Pamćenje: neurokemijski mehanizmi pamćenja

Iako su molekularni mehanizmi funkcioniranja jedne živčane stanice proučavani u mnogim njihovim manifestacijama i formulirani principi organiziranja interneuronalnih veza, još uvijek nije jasno kako molekularna svojstva neurona osiguravaju pohranu, reprodukciju i analizu informacija - pamćenje.

Činjenica da se stečeno znanje (poput moralnih načela) ne prenosi nasljeđivanjem, već ih nove generacije moraju iznova učiti, omogućuje nam da smatramo da je učenje proces stvaranja novih interneuronalnih veza, a pamćenje informacija osigurava se sposobnošću mozga da reproducira te veze (aktivira ih) kada je to potrebno. Međutim, moderna neurokemija još nije u stanju predstaviti konzistentnu teoriju koja opisuje kako se analiza čimbenika vanjskog svijeta provodi u živom mozgu. Možemo samo naznačiti probleme na kojima znanstvenici u raznim područjima neurobiologije intenzivno rade.

Gotovo sve životinjske vrste sposobne su do određene mjere analizirati promjene u vanjskom okruženju i adekvatno na njih reagirati. Istovremeno, ponovljena reakcija organizma na vanjski utjecaj često se razlikuje od prvog susreta. Ovo opažanje pokazuje da živi sustavi imaju sposobnost učenja. Imaju pamćenje koje čuva osobno iskustvo životinje, koje formira reakcije u ponašanju i može se razlikovati od iskustva drugih jedinki.

Biološko pamćenje je raznoliko. Ono nije svojstveno samo moždanim stanicama. Pamćenje imunološkog sustava, na primjer, pohranjuje informacije o stranom antigenu koji je jednom ušao u tijelo na dulje vrijeme (često cijeli život). Kada se ponovno susretne, imunološki sustav pokreće reakciju stvaranja antitijela, što omogućuje brzo i učinkovito suzbijanje infekcije. Međutim, imunološki sustav „zna“ kako reagirati na poznati faktor, a kada se susretne s nepoznatim agensom, mora iznova razviti strategiju ponašanja. Živčani sustav, za razliku od imunološkog sustava, može naučiti stvarati strategiju ponašanja u novim okolnostima, na temelju „životnog iskustva“, što mu omogućuje razvoj učinkovitog odgovora na nepoznati nadražujući faktor.

Glavna pitanja na koja treba odgovoriti pri proučavanju molekularnih mehanizama pamćenja su sljedeća: koje se metaboličke promjene događaju u neuronima kada naiđu na vanjski podražaj, što omogućuje pohranjivanje primljenih informacija tijekom određenog (ponekad i dugog) vremenskog razdoblja; u kojem se obliku pohranjuju primljene informacije; kako se analiziraju?

Tijekom procesa aktivnog učenja koji se događa u ranoj dobi, uočavaju se promjene u strukturi neurona, povećava se gustoća sinaptičkih kontakata, a povećava se i omjer glijalnih i živčanih stanica. Teško je razlikovati proces sazrijevanja mozga od strukturnih promjena koje su molekularni nositelji pamćenja. Međutim, jasno je da je za potpuni razvoj inteligencije potrebno riješiti probleme koje predstavlja vanjska okolina (sjetimo se Mowglijevog fenomena ili problema prilagodbe životu u prirodi životinja uzgojenih u zatočeništvu).

U posljednjoj četvrtini 20. stoljeća pokušalo se detaljno proučiti morfološke značajke mozga A. Einsteina. Međutim, rezultat je bio prilično razočaravajući - nisu otkrivene nikakve značajke koje ga razlikuju od prosječnog mozga moderne osobe. Jedina iznimka bio je blagi (neznačajan) višak omjera glialnih i živčanih stanica. Znači li to da molekularni procesi pamćenja ne ostavljaju vidljive tragove u živčanim stanicama?

S druge strane, odavno je utvrđeno da inhibitori sinteze DNA ne utječu na pamćenje, dok inhibitori transkripcije i translacije pogoršavaju procese pamćenja. Znači li to da su određeni proteini u moždanim neuronima nositelji pamćenja?

Organizacija mozga je takva da su glavne funkcije povezane s percepcijom vanjskih signala i reakcijama na njih (na primjer, s motoričkom reakcijom) lokalizirane u određenim dijelovima moždane kore. Tada bi razvoj stečenih reakcija (uvjetovanih refleksa) trebao predstavljati "zatvaranje veza" između odgovarajućih središta kore. Eksperimentalno oštećenje ovog središta trebalo bi uništiti sjećanje na ovaj refleks.

Međutim, eksperimentalna neurofiziologija prikupila je mnogo dokaza da je pamćenje stečenih vještina raspoređeno po različitim dijelovima mozga, a nije koncentrirano samo u području odgovornom za dotičnu funkciju. Eksperimenti s djelomičnim oštećenjem korteksa kod štakora dresiranih za snalaženje u labirintu pokazali su da je vrijeme potrebno za obnovu oštećene vještine proporcionalno opsegu oštećenja i ne ovisi o njegovoj lokalizaciji.

Vjerojatno, razvoj ponašanja u labirintu uključuje analizu cijelog niza čimbenika (olfaktornih, gustatornih, vizualnih), a područja mozga odgovorna za ovu analizu mogu se nalaziti u različitim područjima mozga. Dakle, iako je određeno područje mozga odgovorno za svaku komponentu bihevioralne reakcije, cjelokupna reakcija se provodi kroz njihovu interakciju. Ipak, u mozgu su otkrivena područja čija je funkcija izravno povezana s procesima pamćenja. To su hipokampus i amigdala, kao i jezgre srednje linije talamusa.

Neurobiolozi skup promjena u središnjem živčanom sustavu povezanih sa snimanjem informacija (slike, vrste ponašanja itd.) nazivaju engramom. Suvremene ideje o molekularnim mehanizmima pamćenja ukazuju na to da sudjelovanje pojedinih moždanih struktura u procesu pamćenja i pohranjivanja informacija ne sastoji se u pohranjivanju specifičnih engrama, već u regulaciji stvaranja i funkcioniranja neuronskih mreža koje utiskuju, bilježe i reproduciraju informacije.

Općenito, podaci prikupljeni u proučavanju bihevioralnih refleksa i električne aktivnosti mozga ukazuju na to da i bihevioralne i emocionalne manifestacije života nisu lokalizirane u određenoj skupini neurona u mozgu, već se izražavaju u promjenama u interakcijama velikog broja živčanih stanica, što odražava funkcioniranje cijelog mozga kao integralnog sustava.

Pojmovi kratkoročno i dugoročno pamćenje često se koriste za opisivanje procesa pamćenja novih informacija tijekom vremena. U kratkoročnom pamćenju informacije se mogu pohraniti od djelića sekunde do desetaka minuta, dok se u dugoročnom pamćenju informacije ponekad mogu pohraniti cijeli život. Za transformaciju prve vrste pamćenja u drugu potreban je takozvani proces konsolidacije. Ponekad se izdvaja kao zasebna faza međupamćenja. Međutim, svi ovi pojmovi, vjerojatno odražavajući očite procese, još nisu ispunjeni stvarnim biokemijskim podacima.

Vrste pamćenja i njihova modulacija (prema: Ashmarin, 1999)

Vrste pamćenja	Inhibitori, učinci
Kratkoročno pamćenje	Elektrošok, antikolinergici (atropin, skopolamin), galanin, US1 (injekcija u određene dijelove mozga)
Međupamćenje (konsolidacija)	Inhibitori energetskog metabolizma, ouabain, hipoksija, inhibitori sinteze RNA i proteina (anizomicin, cikloheksimid, puromicin, aktinomicin O, RNaza), antitijela na neurospecifične proteine (vazopresin, protein B-100), 2-amino-5-fosfornovalerinska kiselina (6-ARU)
Dugoročno (doživotno) pamćenje	Inhibitori koji ga nepovratno poremećuju nisu poznati. Djelomično ga suzbijaju atropin, diizopropil fluorofosfat, skopolamin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kratkoročno pamćenje

Kratkoročno pamćenje, koje analizira informacije koje dolaze iz različitih osjetilnih organa i obrađuje ih, ostvaruje se sudjelovanjem sinaptičkih kontakata. To se čini očitim, budući da je vrijeme tijekom kojeg se ti procesi provode nesumjerljivo s vremenom sinteze novih makromolekula. To potvrđuje mogućnost inhibicije kratkoročnog pamćenja sinaptičkim inhibitorima i njegova neosjetljivost na inhibitore sinteze proteina i RNA.

Proces konsolidacije traje dulje i ne uklapa se u strogo definirani interval (traje od nekoliko minuta do nekoliko dana). Vjerojatno na trajanje ovog razdoblja utječu i kvaliteta informacija i stanje mozga. Informacije koje mozak smatra nevažnima ne podliježu konsolidaciji i nestaju iz pamćenja. Ostaje misterij kako se odlučuje o pitanju vrijednosti informacija i koji su stvarni neurokemijski mehanizmi procesa konsolidacije. Samo trajanje procesa konsolidacije omogućuje nam da smatramo da je to stalno stanje mozga koje kontinuirano provodi "misaoni proces". Raznolika priroda informacija koje ulaze u mozak radi analize i širok raspon inhibitora procesa konsolidacije, različitih po mehanizmu djelovanja, omogućuju nam pretpostavku da su u ovoj fazi u interakciju uključeni različiti neurokemijski mehanizmi.

Upotreba spojeva navedenih u tablici kao inhibitora procesa konsolidacije uzrokuje amneziju (gubitak pamćenja) kod pokusnih životinja - nemogućnost reprodukcije stečene vještine ponašanja ili predstavljanja primljenih informacija za upotrebu.

Zanimljivo je da neki inhibitori pokazuju svoj učinak nakon prezentacije informacije koju treba zapamtiti (retrogradna amnezija), dok drugi - kada se koriste u razdoblju koje prethodi tome (anterogradna amnezija). Eksperimenti podučavanja pilića razlikovanju žitarica od nejestivih predmeta slične veličine široko su poznati. Uvođenje inhibitora sinteze proteina cikloheksimida u mozak pilića nije ometalo proces učenja, već je potpuno spriječilo učvršćivanje vještine. Naprotiv, uvođenje inhibitora Na-pumpe (Na/K-ATPaze) ouabaina potpuno je inhibiralo proces učenja, bez utjecaja na već formirane vještine. To znači da je Na-pumpa uključena u formiranje kratkoročnog pamćenja, ali ne sudjeluje u procesima konsolidacije. Štoviše, rezultati eksperimenata s cikloheksimidom pokazuju da je sinteza novih molekula proteina neophodna za procese konsolidacije, ali nije potrebna za formiranje kratkoročnog pamćenja.

Stoga učenje tijekom formiranja kratkoročnog pamćenja uključuje aktivaciju određenih neurona, a konsolidacija stvaranje dugoročnih interneuronalnih mreža, u kojima je sinteza posebnih proteina nužna za konsolidaciju interakcija. Ne treba očekivati da će ti proteini biti nositelji specifičnih informacija; njihovo formiranje može biti "samo" poticajni faktor za aktivaciju interneuronalnih veza. Kako konsolidacija dovodi do formiranja dugoročnog pamćenja, koje se ne može poremetiti, ali se može reproducirati na zahtjev, ostaje nejasno.

Istovremeno, jasno je da iza stvaranja stabilne vještine stoji sposobnost populacije neurona da formira mrežu u kojoj prijenos signala postaje najvjerojatniji, a ta sposobnost mozga može se očuvati dugo vremena. Prisutnost jedne takve interneuronske mreže ne sprječava neurone da budu uključeni u slične druge mreže. Stoga je jasno da su analitičke sposobnosti mozga vrlo velike, ako ne i neograničene. Također je jasno da provedba tih sposobnosti ovisi o intenzitetu učenja, posebno tijekom razdoblja sazrijevanja mozga u ontogenezi. S godinama se sposobnost učenja smanjuje.

Sposobnost učenja usko je povezana sa sposobnošću plastičnosti - sposobnošću sinaptičkih kontakata da prođu kroz funkcionalne reorganizacije koje se događaju tijekom funkcioniranja, usmjerene na sinkronizaciju neuronske aktivnosti i stvaranje interneuronalnih mreža. Manifestaciju plastičnosti prati sinteza specifičnih proteina koji obavljaju poznate (npr. receptorske) ili nepoznate funkcije. Jedan od sudionika u provedbi ovog programa je protein S-100, koji pripada aneksinima i nalazi se u mozgu u posebno velikim količinama (ime je dobio po sposobnosti da ostane topljiv pri 100%-tnoj zasićenosti amonijevim sulfatom pri neutralnim pH vrijednostima). Njegov sadržaj u mozgu je nekoliko redova veličine veći nego u drugim tkivima. Akumulira se uglavnom u glijalnim stanicama i nalazi se u blizini sinaptičkih kontakata. Sadržaj proteina S-100 u mozgu počinje se povećavati 1 sat nakon učenja i doseže maksimum za 3-6 sati, ostajući na visokoj razini nekoliko dana. Injekcija antitijela na ovaj protein u ventrikule mozga štakora narušava sposobnost učenja životinja. Sve nam to omogućuje da protein S-100 smatramo sudionikom u stvaranju interneuronalnih mreža.

Molekularni mehanizmi plastičnosti živčanog sustava

Plastičnost živčanog sustava definirana je kao sposobnost neurona da percipiraju signale iz vanjske okoline koji mijenjaju kruti determinizam genoma. Plastičnost podrazumijeva sposobnost promjene funkcionalnog programa neuronske interakcije kao odgovor na promjene u vanjskoj okolini.

Molekularni mehanizmi plastičnosti su raznoliki. Razmotrimo glavne na primjeru glutamatergičkog sustava. U glutamatergičkoj sinapsi istovremeno se nalaze receptori s različitim svojstvima - i ionotropni i metabotropni. Oslobađanje glutamata u sinaptičku pukotinu tijekom ekscitacije dovodi do aktivacije kainata i AMPA-aktiviranih ionotropnih receptora, što uzrokuje depolarizaciju postsinaptičke membrane. Kada vrijednost transmembranskog potencijala odgovara vrijednosti potencijala mirovanja, NMDA receptori se ne aktiviraju glutamatom jer su im ionski kanali blokirani. Iz tog razloga, NMDA receptori nemaju šanse za primarnu aktivaciju. Međutim, kada započne depolarizacija sinaptičke membrane, magnezijevi ioni se uklanjaju s mjesta vezanja, što naglo povećava afinitet receptora prema glutamatu.

Aktivacija NMDA receptora uzrokuje ulazak kalcija u postsinaptičku zonu kroz ionski kanal koji pripada molekuli NMDA receptora. Ulaz kalcija opaža se i kroz potencijalno ovisne Ca kanale aktivirane radom kainatnih i AMPA glutamatnih receptora. Kao rezultat tih procesa, sadržaj kalcijevih iona u perimembranskim područjima postsinaptičke zone se povećava. Ovaj signal je preslab da bi promijenio aktivnost brojnih enzima osjetljivih na kalcijeve ione, ali je dovoljno značajan da aktivira perimembransku fosfolipazu C, čiji je supstrat fosfoinozitol, te da uzrokuje nakupljanje inozitol fosfata i aktivaciju inozitol-3-fosfat-ovisnog oslobađanja kalcija iz endoplazmatskog retikuluma.

Dakle, aktivacija ionotropnih receptora ne samo da uzrokuje depolarizaciju membrane u postsinaptičkoj zoni, već i stvara uvjete za značajno povećanje koncentracije ioniziranog kalcija. U međuvremenu, glutamat aktivira metabotropne receptore u sinaptičkoj regiji. Kao rezultat toga, postaje moguće aktivirati odgovarajuće G proteine "vezane" za različite efektorske sustave. Mogu se aktivirati kinaze koje fosforiliraju različite ciljeve, uključujući ionotropne receptore, što modificira aktivnost kanalnih struktura tih formacija.

Štoviše, glutamatni receptori su također lokalizirani na presinaptičkoj membrani, koji također imaju mogućnost interakcije s glutamatom. Metabotropni receptori ovog područja sinapse povezani su s aktivacijom sustava za uklanjanje glutamata iz sinaptičke pukotine, koji djeluje na principu ponovnog preuzimanja glutamata. Ovaj proces ovisi o aktivnosti Na-pumpe, budući da se radi o sekundarnom aktivnom transportu.

Aktivacija NMDA receptora prisutnih na presinaptičkoj membrani također uzrokuje porast razine ioniziranog kalcija u presinaptičkoj regiji sinaptičkog terminala. Akumulacija kalcijevih iona sinkronizira fuziju sinaptičkih vezikula s membranom, ubrzavajući oslobađanje medijatora u sinaptičku pukotinu.

Kada niz ekscitacijskih impulsa stigne do sinapse i ukupna koncentracija slobodnih kalcijevih iona je trajno povišena, može se uočiti aktivacija Ca-ovisne proteinaze kalpaina, koja razgrađuje jedan od strukturnih proteina fodrin, koji maskira glutamatne receptore i sprječava njihovu interakciju s glutamatom. Dakle, oslobađanje medijatora u sinaptičku pukotinu tijekom ekscitacije pruža niz mogućnosti, čija provedba može dovesti do pojačanja ili inhibicije signala, ili do njegovog odbacivanja: sinapsa djeluje na multivarijantnom principu, a put koji se u bilo kojem trenutku ostvaruje ovisi o nizu čimbenika.

Među tim mogućnostima je i samopodešavanje sinapse za najbolji prijenos pojačanog signala. Taj se proces naziva dugotrajna potencijacija (LTP). Sastoji se u činjenici da se dugotrajnom visokofrekventnom stimulacijom pojačavaju odgovori živčane stanice na dolazne impulse. Ovaj fenomen jedan je od aspekata plastičnosti, koji se temelji na molekularnoj memoriji neuronske stanice. Razdoblje dugotrajne potencijacije prati povećana fosforilacija određenih neuronskih proteina specifičnim protein kinazama. Jedan od rezultata povećanja razine kalcijevih iona u stanici je aktivacija Ca-ovisnih enzima (kalpain, fosfolipaze, Ca-kalmodulin-ovisne protein kinaze). Neki od ovih enzima povezani su s nastankom aktivnih oblika kisika i dušika (NADPH oksidaza, NO sintaza itd.). Kao rezultat toga, u aktiviranom neuronu može se registrirati nakupljanje slobodnih radikala, koji se smatraju sekundarnim medijatorima regulacije metabolizma.

Važan, ali ne i jedini rezultat nakupljanja slobodnih radikala u neuronskoj stanici je aktivacija takozvanih gena ranog odgovora. Ovaj proces je najraniji i najprolazniji odgovor stanične jezgre na signal slobodnih radikala; aktivacija ovih gena događa se unutar 5-10 minuta i traje nekoliko sati. Ovi geni uključuju skupine c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 itd. Oni kodiraju nekoliko velikih obitelji specifičnih proteina regulatora transkripcije.

Aktivacija gena neposrednog odgovora događa se uz sudjelovanje nuklearnog faktora NF-kB, koji mora prodrijeti u jezgru kroz nuklearnu membranu da bi proveo svoje djelovanje. Njegovo prodiranje sprječava činjenica da se ovaj faktor, koji je dimer dva proteina (p50 i p65), nalazi u kompleksu s proteinskim inhibitorom u citoplazmi i ne može prodrijeti u jezgru. Inhibitorni protein je supstrat za fosforilaciju specifičnom protein kinazom, nakon čega se disocira iz kompleksa, što otvara put NF-kB u jezgru. Aktivirajući kofaktor protein kinaze je vodikov peroksid, stoga val slobodnih radikala, hvatajući stanicu, uzrokuje niz gore opisanih procesa, što dovodi do aktivacije gena ranog odgovora. Aktivacija c-fos također može uzrokovati sintezu neurotrofina i stvaranje neurita i novih sinapsi. Dugotrajna potencijacija izazvana visokofrekventnom stimulacijom hipokampusa rezultira aktivacijom zif/268, koji kodira Zn-osjetljivi protein koji veže DNA. Antagonisti NMDA receptora blokiraju dugoročnu potencijaciju i aktivaciju zif/268.

Jedan od prvih koji je pokušao razumjeti mehanizam analize informacija u mozgu i razviti strategiju ponašanja 1949. godine bio je SO Hebb. Predložio je da bi se za obavljanje tih zadataka u mozgu trebala formirati funkcionalna asocijacija neurona - lokalna interneuronska mreža. M. Rosenblatt (1961.) usavršio je i produbio te ideje formulirajući hipotezu o "Nenadziranom učenju baze korelacije". Prema idejama koje je razvio, u slučaju generiranja niza pražnjenja, neuroni se mogu sinkronizirati zbog povezanosti određenih (često morfološki udaljenih jedna od druge) stanica putem samopodešavanja.

Moderna neurokemija potvrđuje mogućnost takvog samopodešavanja neurona na zajedničku frekvenciju, objašnjavajući funkcionalni značaj niza ekscitacijskih "pražnjenja" za stvaranje interneuronalnih krugova. Korištenjem analoga glutamata s fluorescentnom oznakom i naoružani modernom tehnologijom, bilo je moguće pokazati da se čak i pri stimulaciji jedne sinapse, uzbuđenje može proširiti na prilično udaljene sinaptičke strukture zbog stvaranja tzv. glutamatnog vala. Uvjet za stvaranje takvog vala je ponovljivost signala u određenom frekvencijskom modu. Inhibicija transportera glutamata povećava uključenost neurona u proces sinkronizacije.

Osim glutamatergičkog sustava, koji je izravno povezan s procesima učenja (pamćenja), u formiranju pamćenja sudjeluju i drugi moždani sustavi. Poznato je da sposobnost učenja pokazuje pozitivnu korelaciju s aktivnošću kolin acetil transferaze i negativnu korelaciju s enzimom koji hidrolizira ovaj medijator - acetilkolinesterazom. Inhibitori kolin acetiltransferaze remete proces učenja, a inhibitori kolinesteraze potiču razvoj obrambenih refleksa.

Biogeni amini, norepinefrin i serotonin, također sudjeluju u formiranju pamćenja. Prilikom razvoja uvjetovanih refleksa s negativnim (električna bol) potkrepljenjem aktivira se noradrenergički sustav, a s pozitivnim (hrana) potkrepljenjem smanjuje se brzina metabolizma norepinefrina. Serotonin, naprotiv, olakšava razvoj vještina u uvjetima pozitivnog potkrepljenja i negativno utječe na formiranje obrambene reakcije. Dakle, u procesu konsolidacije pamćenja, serotonergički i norepinefrinski sustav su svojevrsni antagonisti, a poremećaji uzrokovani prekomjernim nakupljanjem serotonina očito se mogu kompenzirati aktivacijom noradrenergičkog sustava.

Sudjelovanje dopamina u regulaciji procesa pamćenja ima multifaktorijalnu prirodu. S jedne strane, utvrđeno je da može stimulirati razvoj uvjetovanih refleksa s negativnim potkrepljenjem. S druge strane, smanjuje fosforilaciju neuronskih proteina (na primjer, proteina B-50) i potiče izmjenu fosfoinozitida. Može se pretpostaviti da je dopaminergički sustav uključen u konsolidaciju pamćenja.

Neuropeptidi koji se oslobađaju u sinapsi tijekom ekscitacije također su uključeni u procese stvaranja pamćenja. Vazoaktivni crijevni peptid povećava afinitet kolinergičkih receptora prema medijatoru nekoliko tisuća puta, olakšavajući funkcioniranje kolinergičkog sustava. Hormon vazopresin, oslobođen iz stražnjeg režnja hipofize, sintetiziran u supraoptičkim jezgrama hipotalamusa, aksonskom strujom prenosi se u stražnji režanj hipofize, gdje se pohranjuje u sinaptičkim vezikulama, a odatle se oslobađa u krv. Ovaj hormon, kao i adrenokortikotropni hormon hipofize (ACTH), stalno funkcioniraju u mozgu kao regulatori procesa pamćenja. Treba naglasiti da se ovaj učinak razlikuje od njihove hormonske aktivnosti - fragmenti ovih spojeva, lišeni ove aktivnosti, imaju isti učinak na proces učenja kao i cijele molekule.

Nepeptidni stimulansi pamćenja praktički su nepoznati. Iznimke su orotat i piracetam, koji se široko koristi u kliničkoj praksi. Potonji je kemijski analog gama-aminomaslačne kiseline i pripada skupini takozvanih nootropnih lijekova, čiji je jedan od učinaka povećani cerebralni protok krvi.

Proučavanje uloge orotata u mehanizmima konsolidacije pamćenja povezano je s intrigom koja je uzbuđivala umove neurokemičara u drugoj polovici 20. stoljeća. Priča je započela s J. McConnellovim eksperimentima o razvoju uvjetovanog refleksa na svjetlost kod primitivnih ravnih crva, planarija. Nakon što je stvorio stabilan refleks, planariju je prerezao poprečno na dva dijela i testirao sposobnost učenja istog refleksa kod životinja regeneriranih iz obje polovice. Iznenađenje je bilo da ne samo da su jedinke dobivene iz glavnog dijela imale povećanu sposobnost učenja, već su i one regenerirane iz repa učile mnogo brže od kontrolnih jedinki. Trebalo je 3 puta manje vremena za učenje oba nego za jedinke regenerirane iz kontrolnih životinja. McConnell je zaključio da je stečena reakcija kodirana tvari koja se nakuplja i u glavnom i u repnom dijelu planarije.

Reprodukcija McConnellovih rezultata na drugim objektima naišla je na niz poteškoća, zbog čega je znanstvenik proglašen šarlatanom, a njegovi članci više nisu prihvaćani za objavljivanje u svim znanstvenim časopisima. Ljutiti autor osnovao je vlastiti časopis, gdje je objavljivao ne samo rezultate naknadnih eksperimenata, već i karikature svojih recenzenata i duge opise eksperimenata koje je provodio kao odgovor na kritičke komentare. Zahvaljujući McConnellovoj samouvjerenosti u vlastitu ispravnost, moderna znanost ima priliku vratiti se analizi tih izvornih znanstvenih podataka.

Vrijedno je spomenuti da tkiva "istreniranih" planarija sadrže povećan sadržaj orotske kiseline, koja je metabolit neophodan za sintezu RNA. Rezultati koje je dobio McConnell mogu se protumačiti na sljedeći način: uvjeti za brže učenje stvaraju se povećanim sadržajem orotata u "istreniranim" planarijama. Prilikom proučavanja sposobnosti učenja regeneriranih planarija, ne susrećemo se s prijenosom pamćenja, već s prijenosom vještine u njezino formiranje.

S druge strane, pokazalo se da kada se regeneracija planarija dogodi u prisutnosti RNaze, samo jedinke dobivene iz fragmenta glave pokazuju povećanu sposobnost učenja. Neovisni eksperimenti koje je krajem 20. stoljeća proveo G. Ungar omogućili su izolaciju iz mozga životinja s refleksom izbjegavanja tame, 15-članog peptida nazvanog skotofobin (inducator straha od tame). Očito su i RNA i neki specifični proteini sposobni stvoriti uvjete za pokretanje funkcionalnih veza (interneuronskih mreža) sličnih onima koje su bile aktivirane kod izvorne jedinke.

Godine 2005. navršilo se 80 godina od rođenja McConnella, čiji su eksperimenti postavili temelje za proučavanje molekularnih nosača memorije. Na prijelazu iz 20. u 21. stoljeće pojavile su se nove metode genomike i proteomike čija je upotreba omogućila identificiranje uključenosti niskomolekularnih fragmenata transferne RNA u procese konsolidacije.

Nove činjenice omogućuju preispitivanje koncepta neuključenosti DNA u mehanizme dugotrajnog pamćenja. Otkriće RNA-ovisne DNA polimeraze u moždanom tkivu i prisutnost pozitivne korelacije između njezine aktivnosti i sposobnosti učenja ukazuju na mogućnost sudjelovanja DNA u procesima formiranja pamćenja. Utvrđeno je da razvoj uvjetovanih refleksa hrane oštro aktivira određena područja (gene odgovorne za sintezu specifičnih proteina) DNA u neokorteksu. Primjećuje se da aktivacija DNA utječe uglavnom na područja koja se rijetko ponavljaju u genomu i opaža se ne samo u nuklearnoj već i u mitohondrijskoj DNA, a u potonjoj u većoj mjeri. Čimbenici koji potiskuju pamćenje istovremeno potiskuju te sintetske procese.

Neki stimulatori pamćenja (prema: Ashmarin, Stukalov, 1996.)

Specifičnost djelovanja	Stimulansi
	Klase povezivanja	Primjeri tvari
Relativno specifični agensi	Regulatorni peptidi	Vazopresin i njegovi analozi, dipeptid pEOA, ACTH i njegovi analozi
	Nepeptidni spojevi	Piracetam, gangliozidi
	Regulatori metabolizma RNA	Orotat, RNA niske molekularne težine
Sredstva širokog spektra	Neurostimulatori	Fenilalkilamini (fenamin), fenilalkiloidnonimini (sidnokarb)
	Antidepresivi	2-(4-metil-1-piperazinil)-10-metil-3,4-diazafenoksazin dihidroklorid (azafen)
	Modulatori kolinergičkog sustava	Holinomimetici, inhibitori acetilkolinesteraze

Tablica prikazuje primjere spojeva koji potiču pamćenje.

Moguće je da će proučavanje sudjelovanja DNK u procesima formiranja pamćenja pružiti utemeljen odgovor na pitanje postoje li uvjeti pod kojima se formirane vještine ili dojmovi mogu nasljeđivati. Moguće je da genetsko sjećanje na davne događaje koje su doživjeli preci leži u osnovi nekih još neobjašnjivih mentalnih fenomena.

Prema duhovitom, iako nedokazanom, mišljenju, letovi u snovima koji prate konačno formiranje zrelog mozga, a koje je svaki od nas doživio u mladosti, odražavaju osjećaj leta koji su doživljavali naši daleki preci u vrijeme kada su noć provodili na drveću. Nije bez razloga da letovi u snovima nikada ne završavaju padom - uostalom, ti daleki preci koji nisu imali vremena uhvatiti se za grane prilikom pada, iako su taj osjećaj doživjeli prije smrti, nisu rodili potomstvo...