Medijatori živčanog sustava (neurotransmiteri)

Neurotransmiter (neurotransmiter, neurotransmiter) je tvar koja se sintetizira u neuronu, nalazi se u presinaptičkim završecima, oslobađa se u sinaptičku pukotinu kao odgovor na živčani impuls i djeluje na posebna područja postsinaptičke stanice, uzrokujući promjene membranskog potencijala i metabolizma stanice.

Do sredine prošlog stoljeća samo su amini i aminokiseline smatrani medijatorima, no otkriće neuromedijatorskih svojstava u purinskim nukleotidima, derivatima lipida i neuropeptidima značajno je proširilo skupinu medijatora. Krajem prošlog stoljeća pokazano je da i neki ROS imaju svojstva slična medijatorima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kemijska struktura medijatora

Što se tiče kemijske strukture, medijatori su heterogena skupina. Uključuju kolinski ester (acetilkolin); skupinu monoamina, uključujući kateholamine (dopamin, norepinefrin i adrenalin); indole (serotonin) i imidazole (histamin); kisele (glutamat i aspartat) i bazične (GABA i glicin) aminokiseline; purine (adenozin, ATP) i peptide (enkefalini, endorfini, tvar P). Ova skupina također uključuje tvari koje se ne mogu klasificirati kao pravi neurotransmiteri - steroide, eikosanoide i niz ROS-a, prvenstveno NO.

Kako bi se utvrdilo je li neki spoj neurotransmiter, koristi se niz kriterija. Glavni su navedeni u nastavku.

1. Tvar se mora akumulirati u presinaptičkim završecima i oslobađati kao odgovor na dolazni impuls. Presinaptička regija mora sadržavati sustav za sintezu ove tvari, a postsinaptička zona mora detektirati specifični receptor za taj spoj.
2. Kada se stimulira presinaptička regija, trebalo bi doći do oslobađanja ovog spoja ovisnog o Ca (egzocitozom) u intersinaptičku pukotinu, proporcionalno jačini podražaja.
3. Obavezni identitet učinaka endogenog neurotransmitera i pretpostavljenog medijatora prilikom njegove primjene na ciljnu stanicu i mogućnost farmakološkog blokiranja učinaka pretpostavljenog medijatora.
4. Prisutnost sustava za ponovni unos pretpostavljenog medijatora u presinaptičke terminale i/ili u susjedne astroglijske stanice. Mogu postojati slučajevi kada se ne preuzima sam medijator, već produkt njegovog cijepanja (na primjer, kolin nakon cijepanja acetilkolina enzimom acetilkolinesterazom).

Utjecaj lijekova na različite faze medijatorske funkcije u sinaptičkoj transmisiji

Faze	Modificiranje utjecaja	Rezultat utjecaja
Sinteza medijatora	Suplementacija prekursora Blokada ponovnog preuzimanja Blokada enzima sinteze	↑ ↓ ↓
Akumulacija	Inhibicija upijanja vezikula Inhibicija vezanja vezikula	↑↓ ↑↓
Izlučivanje (egzocitoza)	Stimulacija inhibitornih autoreceptora Blokada autoreceptora Poremećaj mehanizama egzocitoze	↓ ↑ ↓
Akcijski	Učinci agonista na receptore	↑
Na receptorima	Blokada postsinaptičkih receptora	↓
Uništavanje posrednika	Blokada ponovnog preuzimanja od strane neurona i/ili glia stanica. Inhibicija uništavanja u neuronima.	↑ ↑
	Inhibicija uništavanja u sinaptičkoj pukotini	↑

Korištenje različitih metoda za testiranje funkcije medijatora, uključujući i najmodernije (imunohistokemijske, rekombinantne DNA itd.), komplicirano je ograničenom dostupnošću većine pojedinačnih sinapsi, kao i ograničenim rasponom sredstava za ciljano farmakološko djelovanje.

Pokušaj definiranja pojma "medijatora" nailazi na niz poteškoća, budući da se u posljednjim desetljećima značajno proširio popis tvari koje u živčanom sustavu obavljaju istu signalnu funkciju kao i klasični medijatori, ali se od njih razlikuju po kemijskoj prirodi, putovima sinteze i receptorima. Prije svega, to se odnosi na veliku skupinu neuropeptida, kao i na ROS, a prvenstveno na dušikov oksid (nitroksid, NO), čija su svojstva medijatora prilično dobro opisana. Za razliku od "klasičnih" medijatora, neuropeptidi su, u pravilu, veće veličine, sintetiziraju se malom brzinom, akumuliraju se u malim koncentracijama i vežu se na receptore s niskim specifičnim afinitetom, osim toga, nemaju mehanizme za ponovni unos od strane presinaptičkog terminala. Trajanje učinka neuropeptida i medijatora također značajno varira. Što se tiče nitroksida, unatoč njegovom sudjelovanju u međustaničnim interakcijama, prema nizu kriterija može se klasificirati ne kao medijator, već kao sekundarni glasnik.

U početku se vjerovalo da živčani završetak može sadržavati samo jedan medijator. Do sada je pokazana mogućnost prisutnosti nekoliko medijatora u završetku, koji se oslobađaju zajedno kao odgovor na impuls i utječu na jednu ciljnu stanicu - prateći (koegzistirajući) medijatori (komedijatori, kotransiteri). U tom slučaju, nakupljanje različitih medijatora događa se u jednoj presinaptičkoj regiji, ali u različitim vezikulama. Primjeri komedijatora su klasični medijatori i neuropeptidi, koji se razlikuju po mjestu sinteze i, u pravilu, lokalizirani su u jednom završetku. Oslobađanje komedijatora događa se kao odgovor na niz ekscitacijskih potencijala određene frekvencije.

U modernoj neurokemiji, osim neurotransmitera, razlikuju se i tvari koje moduliraju njihove učinke - neuromodulatori. Njihovo djelovanje je toničke prirode i traje dulje od djelovanja medijatora. Ove tvari mogu imati ne samo neuronsko (sinaptičko), već i glialno podrijetlo i nisu nužno posredovane živčanim impulsima. Za razliku od neurotransmitera, modulator djeluje ne samo na postsinaptičku membranu, već i na druge dijelove neurona, uključujući i unutarstanično.

Razlikuje se pre- i postsinaptička modulacija. Pojam "neuromodulator" je širi od pojma "neuromedijator". U nekim slučajevima, medijator može biti i modulator. Na primjer, norepinefrin oslobođen iz simpatičkog živčanog završetka djeluje kao neuromedijator na a1-receptore, ali kao neuromodulator na a2-adrenoreceptore; u potonjem slučaju posreduje u inhibiciji naknadne sekrecije norepinefrina.

Tvari koje obavljaju medijatorske funkcije razlikuju se ne samo po kemijskoj strukturi, već i po odjeljcima živčane stanice u kojima se sintetiziraju. Klasični medijatori niske molekularne težine sintetiziraju se u aksonskom završetku i uključeni su u male sinaptičke vezikule (promjera 50 nm) radi pohrane i oslobađanja. NO se također sintetizira u završetku, ali budući da se ne može pakirati u vezikule, odmah difundira iz živčanog završetka i utječe na ciljeve. Peptidni neurotransmiteri sintetiziraju se u središnjem dijelu neurona (perikarion), pakiraju se u velike vezikule s gustim središtem (promjera 100-200 nm) i prenose se aksonskom strujom do živčanih završetaka.

Acetilkolin i kateholamini sintetiziraju se iz prekursora koji cirkuliraju u krvi, dok se aminokiselinski medijatori i peptidi u konačnici formiraju iz glukoze. Kao što je poznato, neuroni (poput drugih stanica u tijelu viših životinja i ljudi) ne mogu sintetizirati triptofan. Stoga je prvi korak koji dovodi do početka sinteze serotonina olakšani transport triptofana iz krvi u mozak. Ova aminokiselina, kao i druge neutralne aminokiseline (fenilalanin, leucin i metionin), prenosi se iz krvi u mozak posebnim prijenosnicima koji pripadaju obitelji prijenosnika monokarboksilnih kiselina. Dakle, jedan od važnih čimbenika koji određuju razinu serotonina u serotonergičkim neuronima je relativna količina triptofana u hrani u usporedbi s drugim neutralnim aminokiselinama. Na primjer, volonteri koji su jedan dan hranjeni prehranom s niskim udjelom proteina, a zatim im je dana mješavina aminokiselina koja nije sadržavala triptofan, pokazali su agresivno ponašanje i promijenjeni ciklus spavanja i buđenja povezan sa smanjenom razinom serotonina u mozgu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]