara težini glomerularne lezije; izolirana tubulointersticijska lezija javlja se izuzetno rijetko. U 20-25% bolesnika otkriva se oštećenje malih bubrežnih žila.

Kliničke varijante lupusnog nefritisa

Suvremenu kliničku klasifikaciju lupusnog nefritisa predložila je IE Tareeva (1976.). Ovisno o težini simptoma lupusnog nefritisa, prirodi tijeka i prognozi, može se razlikovati nekoliko varijanti lupusnog nefritisa, koje zahtijevaju različite terapijske pristupe.

• Aktivni nefritis.
  • Brzo progresivni lupusni nefritis.
  • Sporo progresivni lupusni nefritis:
    • s nefrotskim sindromom;
    • s izraženim urinarnim sindromom.
• Neaktivni nefritis s minimalnim urinarnim sindromom ili subkliničkom proteinurijom.
• Simptomi lupusnog nefritisa ovise o njegovoj morfološkoj varijanti.
• Brzo progresivni lupusni nefritis razvija se u 10-15% pacijenata.
  • Prema kliničkoj slici, odgovara klasičnom subakutnom malignom glomerulonefritisu i karakterizira ga brzo pogoršanje bubrežnog zatajenja uzrokovanog aktivnošću bubrežnog procesa, kao i nefrotski sindrom, eritrociturija i arterijska hipertenzija, uglavnom teška.
  • Karakteristična značajka brzo progresivnog lupusnog nefritisa je čest (u više od 30% pacijenata) razvoj DIC sindroma, koji se klinički manifestira krvarenjem (hemoragijski sindrom kože, nazalno, maternično, gastrointestinalno krvarenje) i trombozom, a karakterizira ga laboratorijski znakovi poput pojave ili povećanja trombocitopenije, anemije, smanjenog sadržaja fibrinogena u krvi i povećanja koncentracije produkata razgradnje fibrina u krvi.
  • Često se brzo napredujući lupusni nefritis kombinira s oštećenjem srca i središnjeg živčanog sustava.
  • Morfološki, ova varijanta najčešće odgovara difuznom proliferativnom lupusnom nefritisu (klasa IV), često s polumjesecima.
  • Izolacija ovog oblika bolesti posljedica je teške prognoze, sličnosti kliničke slike s drugim brzo napredujućim nefritisom i potrebe za korištenjem najaktivnije terapije.
• Aktivni lupusni nefritis s nefrotskim sindromom razvija se u 30-40% pacijenata.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lupusni nefritis

Lupusni nefritis jedan je od najčešćih uzroka nefrotskog sindroma kod mladih žena. Osobitosti lupusnog nefrotskog sindroma uključuju rijetkost vrlo visoke proteinurije (kao što se opaža, na primjer, kod bubrežne amiloidoze) i, posljedično, manju težinu hipoproteinemije i hipoalbuminemije, čestu kombinaciju s arterijskom hipertenzijom i hematurijom, manju sklonost recidivu nego kod kroničnog glomerulonefritisa. Većina pacijenata ima hipergamaglobulinemiju, ponekad izraženu, i, za razliku od pacijenata s drugim etiologijama nefrotskog sindroma, umjereno povišene razine α2 globulina i kolesterola. Morfološki pregled obično otkriva difuzni ili fokalni proliferativni lupusni nefritis, rjeđe membranozni (III, IV i V klasa).

• Aktivni lupusni nefritis s izraženim urinarnim sindromom, karakteriziran proteinurijom od 0,5 do 3 g/dan, eritrociturijom,
  leukociturijom, opaža se u otprilike 30% pacijenata.
  • Hematurija je važan kriterij za aktivnost lupusnog nefritisa. Većina pacijenata ima tešku i upornu mikrohematuriju, obično u kombinaciji s proteinurijom, a u 2-5% slučajeva primjećuje se makrohematurija. Izolirana hematurija (hematurni nefritis) rijetko se opaža.
  • Leukociturija može biti posljedica i samog lupusnog procesa u bubrezima i dodavanja sekundarne infekcije mokraćnog sustava. Za razlikovanje ovih procesa (za odlučivanje o pravovremenom početku antibakterijske terapije) preporučljivo je ispitati leukocitnu formulu sedimenta urina: u slučaju pogoršanja lupusnog nefritisa otkriva se limfociturija (limfociti više od 20%), a u slučaju sekundarne infekcije u sedimentu urina prevladavaju neutrofili (više od 80%).
  • Arterijska hipertenzija opažena je kod više od 50% pacijenata s ovim oblikom lupusnog nefritisa.
  • Morfološka slika je podjednako često predstavljena proliferativnim lupusnim nefritisom i mezangijalnim oblicima bolesti (klase II, III, IV).
  • Ako kod pacijenata s brzo progresivnim lupusnim nefritisom i aktivnim lupusnim nefritisom s nefrotskim sindromom kliničku sliku dominiraju znakovi oštećenja bubrega, onda kod pacijenata s teškim urinarnim sindromom do izražaja dolaze ekstrarenalne lezije (koža, zglobovi, serozne membrane, pluća).
• Lupusni nefritis s minimalnim urinarnim sindromom karakterizira proteinurija manja od 0,5 g/dan (subklinička proteinurija) bez leukociturije i, što je najvažnije, bez eritrociturije. Bolest se odvija s normalnom funkcijom bubrega i bez arterijske hipertenzije. Identifikacija ove vrste nefritisa važna je za izbor terapije; intenzitet liječenja određen je lezijama drugih organa. Morfološke promjene odgovaraju klasi I ili II, iako su ponekad popraćene tubulointersticijskim i fibroplastičnim komponentama.

Klinički simptomi lupusnog nefritisa poput zatajenja bubrega i arterijske hipertenzije imaju ozbiljan prognostički značaj.

• Zatajenje bubrega glavni je simptom brzo progresivnog lupusnog nefritisa. Stopa porasta koncentracije kreatinina u krvi važna je za dijagnozu: udvostručenje sadržaja kreatinina u manje od 3 mjeseca služi kao kriterij za brzu progresiju. Mali udio pacijenata s lupusnim nefritisom (5-10%) ima akutno zatajenje bubrega, koje, osim visoke aktivnosti nefritisa, može biti uzrokovano DIC sindromom, trombotičkom mikroangiopatijom intrarenalnih žila kod antifosfolipidnog sindroma (vidi "Oštećenje bubrega kod antifosfolipidnog sindroma"), sekundarnom infekcijom i oštećenjem bubrega uzrokovanim lijekovima kao posljedicom antibakterijske terapije. Za razliku od Brightovog nefritisa, kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom razvoj zatajenja bubrega ne znači odsutnost aktivnosti bolesti čak ni uz prisutnost kliničkih znakova uremije, te stoga neki pacijenti trebaju nastaviti imunosupresivnu terapiju čak i nakon početka hemodijalize.
• Arterijska hipertenzija javlja se u prosjeku u 60-70% bolesnika s lupusnim nefritisom. Učestalost arterijske hipertenzije i hemodinamika usko su povezani sa stupnjem aktivnosti nefritisa (dakle, arterijska hipertenzija se opaža u 93% bolesnika s brzo progresivnim nefritisom, a u 39% s neaktivnim nefritisom). Štetni učinak arterijske hipertenzije na bubrege, srce, mozak i krvne žile kod sistemskog eritemskog lupusa pogoršan je autoimunim oštećenjem istih ciljnih organa. Arterijska hipertenzija pogoršava ukupno i bubrežno preživljavanje, povećava rizik od smrti od kardiovaskularnih komplikacija i razvoja kroničnog zatajenja bubrega. Normalizacija arterijskog tlaka nakon postizanja remisije lupusnog nefritisa također potvrđuje vezu između arterijske hipertenzije kod lupusnog nefritisa i težine aktivnosti procesa. Nefroskleroza utječe na arterijski tlak samo u slučajevima kada dosegne značajnu težinu. Kod umjerene aktivnosti lupusnog nefritisa i sistemskog eritemskog lupusa općenito, antifosfolipidni sindrom igra posebnu ulogu kao uzrok arterijske hipertenzije. Rizik od razvoja "steroidne" arterijske hipertenzije u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom iznosi 8-10%, a u slučaju oštećenja bubrega - do 20%. Za razvoj "steroidne" arterijske hipertenzije važna je ne samo doza već i trajanje liječenja glukokortikoidima.

Klasifikacija eritemskog lupusa i lupusnog nefritisa

Ovisno o prirodi početka, brzini progresije eritemskog lupusa i lupusnog nefritisa te polisindromskoj prirodi procesa, razlikuju se akutni, subakutni i kronični tijek sistemskog eritemskog lupusa (klasifikacija V.A. Nasonove, 1972.).

• U akutnim slučajevima bolest počinje naglo s visokom temperaturom, poliartritisom, serozitisom, kožnim osipom. Već na početku bolesti ili u narednim mjesecima primjećuju se znakovi oštećenja vitalnih organa, uglavnom bubrega i središnjeg živčanog sustava.
• U najčešćem, subakutnom tijeku, bolest se razvija sporije, u valovima. Visceritis se ne pojavljuje istovremeno s oštećenjem kože, zglobova, seroznih membrana. Polisindromska priroda karakteristična za sistemski eritemski lupus razvija se tijekom 2-3 godine.
• Kronični tijek bolesti manifestira se tijekom duljeg vremenskog razdoblja recidivima različitih sindroma: artikularnog, Raynaudovog, Werlhofovog; visceralne lezije razvijaju se kasno.

Lupusni nefritis je najozbiljnija organska lezija kod sistemskog eritemskog lupusa, nalazi se u 60% odraslih pacijenata i 80% djece, međutim, lupusni nefritis je rani simptom lupusa, uz artralgiju, lezije kože i seroznih membrana, samo u 25% pacijenata, a među pacijentima s početkom bolesti starijim od 50 godina - manje od 5%. Učestalost lupusnog nefritisa ovisi o prirodi tijeka i aktivnosti bolesti: najčešće su bubrezi zahvaćeni u akutnim i subakutnim slučajevima, a mnogo rjeđe u kroničnim slučajevima. Lupusni nefritis se, u pravilu, razvija u prvim godinama nakon početka sistemskog eritemskog lupusa, s visokom imunološkom aktivnošću, tijekom jednog od pogoršanja bolesti. U rijetkim slučajevima, ova lezija bubrega je prvi simptom lupusnog nefritisa, prethodeći njegovim ekstrarenalnim manifestacijama („nefritična“ maska sistemskog eritemskog lupusa, obično praćena nefrotskim sindromom, koji se kod nekih pacijenata može ponavljati nekoliko godina prije razvoja sistemskih manifestacija ili znakova imunološke aktivnosti bolesti). Najakutniji i najaktivniji oblici nefritisa razvijaju se uglavnom kod mladih pacijenata; kod starijih osoba češće se otkriva mirniji tijek i lupusnog nefritisa i sistemskog eritemskog lupusa. Kako se trajanje bolesti povećava, povećava se i učestalost lupusnog nefritisa.

Simptomi lupusnog nefritisa izuzetno su raznoliki: od perzistentne minimalne proteinurije, koja ne utječe na dobrobit pacijenata i praktički nema utjecaja na prognozu bolesti, do teškog subakutnog (brzo napredujućeg) nefritisa s edemom, anasarkom, arterijskom hipertenzijom i zatajenjem bubrega. U 75% pacijenata oštećenje bubrega razvija se na pozadini potpune kliničke slike bolesti ili u prisutnosti 1 ili 2 simptoma (obično artralgija, eritem ili poliserozitis). U takvim slučajevima ponekad je upravo dodavanje znakova oštećenja bubrega ono što omogućuje postavljanje ispravne dijagnoze, unatoč odsutnosti bilo kakvih simptoma karakterističnih samo za lupusnu nefropatiju.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Morfološka klasifikacija eritemskog lupusa i lupusnog nefritisa

Prema morfološkoj klasifikaciji domaćih autora, razlikuju se sljedeći oblici lupusnog nefritisa.

• Fokalni lupus proliferativni nefritis.
• Difuzni proliferativni lupusni nefritis.
• Opneni.
• Mezangioproliferativni.
• Mezangiokapilarni.
• Vlaknastoplastični.

Morfološka klasifikacija lupusnog nefritisa, koju je predložila WHO 1982. godine, a koju je 2004. godine odobrilo Međunarodno nefrološko društvo, koje ju je dopunilo i pojašnjilo, uključuje 6 klasa promjena.

• Klasa I - minimalni mezangijalni lupusni nefritis: svjetlosnom mikroskopijom glomeruli izgledaju normalno, a imunofluorescentnom mikroskopijom detektiraju se imunološki depoziti u mezangiju.
• Klasa II - mezangioproliferativni lupusni nefritis: svjetlosna mikroskopija otkriva različite stupnjeve mezangijalne hipercelularnosti ili širenja mezangijalnog matriksa.
• Klasa III - fokalni lupusni nefritis: svjetlosna mikroskopija otkriva aktivni ili neaktivni segmentalni (zahvaćeno je manje od 50% vaskularnog snopa) ili globalni (zahvaćeno je više od 50% vaskularnog snopa) endokapilarni ili ekstrakapilarni glomerulonefritis, koji zahvaća i mezangij, u manje od 50% glomerula.
• Klasa IV - difuzni lupusni nefritis: svjetlosna mikroskopija otkriva segmentalni ili globalni endokapilarni ili ekstrakapilarni glomerulonefritis u više od 50% glomerula, uključujući nekrotizirajuće promjene, kao i zahvaćenost mezangijalne regije. U ovom obliku se obično nalaze subendotelni depoziti.
• Klasa V - membranozni lupusni nefritis karakterizira prisutnost subepitelnih imunoloških depozita otkrivenih imunofluorescencijom ili elektronskom mikroskopijom i značajno zadebljanje stijenke glomerularne kapilare.
• Klasa VI - sklerozirajući lupusni nefritis, kod kojeg je više od 90% glomerula potpuno sklerozirano.

Uspoređujući posljednje dvije klasifikacije, može se otkriti njihova sličnost: klasa II prema klasifikaciji WHO-a blizu je mezangioproliferativnom glomerulonefritisu prema klasifikaciji V. V. Serova, klasa V prema klasifikaciji WHO-a u potpunosti odgovara membranoznom nefritisu u domaćoj klasifikaciji, klasa VI - fibroplastična, međutim, klase III i IV prema klasifikaciji WHO-a širi su pojmovi od fokalnog i difuznog lupusnog nefritisa prema klasifikaciji V. V. Serova, budući da uključuju, osim fokalnog i difuznog proliferativnog lupusnog nefritisa, i niz slučajeva mezangioproliferativnog i mezangiokapilarnog glomerulonefritisa prema domaćoj klasifikaciji. Morfološki tip bolesti osnova je za odabir optimalne terapije za lupusni nefritis.